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嘉峪檢測網(wǎng) 2021-07-05 19:28
藥物的溶解度是影響口服固體制劑吸收的重要因素。我們都知道，固體口服制劑只有藥物先溶解，才可以進(jìn)行后續(xù)的吸收。而藥物溶解性差會產(chǎn)生不良的ADME過程，會導(dǎo)致口服生物利用度低、化學(xué)穩(wěn)定性差、處方優(yōu)化困難等問題。
藥物的水溶性和腸膜滲透性是影響藥物吸收的關(guān)鍵參數(shù)。以這些參數(shù)為基礎(chǔ)，將藥物分為四類，如下圖所示：
圖1. BCS分類
具有良好理化性質(zhì)的藥物屬于I類，它們有足夠的溶解性和滲透性，可以從胃腸道很好地吸收?？傮w而言，這類藥物具有良好的口服生物利用度。
II類藥物溶解性較差，但滲透性較好。因此，此類藥物在胃腸道中的溶解是限制其吸收的因素。
第Ⅲ類藥物具有良好溶解性，但滲透性較差，造成這種情況的原因是藥物的親水性太強(qiáng)，脂溶性較差，所以滲透性較差。通常情況下，這類藥物是適合通過注射進(jìn)行給藥。
IV類藥物在水中的溶解度很低，而且很難從胃腸道吸收。因此，此類藥物的口服生物利用度很差，IV類藥物也是相對較難開發(fā)的藥物。
由于目前我們開發(fā)的藥物大多數(shù)都是親脂性的，因此往往水溶性都是較差的。這可能導(dǎo)致藥物的吸收不完全，從而降低了口服藥物的生物利用度。為了克服這一障礙，人們開發(fā)了許多增加藥物溶解度的方法，下面我們一起來學(xué)習(xí)一下這些藥物增溶的技術(shù)手段。
目前藥物增溶技術(shù)具有多種，如修飾藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、減小藥物粒徑、固體分散體技術(shù)、環(huán)糊精包合物、自乳化給藥系統(tǒng)等。藥物增溶技術(shù)分類如圖2所示。
圖2. 藥物增溶技術(shù)
1、固體分散體
固體分散體類型
固體分散體是指藥物與載體材料形成的無定形或者晶體狀態(tài)的分子分散系統(tǒng)。固體分散體可簡單的分為低共熔混合物、固體溶液、無定形共沉淀物以及玻璃溶液四類。
低共熔混合物是兩種組分的混合物，藥物通過微晶的形式存在于固體載體中，兩組分在液態(tài)下可混溶，但在固態(tài)下不混溶。該技術(shù)提高溶解度的原理為藥物通過形成微晶，有利于提高藥物在溶解介質(zhì)中的液-固接觸，從而提高藥物溶解度。
固態(tài)溶液無論成分有多少種，溶解性都可以與單一相的液態(tài)溶液相媲美。固態(tài)溶液中藥物以分子形式均勻分布在固體載體中，由于固態(tài)溶液中藥物的分散度較高，所以藥物的溶出速率較大。
無定形共沉淀物即藥物與載體以無定形的形式形成共沉淀物。由于藥物不存在晶型，所以溶解時不需要克服晶格能，從而提高了藥物的溶解度及溶解速率。
玻璃溶液即藥物溶于熔融狀態(tài)的無定形載體中，驟然冷卻形成的固體溶液。由于玻璃溶液具有較小的晶格能，所以藥物溶解時只需克服較小的晶格能即可溶解，從而提高了藥物的溶解度及溶解速率。
固體分散體技術(shù)可形成小顆粒的固體顆粒，所以當(dāng)小顆粒的藥物在介質(zhì)中溶解時，可改善藥物的潤濕性以及團(tuán)聚現(xiàn)象。
結(jié)晶度和晶型的改變也可能影響藥物的溶解度。
此外，載體本身的性質(zhì)也可能影響藥物的溶解度，如載體可以通過改善藥物的潤濕性和抑制藥物從過飽和溶液中成核或沉淀來提高藥物的溶解度。
制備方法
固體分散體的物理化學(xué)性質(zhì)及其性能，是藥物和載體的單獨(dú)性質(zhì)以及它們之間相互作用的性質(zhì)。制備方法是影響這些性能的重要因素。
固體分散體可以使用熔融法或溶劑法進(jìn)行制備。
熔融法需要將藥物與載體的混合物進(jìn)行熔融，然后經(jīng)過冷卻和固化得到固體分散體。使用熔融法制備固體分散體需要原料及載體都具有較好的熱穩(wěn)定性，這種限制可能讓許多藥物不能通過該方法進(jìn)行制備固體分散體。但是通過熔融法制備固體分散體后可直接壓片，可減少一些工藝步驟。
溶劑法需要將藥物及載體溶解在有機(jī)溶劑中。該方法需要保證藥物與載體在有機(jī)溶劑中的溶解度，最終產(chǎn)物需要去除有機(jī)溶劑殘留。噴霧干燥就是一種溶劑法制備固體分散體的方法。
載體的選擇
固體分散體的溶解度可以由載體控制也可以由藥物控制。
如果通過載體來控制溶解，選擇合適的載體則至關(guān)重要。選擇載體時需要考慮的兩個重要因素，即藥物和載體的溶解性、藥物和載體的相容性。
如果缺乏對藥物和載體溶解性及相容性的認(rèn)識，藥物與載體可能會在所選溶劑中無法溶解，并且藥物與載體可能發(fā)生物理、化學(xué)或生物不相容的現(xiàn)象。
目前大家經(jīng)常用到的載體有聚乙二醇、聚乙烯醇、纖維素衍生物（羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素等）、表面活性劑載體、糖類、醇類等等。
2、環(huán)糊精包合物
環(huán)糊精是由葡萄糖結(jié)合在一起形成的環(huán)狀低聚糖化合物。環(huán)糊精在不需要分子修飾的情況下，可以與藥物分子形成復(fù)合物，從而改善藥物的理化性質(zhì)。
環(huán)糊精是由葡萄糖單元通過α-1，4苷鍵結(jié)合形成的環(huán)狀低聚糖，其具有親水性的外表面和親脂性的中心空腔。
α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精和γ-環(huán)糊精是天然產(chǎn)物。未被取代的天然α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精和γ-環(huán)糊精雖然是親水性的，但在實(shí)際應(yīng)用中，它們在水中的溶解性卻受到了一定的限制，特別是β-環(huán)糊精。
因此，水溶性更好的β-環(huán)糊精衍生物，如2-羥丙基-β-環(huán)糊精被開發(fā)用于提高藥物在水中的溶解度。
圖3. 環(huán)糊精結(jié)構(gòu)
環(huán)糊精可以將水溶性差、化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定的藥物輸送到體內(nèi)。
以環(huán)糊精作為主體分子，可將藥物分子帶入環(huán)糊精內(nèi)部的空腔中，從而形成包合物。
包合物形成后會改變藥物的一些物理化學(xué)性質(zhì)，如增加藥物在水中的溶解度，增加藥物的物理及化學(xué)穩(wěn)定性，也可以增強(qiáng)藥物的滲透性。
在包合物形成的過程中沒有共價鍵的形成和斷裂，這是一種物理過程。
在水溶液中，結(jié)合在環(huán)糊精包合物中的藥物分子與游離的藥物分子保持動態(tài)平衡，當(dāng)藥物分子通過稀釋溶液介質(zhì)或競爭性絡(luò)合時，藥物分子很容易從包合物中釋放出來。
一般情況一個或多個藥物分子可以與一個環(huán)糊精分子形成包合物，一個或多個環(huán)糊精分子也可以與一個藥物分子形成包合物。然而，最常見的是一個藥物分子與一個環(huán)糊精分子形成包合物。
下圖為包合物的形成過程。
圖4. 環(huán)糊精包合物形成及釋放過程
環(huán)糊精包合物可以提高II類藥物的口服生物利用度，也可能提高IV類藥物的口服生物利用度，但是對I類及III類藥物生物利用度的提高幾乎沒有作用。
3、自乳化藥物傳遞系統(tǒng)
自乳化藥物傳遞系統(tǒng)是由油相、水相、表面活性劑及助表面活性劑在一定的比例下自發(fā)形成的一種混合系統(tǒng)。該系統(tǒng)既可以是液態(tài)也可以是固態(tài)的。
固體自乳化系統(tǒng)可采用噴霧干燥、固體載體吸附、熔融造粒以及熱熔融擠出等方法進(jìn)行制備。
自乳化藥物傳遞系統(tǒng)的助表面活性劑通常為短鏈醇，表面活性劑通常選用高HLB值的非離子表面活性劑，因?yàn)榉请x子表面活性劑毒性相對較低。
以脂質(zhì)為基礎(chǔ)的自乳化給藥系統(tǒng)可增強(qiáng)藥物的吸收，同時還能抑制P-糖蛋白介導(dǎo)的藥物外流和吸收代謝、促進(jìn)淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)，從而防止肝臟首過代謝。
自乳化系統(tǒng)由于以脂質(zhì)為基礎(chǔ)，所以可增強(qiáng)胃腸道通透性，從而增強(qiáng)藥物的吸收，并且能持續(xù)給藥。
4、前體藥物設(shè)計(jì)
前體藥物是藥理上不活躍的分子，需要酶或化學(xué)轉(zhuǎn)化才能在體內(nèi)釋放活性母體藥物，從而發(fā)揮藥理作用。
前藥設(shè)計(jì)是一種改善藥物理化性質(zhì)的方法，通過前藥設(shè)計(jì)可以改善藥物的滲透性、溶解性、生物利用度、化學(xué)穩(wěn)定性等。
前藥設(shè)計(jì)之成酯：
成酯一般適用于醇類或者羧酸類藥物，一般來說需要載體為極性，從而提高前體藥物的溶解度。前體藥物進(jìn)入體內(nèi)后，酯鍵被酯酶水解，從而產(chǎn)生母體藥物。
前藥設(shè)計(jì)之成鹽：
磷酸鹽基團(tuán)通常用作促進(jìn)劑，以提高難溶性化合物的水溶性。前體藥物可以通過羥基將磷酸部分直接連接到母體藥物上，或者通過化學(xué)接頭將其連接。磷酸鹽前體藥物通常表現(xiàn)出高水溶性、化學(xué)穩(wěn)定性，并且由于磷酸酶的作用，其向母體藥物的生物轉(zhuǎn)化很快。
前藥設(shè)計(jì)之酰胺化合物：
酰胺是胺和羧基官能團(tuán)的衍生物，通常用作電離基團(tuán)，從而提高藥物的水溶性。但是在體內(nèi)，酰胺化合物對酶穩(wěn)定性較高，不利于水解，所以干擾了前體藥物向母體藥物的轉(zhuǎn)化。
前藥設(shè)計(jì)之N-曼尼希堿：
N-曼尼希堿是由氨基化合物(如酰胺、酰亞胺)與甲醛和脂肪胺或芳香胺反應(yīng)形成的。因此，通過在酰胺中引入一個可電離的氨基，在弱酸性的pH下，藥物的水溶性大大增強(qiáng)。在含水的堿性環(huán)境中，N-曼尼希堿分解，釋放母體藥物。
5、共晶
共晶體是一種結(jié)構(gòu)均勻的晶體材料，含有兩個或兩個以上活性的電中性物種，通過非共價力以一定的比例結(jié)合于一起。
目前，共晶技術(shù)是制藥行業(yè)中比較受歡迎的方法。通過蒸發(fā)溶劑、不同組分研磨在一起、升華等方法可制備共晶物。
共晶提高了藥物的溶解度、溶出速率、生物利用度以及藥物的穩(wěn)定性。
共晶是成鹽的另一種技術(shù)，用于中性化合物。
共晶體的物理化學(xué)性質(zhì)的研究在藥物開發(fā)中非常重要。這些性質(zhì)包括結(jié)晶度、水溶性、熔點(diǎn)、溶出度以及穩(wěn)定性，這些都需要進(jìn)行深入的研究。
熔點(diǎn)是固態(tài)和液態(tài)處于平衡狀態(tài)的溫度。這一參數(shù)對于固體藥物的開發(fā)非常重要，一般共晶體的熔點(diǎn)要更低一些。通過比較原料藥和其共晶體的熔點(diǎn)，熔點(diǎn)越高，一般溶解度越低。
穩(wěn)定性是共晶體的參數(shù)之一。大多數(shù)新開發(fā)的處方都需要進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，如高濕、高溫、光照等條件的考察，我們需要通過這些考察，確定共晶體的最佳貯存條件。
溶解度也是共晶體的重要參數(shù)之一。
藥物共晶在增加溶解性差的藥物的溶解度方面具有很大的潛力。
6、共溶劑
藥物在共溶劑中的增溶是一種改善藥物溶解度的技術(shù)，可通過改變?nèi)軇┑臉O性，從而改善藥物的水溶性差的問題。
例如，弱電解質(zhì)和非極性分子的溶解度可以通過添加另一種溶劑(稱為共溶劑)來改善，這一過程稱為共溶。
溶劑通過溶劑混合的機(jī)制降低了水相和疏水相之間的界面張力，從而增加了藥物的溶解度。
7、改變藥物晶型
許多藥物具有多晶型，不同的晶型具有不同的理化性質(zhì)，如溶解度、溶出速率、熔點(diǎn)和穩(wěn)定性。
藥物的不同晶型具有不同的溶解度，一般無定形>亞穩(wěn)態(tài)晶型>穩(wěn)定晶型。但是當(dāng)使用無定形或亞穩(wěn)態(tài)晶型藥物時，應(yīng)在藥品研發(fā)及產(chǎn)品貯存過程中重點(diǎn)關(guān)注藥物的晶型是否發(fā)生轉(zhuǎn)變。
8、改變制劑pH
通過對固體制劑進(jìn)行pH修飾也可以提高電離藥物的溶解度及溶出速率。在固體劑型中加入pH調(diào)節(jié)劑改變電離藥物的化學(xué)穩(wěn)定性和微環(huán)境pH，同時通過改變藥物的解離來影響藥物的溶解度。
該技術(shù)在緩控釋制劑中應(yīng)用較多，速釋劑型中應(yīng)用相對較少。
9、微粉化
我們都知道藥物的溶解度與藥物的顆粒大小是有一定關(guān)聯(lián)的。當(dāng)藥物顆粒顆粒變小時，由于比表面積增大，溶解度可能增加。
傳統(tǒng)的粒度減小方法有噴霧干燥法、冷凍干燥法、結(jié)晶法和研磨法。隨著藥物微粉化，比表面積增加，從而增加了藥物的溶解度并提高了藥物的溶出速率。
10、脂質(zhì)體
脂質(zhì)體可通過脂質(zhì)分子將藥物分子包于內(nèi)部。根據(jù)脂質(zhì)體大小、雙分子層的數(shù)量和囊泡內(nèi)部囊泡的存在，脂質(zhì)體可分為五種類型：多層脂質(zhì)體(MLV)、大單層脂質(zhì)體(LUV)、小單層脂質(zhì)體(SUV)、寡層大脂質(zhì)體(OLV)和多囊泡脂質(zhì)體(MVV)。
當(dāng)口服給藥時，由于胃、腸酶和膽鹽的低pH值，脂質(zhì)體會迅速降解。對于酸不穩(wěn)定的藥物，如頭孢噻肟，脂質(zhì)體制劑為藥物提供了暫時的保護(hù)，使其免受胃中不利的酸性環(huán)境的影響，同時增強(qiáng)了腸滲透性。
脂質(zhì)體可以將脂溶性藥物包裹在囊泡疏水基團(tuán)的夾層中，阻止藥物顆粒間結(jié)合，增加藥物的溶解度。
總結(jié)
藥物的口服給藥途徑通常是我們制劑開發(fā)中優(yōu)先選擇的，因?yàn)榭诜苿┙o藥方便、患者耐受性強(qiáng)并且成本相對較低。但是大多數(shù)藥物溶解性較差，藥物溶解性差就會減緩藥物的吸收，導(dǎo)致藥物的生物利用度降低，甚至?xí)捎谒幬锏某练e導(dǎo)致胃腸道粘膜毒性。
因此，如何使用好這些技術(shù)與方法，提高藥物溶解度，從而最大限度地發(fā)揮療效，是讓更多藥物更好地造福大眾的關(guān)鍵。
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來源：銘研醫(yī)藥
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