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1.介紹

 

由于多種原因，制藥行業(yè)需要采用高速剪切制粒對物料進(jìn)行預(yù)處理，主要是為了提高流動性和可壓性。通常會加入粘合劑來促進(jìn)顆粒的生長。在高速剪切制粒中粒徑的增大始于液體對物料的初步潤濕，從而形成顆粒生長的母核。之后通過聚集、固結(jié)、磨損和破裂之間的平衡來促進(jìn)顆粒的生長。 

 

濕法制粒具有不同的供液方式，包括倒入、泵入和以小液滴的形式噴到物料上。加入的液滴粒徑不同會影響顆粒成核和粘合劑分散的均勻性。制粒時液體分布的不均勻?qū)е骂w粒的生長速率不同。具有較高液體飽和度的顆粒會更快地聚集，結(jié)果導(dǎo)致顆粒粒度分布更寬。Knight等人在早期研究中發(fā)現(xiàn)不同粒度分布的顆粒中粘合劑的分布不同，較大的顆粒中粘合劑含量較高。粘合劑加入速率緩慢（泵入或噴霧加入）使得粘合劑分布更均勻。雖然已知將粘合劑以較小的液滴尺寸噴到粉床上能夠均勻地分布在粉床中，從而實現(xiàn)均勻的液體分布，但關(guān)于噴嘴的配置（如孔徑）的影響的信息仍是缺失的。濕法制粒對處方和工藝變量變化的敏感性體現(xiàn)在顆粒性質(zhì)的變化。高速剪切制粒的關(guān)鍵工藝變量包括攪拌速度、切刀轉(zhuǎn)速、制粒時間和液體用量。顆粒的粒度分布和流動性可以影響片劑的性質(zhì)。 

 

在本文中采用多變量方法評估供不同孔徑的噴嘴噴出粘合劑制得的顆粒的壓縮屬性。此外，還應(yīng)用Box-Behnken設(shè)計評估制粒參數(shù)對顆粒性質(zhì)的影響和相互作用。研究結(jié)果可能會提供濕法制粒時的噴霧方式，并幫助制劑學(xué)家選擇合適的噴嘴的直徑和制粒參數(shù)，從而得到所需要的顆粒。

 

2.材料和方法

 

2.1材料

 

一水乳糖（美劑樂，200目）、聚維酮K25（BASF）、鹽酸二甲雙胍、硬脂酸鎂。

 

2.2噴嘴噴霧速度的測定

 

SP02、SP03和SP04（GEA）三種不同孔徑的噴嘴，孔徑逐漸增大。以2bar的壓力輸送液體。SP02、SP03和SP04一分鐘內(nèi)輸送液體的平均量分別為70.3±0.7g、199.7±5.0g和300.3±7.8g。

 

2.3制粒

 

顆粒含94.75%w/w一水乳糖和5.0%w/w PVP K25，使用GEA的底部驅(qū)動高速剪切制粒機(jī)，制粒鍋體積10L。將一水乳糖和聚維酮K25混合3min（攪拌槳轉(zhuǎn)速500rpm/min）。將0.25%w/w的鹽酸二甲雙胍溶解在潤濕劑中，并在2bar壓力下噴到粉床上。之后用流化床干燥（進(jìn)風(fēng)溫度60℃），排風(fēng)溫度到達(dá)40℃時停止干燥。用4mm的篩網(wǎng)除去團(tuán)塊，提升整粒（轉(zhuǎn)速1239rpm，篩網(wǎng)孔徑1143μm）。

 

2.4顆粒的表征

 

2.4.1顆粒大小和粒度分布

 

每批樣品隨機(jī)取樣，使用振蕩篩篩分，振幅1mm，時間10min。依據(jù)各篩網(wǎng)中截留的顆粒重量獲得分布曲線，確定D10、D50和D90。并根據(jù)公式（1）計算徑距。

 

 

2.4.2顆粒形狀分析

 

將通過180μm的篩網(wǎng)的顆粒再次經(jīng)人工輕輕過篩。然后仔細(xì)收集截留的顆粒，使用安裝在體視顯微鏡上的攝像機(jī)進(jìn)行形狀分析。每批顆粒拍攝200個顆粒的圖像，使用圖像分析軟件進(jìn)行分析，確定長寬比和圓整度。長寬比根據(jù)公式（2）計算。使用等式（3）計算圓整度。

 

 

2.4.3 堆密度和振實密度

 

將顆粒通過1mm孔徑的篩網(wǎng)后，借助漏斗將過篩后的顆粒加至預(yù)先稱重的100ml量筒中（量筒已經(jīng)沿著100ml刻度切除多余部分）。小心地除去量筒頂部的多余的顆粒和粘附的粉末，使用震蕩儀以每分鐘250次的頻率震蕩至體積不變，使用公式（4）和（5）計算堆密度和振實密度。

 

 

豪斯納比（HR）是顆粒振實密度與堆密度的比值，根據(jù)公式（6）計算。較低的HR值表示流動性較好。每份樣品測定三次，取平均值。

 

 

樣品顆粒通過篩網(wǎng)和漏斗后形成一個粉末錐體，測定錐體的傾斜角，測定六次取平均值。 

 

2.4.5評估粉體的崩塌性

 

使用粉體分析儀測定粉體的崩塌性。將顆粒倒入100ml容器內(nèi)，刮平，稱重，并將顆粒轉(zhuǎn)至直徑10cm的塑料轉(zhuǎn)鼓內(nèi)，轉(zhuǎn)鼓以0.3rpm連續(xù)旋轉(zhuǎn)直至發(fā)生150次崩塌。在白色背景下旋轉(zhuǎn)時，使用數(shù)碼相機(jī)捕獲有關(guān)崩塌行為的圖像。通過計算機(jī)軟件檢測崩塌行為并計算崩塌行為的能力（AvE：崩塌釋放的能量；AvA崩塌之前粉末的傾角，崩塌角；AvT崩塌時間，連續(xù)的崩塌行為之間的平均時間）。通常AvE、AvA和AvT數(shù)值較低說明粉體流動性良好。 

 

2.4.6粉末流變學(xué)研究

 

使用粉末流變儀研究流動能（BFE）和比能（SE，每單位質(zhì)量所具有的能量）。將顆粒樣品倒入直徑50mm的容器內(nèi)，調(diào)節(jié)周期后，在幾個測試周期中，將直徑48mm的彎曲葉片在樣品顆粒中上下移動，同時保持旋轉(zhuǎn)運(yùn)動。使用計算機(jī)軟件（Data analysis V4, FreemanTechnology, UK）對施加在葉片上的軸向力和旋轉(zhuǎn)力進(jìn)行分析，并用于計算。BFE是在葉片向下移動期間計算得出的，代表了高應(yīng)力條件下所需的流動能量。SE是在葉片向上移動期間確定的，并在低應(yīng)力條件下反應(yīng)流動能。將SE相對于樣品質(zhì)量進(jìn)行歸一化，以解決重力的影響。 

 

2.4.7潤濕劑的分布

 

以鹽酸二甲雙胍作為示蹤劑，來確定顆粒樣品中潤濕劑的分布。對于每個批次，隨機(jī)抽取5個樣品（各100mg），并用UV測定每個樣品在二甲雙胍的含量（波長233nm）。依據(jù)公式（7）計算含量的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差，用作評估制粒液體分布（LD）變化的指標(biāo)。

 

 

2.4.8顆粒的可壓性測定

 

模內(nèi)Heckel分析用于評估顆粒的可壓縮性。對180μm的顆粒進(jìn)行研究，最大程度地減小顆粒尺寸對屈服力(Py)估計的影響。研究所用的顆粒是采用與2.4.2節(jié)中相同的方法收集的180μm的顆粒。使用14mm的平頭沖壓制1g的片劑并使用壓實模擬器進(jìn)行模內(nèi)Heckel分析。手動填充，并用3%w/w的硬脂酸鎂的異丙醇溶液預(yù)先對沖模進(jìn)行潤滑。在225Mpa的壓力下以1.67mm/s的壓縮速度壓片。對于每批顆粒壓制的片劑，計算機(jī)軟件（AnalisMX v2.07.08）都會根據(jù)公式（8）生成Heckel圖。根據(jù)K值計算Py值。每批顆粒至少壓兩片用于Heckel分析，并記錄Py的均值。

 

 

其中K和A是Keckel圖的線性部分梯度和y軸截距。D是壓縮壓力下的相對密度P，相對密度是顆粒的表觀密度和真實密度之間的比值。通過氦比重瓶法測定顆粒的真實密度。根據(jù)公式（9）計算片劑的表觀密度。還使用該軟件獲得的塑性和重排能量評估了顆粒的可壓縮性。

 

 

W是壓實重量；r是半徑；h是最大壓力下模具內(nèi)部片劑的厚度。 

 

2.4.9顆粒壓片性質(zhì)的測定

 

壓片前使用方錐混合器將顆粒樣品與1%w/w的硬脂酸鎂混合。壓實模擬器上安裝平面斜邊的10mm的沖頭和沖模，片重350mg。依靠重力作用填料。在65.63mm/s的線性壓縮速度下用不同的壓縮力（63.7、95.5、127.3、159.1和191.0MPa）壓五片。然后將片劑密封在容器內(nèi)保存至少24小時，然后再進(jìn)行進(jìn)一步表征。使用片劑硬度測定儀的徑向壓縮來確定片劑的斷裂力。根據(jù)等式（10）計算每片的抗張強(qiáng)度，其中F是斷裂力，M和T分別是片劑的直徑和厚度（單位：mm）。

 

 

可壓片性通常以抗張強(qiáng)度與壓縮力的關(guān)系圖表征，隨后基于α、線性部分梯度分析可壓片性。α值越高表示可壓片性越好。 

 

2.5統(tǒng)計設(shè)計和分析

 

使用多元軟件對顆粒性質(zhì)的主成分分析（PCA），研究各種屬性之間的相互關(guān)系，并確定包含在Box-Behnken模型中的重要響應(yīng)變量。進(jìn)行多元分析之前，先進(jìn)行交叉驗證和數(shù)據(jù)換算。 

 

對每個噴嘴的研究采用了Box-Behnken設(shè)計，來研究工藝變量對顆粒性質(zhì)的影響（表1）。為了充分闡明工藝變量對顆粒性質(zhì)的影響，選擇了每種工藝變量的高低水平來覆蓋制粒工藝。工藝變量分別是潤施劑用量（X1:6-10%，w/w），切刀速度（X2:400-600rpm）和加完潤施劑后的制粒時間（X3:30-90S）。由于無法獲得噴嘴孔的中心值，因此對每個噴嘴使用Box-Behnken設(shè)計。每種設(shè)計隨機(jī)進(jìn)行，總共進(jìn)行了15次。使用Minitab 17對實驗數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。

 

 

3.結(jié)果

 

3.1 顆粒大小和形狀表征

 

從SP02到SP04噴嘴的直徑逐漸增大，顆粒的參數(shù)（D10、D50和D90）呈下降趨勢（圖1a-c）。隨著噴嘴的孔徑增大，顆粒的粒度分布變寬（圖1d）。每個噴嘴制的粒度分布范圍為0.92±0.01至1.42±0.05（SP02）、0.88±0.13至1.46±0.06（SP03）和1.01±0.05至1.51±0.03（SP04）。通常顆粒具有長寬比（圖1e）。但是與SP03和SP04相比，使用SP02噴嘴制得的顆粒圓整度值較低，可以發(fā)現(xiàn)圓整度差異（圖1f）。圓整度分別為1.428±0.04（SP02）、1.451±0.06（SP03）和1.434±0.07（SP04）。表明采用SP02噴嘴制得的顆粒稍圓。

 

 

3.2顆粒流動特性

 

圖2給出了藥典（AOR和HR）和非藥典（BFE、SE、AvE、AvA和AvT）方法的流動性參數(shù)。從SP04到SP02，AOR值略有下降，但是使用每個孔徑的噴嘴制得的顆粒的HR值是可以比較的。采用非藥典方法測定，隨著噴嘴孔徑的減小，發(fā)現(xiàn)BFE越大，AvE越低、AvA越低、AvT越低，顆粒的流動性越好。另一方面，不同噴嘴制的顆粒之間的SE具有可比性，因此使用較小孔徑的噴嘴制得的顆粒流動性相對較好。

 

 

3.3顆粒粘合劑的含量

 

使用鹽酸二甲雙胍作為示蹤劑研究了顆粒潤濕劑的分布。不同噴嘴制得的每100mg顆粒中二甲雙胍的含量范圍為0.22-0.26mg，接近理論值0.25mg。以LD為潤濕劑分布的評價指標(biāo)。不同孔徑的噴嘴制得的顆粒的LD值在1%-10%之間，分布范圍相似（SP02：1.3-8.9%；SP03：1.1-8.5%和SP04:1.0-9.3%）。未發(fā)現(xiàn)使用三種噴嘴引起的潤濕劑分布的明顯差異。

 

3.4顆粒的可壓縮性和可壓片性

 

在該研究中，用α來表征顆粒的可壓片性。總體而言，使用較大孔徑的噴嘴制的顆粒具有更好的可壓片性，α值分別為：SP02：0.14±0.01；SP03：0.15±0.01；SP04：0.16±0.01。就可壓縮性而言，使用不同噴嘴制的顆粒的Py值均具有可比性，SP02制的顆粒的Py值更高（SP02：139.95±18.1MPa；SP03：129.58±7.43MPa；SP04:131.5±8.34MPa）。使用SP02制的顆粒具有較低的塑性能量（SP02：21.07±0.78J；SP03:21.52±0.60J；SP04：21.65±0.46J），但其顆粒重排能量最高（SP02：118.64±4.3J；SP03：115.50±2.21J；SP04：113.15±1.19J）。

 

3.5顆粒和片劑特性的主成分分析

 

PCA分?jǐn)?shù)圖（圖3a）顯示了此研究中物理性質(zhì)（大小、形狀、流動性、可壓片性和Py）和顆粒之間的相互關(guān)系。雖然大多數(shù)用SP02噴嘴制的顆粒對PC1的載荷為正，但用SP04噴嘴制的顆粒具有較高的PC1負(fù)載荷的趨勢。這表明SP02和SP04噴嘴制得的顆粒的性質(zhì)存在差異。另一方面，SP03噴嘴制得的顆粒在PC1上相對均勻地分布，表明其在SP02和SP04噴嘴制得的顆粒性質(zhì)中間。 

 

還研究了不同性質(zhì)之間的相互關(guān)系（圖3b）。橢圓內(nèi)部和外部分別表示方差的50%和100%。發(fā)現(xiàn)接近橢圓外部的變量更能區(qū)分顆粒的性質(zhì)。橢圓內(nèi)部的變量（區(qū)域E：圓整度、長寬比、Py和D50）對顆粒性質(zhì)影響不顯著。整體上認(rèn)為不同孔徑的噴嘴制備的顆粒的形狀和可壓縮性差異不明顯。

 

 

彼此之間非常接近的變量在相關(guān)負(fù)載圖上呈正相關(guān)。因此區(qū)域A中的變量（α、AvT、AvE和HR）彼此正相關(guān)。區(qū)域B中的AvA和AOR彼此正相關(guān)。區(qū)域D中D10、D90、BFE和SE彼此正相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)大多數(shù)變量之間在統(tǒng)計學(xué)上得到顯著的皮爾遜相關(guān)性的支持（表2）。有趣的是，雖然BFE和SE非常接近，但二者之間的相關(guān)性很弱且在統(tǒng)計學(xué)上不顯著。SE和D10以及D90也是如此。另外位于相關(guān)負(fù)荷圖的相對兩端的變量彼此相關(guān)。因此區(qū)域A中的變量與區(qū)域D中的變量呈負(fù)相關(guān)。較大粒徑（D10和D90）的顆粒的流動性更好（BFE較高，AvT、AvE和HR值較低），但可壓片性較差。

 

 

與小孔徑噴嘴制備的顆粒相比，較大孔徑的噴嘴制備的顆?？赡芫哂休^小的粒徑、較差的流動性和較好的可壓片性。

 

3.6制粒工藝變量對顆粒性質(zhì)的影響

 

顆粒的大小和形狀共同影響顆粒的流動性、可壓片性和可壓縮性。在粒度和形狀描述中，只有D10和D90對數(shù)據(jù)集合中的方差有顯著影響（圖3b）。使用Minitab對D10和D90及制粒工藝變量進(jìn)行分析。表3匯總了每個響應(yīng)變量的具有統(tǒng)計意義項。每個工藝變量的相對影響都取決于模型中系數(shù)的大小。

 

 

與噴液速度和噴液時間相比，從更大的回歸系數(shù)可以看出，無論噴嘴孔徑多大，制粒工藝中潤濕劑用量對D10和D90影響最大。而用噴嘴SP02制備的顆粒的粒度僅對潤濕劑的用量敏感。用噴嘴SP03和SP04制的顆粒受切刀速度和制粒時間影響更明顯，特別是用噴嘴SP03制的顆粒。可以看出D10和D90均與潤濕劑用量和切刀速度呈正相關(guān)。 

 

表4總結(jié)了顆粒的性質(zhì)。噴嘴的孔徑不同會影響液體的流速，這可能會導(dǎo)致顆粒的物理性質(zhì)不同。

 

 

4.討論

 

4.1噴嘴孔徑對制粒液體分布的影響

 

通過噴液法加入潤濕劑，潤濕劑以較小的分散液滴形式加入時，液體與粉床的接觸面積增大。與其他加液方式（倒入、泵入）相比，噴液法能夠?qū)櫇駝┓稚⒌馗鶆?。在該研究中，由于可以比較LD值，發(fā)現(xiàn)潤濕劑分布的均勻性與噴嘴的孔徑無關(guān)。這可以歸因于設(shè)備能夠有效混合。在噴嘴下方的粉末局部潤濕并將濕物料分散到粉末中，同時將粉末轉(zhuǎn)至噴霧區(qū)域，這有利于液體的分散和分布。由于所用液體主要成分是純凈水，粘度低，有助于制粒過程中液體的分散，從而消除了噴嘴對液體分布影響的差異。

 

4.2 噴嘴孔徑對顆粒粒徑、形狀和流動性的影響

 

采用噴霧法加液，潤濕劑滲透到粉末中的能力、控制潤濕和成核過程的加液速率是決定濕法制粒工藝的因素。液體的滲透時間取決于粘合劑和粉末之間的相互作用，主要是接觸角、表面張力和黏度。由于所有批次均使用相同的處方，因此當(dāng)發(fā)現(xiàn)顆粒性質(zhì)發(fā)生變化時，與潤濕劑分布的均勻性有關(guān)的可能性更大。當(dāng)使用較小孔徑的噴嘴時，潤濕劑以較慢的速度加進(jìn)去，需要更長的時間完成加液。所需加液時間越長，濕法制粒聚集時間就越長。這可以更好地控制成核并且初始顆粒的生長時受剪切力影響更小。這使得顆粒能生長成更大的顆粒且粒度分布更窄。相反，較大孔徑的噴嘴制的顆粒較小、粒度分布較寬。噴嘴孔徑越大，液體輸送越高就導(dǎo)致了顆粒形成更快。最初形成的顆?？赡鼙粩嚢铇哪Σ亮Ψ纸?。Ax等人的研究表明，當(dāng)制粒時間短時，噴嘴的孔徑大小對顆粒的大小有顯著影響。隨著制粒時間的延長（超過5分鐘），由于切刀施加的機(jī)械應(yīng)力越來越占主導(dǎo)地位，并且出現(xiàn)了更多破碎和重新團(tuán)聚的過程，這種區(qū)別變得不那么明顯。發(fā)現(xiàn)的顆粒大小和粒度分布的差異也可能是由于無量綱噴霧通量的差異所致。無量綱的噴霧通量是指噴嘴到成核區(qū)域的噴霧區(qū)域。較小孔徑的噴嘴具有較低的無量綱的噴霧通量。對于低無量綱的噴霧通量，每個穿透粉末表面的液滴形成一個母核，從而獲得較窄的粒度分布。 

 

粉體的流動性主要受粒度、粒度分布和形狀的影響。就長寬比而言，不同孔徑的噴嘴制的顆?？梢员容^形狀。較小孔徑的噴嘴制的顆粒圓整度好。較小孔徑的噴嘴的無因次通量較低，因此噴霧液滴分散好且重疊較少。由于母核的大小接近于噴霧液滴的大小，因此形成分散的母核便于顆粒生長。濕法制粒工藝的時間有助于形成更規(guī)則的顆粒。對于固定的較長的制粒時間，孔徑較小的噴嘴制成的顆粒相對圓潤，但是顆粒形狀的差異很小，對顆粒流動性的變化貢獻(xiàn)不大。顆粒流動性差異主要歸因于顆粒粒度的差異。對于形狀相似的顆粒，較大粒徑的顆粒由于較低的顆粒間的相互作用和內(nèi)聚力而具有更好的流動性。

 

4.3噴嘴孔徑對顆粒可壓縮性和可壓片性的影響

 

不同孔徑的噴嘴制備的顆粒具有不同的可壓縮性和可壓片性，粒徑較小的顆粒壓制的片劑具有更好的片劑強(qiáng)度，這與文獻(xiàn)報道相符。較小的顆粒意味著具有更大的表面成鍵，從而增加了片劑的機(jī)械強(qiáng)度。這從SP04噴嘴制的顆粒比SP02和SP03噴嘴制的顆粒具有更小的粒度和更高的α值就可以看出。 

 

顆粒的可壓縮性研究表明使用大孔徑的噴嘴制的顆粒Py值略低。Py的變化可以從顆粒的圓整度中顯示的細(xì)微差異解釋，其中孔徑較小噴嘴制備的顆粒圓整度較好，如第4.2節(jié)。由于較長的聚集時間，孔徑較小的噴嘴制的顆粒可以更緊密地固結(jié)。圓整度更高、更致密的顆粒具有更大的堆密度，在壓縮時運(yùn)動較少，這導(dǎo)致顆粒表現(xiàn)出更高的重排能和Py。雖然小孔徑的噴嘴制的顆粒Py較高，但噴嘴的孔徑對顆粒的可壓縮性影響很小，而且可壓縮性可能與組成顆粒的材料更相關(guān)。

 

4.4不同孔徑噴嘴制粒對制粒參數(shù)的敏感性

 

濕法制粒是一個復(fù)雜的工藝，其中顆粒性質(zhì)受操作條件的影響。使用Box-Behnken設(shè)計確定了對顆粒性質(zhì)具有重大影響的重要工藝變量。在研究的變量中，潤濕劑用量對不同孔徑的噴嘴制的顆粒粒度影響最大。采用最小孔徑的噴嘴制粒，顆粒的性質(zhì)主要受加液量的影響。對于較小孔徑的噴嘴，濕法制粒團(tuán)聚的總時間較長，并且在制粒工藝中給予粉體的能量相當(dāng)，而與剪切速度或加液時間無關(guān)。當(dāng)使用最小孔徑的噴嘴制粒時，可以通過調(diào)節(jié)加液量來改變顆粒的大小。相反，用SP03和SP04制的顆粒的粒度對剪切速度和加液時間更敏感，這可能是由于固有的加液時間更短。

 

5.結(jié)論

 

本文描述了噴嘴孔徑對顆粒性質(zhì)的影響。通過不同孔徑和工藝變量的實驗表明：噴嘴孔徑越大，工藝變量之間的相互作用越復(fù)雜。建議解釋制備的顆粒差異時不能將顆粒性質(zhì)的變化歸因于單個工藝變量。使用多元方法研究工藝變量制備的顆粒時，表明較小孔徑的噴嘴制粒會形成較大的顆粒，具有更好的流動性。相反，使用較大孔徑的噴嘴制的顆粒具有更好的可壓片和較低的Py。采用低粘度的液體制粒，無論噴嘴孔徑大小，均能使粘合劑分布均勻。雖然不同孔徑的噴嘴制的顆粒長寬比相當(dāng)，但使用較小孔徑的噴嘴制的顆粒圓整度好。除了改變制粒工藝變量之外，還可以考慮改變加液方式制備需要的顆粒。