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前言：羅替高汀透皮制劑是貼劑“析晶”問題而導(dǎo)致部分撤市的典型案例。羅替高汀的案例的另一方面的典型性在于，析晶導(dǎo)致的質(zhì)量的問題是由于“意外的出現(xiàn)了一種新的更穩(wěn)定的晶型”，甚至在更穩(wěn)定的晶型出現(xiàn)后，原來的晶型無法用之前的方法重復(fù)制備出來，暫時消失了，這也是“消失多晶型”命名的來源。

羅替高?。≧otigotine）—高光時刻

雖然國內(nèi)外上市的透皮貼劑品種已有上百種，但都是先有口服或注射劑后才陸續(xù)開發(fā)透皮給藥制劑，而UCB公司是將“新分子羅替高?。╮otigotine）”直接開發(fā)為透皮貼劑，這在當(dāng)時沒有先例，屬于全球首個透皮給藥的“新分子實體”，其在透皮制劑歷史上具有“里程碑”意義。

此外，羅替高汀貼片可以在24 h內(nèi)保持藥物的持續(xù)和穩(wěn)定的遞送藥物，血藥濃度長時間保持平穩(wěn)，一天一片，病人依從性好，且對帕金森（PD）和中重度不寧腿綜合癥療效好，不良反應(yīng)低，在治療領(lǐng)域同樣具有重大意義。

意外“析晶”-至暗時光

羅替高汀研發(fā)至上市期間均只發(fā)現(xiàn)一種晶體形態(tài)FormI，2006年在英國獲批，2007年相繼在美國和歐盟獲批，商用名稱Neupro。2007年底，上市的貼劑中，意外出現(xiàn)“雪花狀”結(jié)晶（如圖1）。羅替高汀貼片析出晶體，是純的API晶體，只不過是另一種研究者先前從未見過的晶型—更穩(wěn)定的晶型Form II。從理論上講，析晶的片劑本身沒有任何安全風(fēng)險；但由于API必須是溶解狀態(tài)才能透過皮膚，進(jìn)入全身血液系統(tǒng)，因此“析晶”會降低貼片的生物利用度，從而影響療效。

圖1 羅替高汀貼片“雪花”狀析晶的圖片

羅替高汀透皮貼片中的“析晶”問題，直接導(dǎo)致上市產(chǎn)品在美國市場被“撤市”；而在歐洲市場上，情況略好于美國：為了平衡“病人獲益”及“析晶的潛在風(fēng)險”，特定批次被召回，只有低劑量規(guī)格貼片可以繼續(xù)用于正在使用羅替高汀治療的病人中，高劑量規(guī)格停止使用，并且限制“新PD病人”的不能啟動使用該藥物。EMA在此限制的基礎(chǔ)上，采取了原研提供的“過渡方案”— 冷鏈貼片，即制劑配方并未改變，只是在低溫條件下制劑生產(chǎn)和儲存方?？茖W(xué)家有實驗證據(jù)表明，低溫生產(chǎn)和儲層可以有效減緩貼片“析晶”的速度，但冷鏈貼劑的使用，給病人用藥的便利性帶來很大的問題，同時高劑量規(guī)格的病人依然“無藥可用”。因此EMA和FDA均要求原研制劑生產(chǎn)商徹底解決析晶問題—開發(fā)穩(wěn)定的“常溫貼劑”。

消失多晶型的“元兇”—構(gòu)象多晶型

上市后產(chǎn)品中，突然意外出現(xiàn)的更穩(wěn)定晶型FormII，與在藥物研發(fā)階段唯一存在的晶型Form I，是構(gòu)象多晶型。Form I和Form II晶型具有相似的氫鍵作用鏈及空間排列方式，但造成晶型不同的最大的區(qū)別是噻吩環(huán)（圖2b所示）的隨機(jī)位置的區(qū)別即“構(gòu)象不同”。（如大學(xué)有機(jī)化學(xué)實驗中，大家都玩過的環(huán)己烷船式構(gòu)象和椅式構(gòu)象模型）。特別諷刺的是，制藥史上第一個因為“消失多晶型”撤市的藥物“利托那韋”，也是因為突然出現(xiàn)一種更穩(wěn)定的“構(gòu)象多晶型”，縱然有“前車之鑒”，羅替高汀依然被動“踩坑”，成為歷史上第二個因相似的“新晶型出現(xiàn)”引發(fā)的藥品質(zhì)量問題而撤市。

圖2 a) 羅替高汀的化學(xué)分子式；b) 羅替高汀兩種構(gòu)象，紅色是Form I的構(gòu)象；藍(lán)色是Form II的構(gòu)象

構(gòu)象多晶型的定義是指分子構(gòu)象的不同導(dǎo)致晶體結(jié)構(gòu)不同的晶體形式（但晶體的排列方式是相同的），而堆積多晶型是指剛性分子或固定構(gòu)象的柔性分子在不同晶體結(jié)構(gòu)中的“排列方式不同”的晶體形式。一句話簡單概括構(gòu)象多晶型：砌房子的圖紙（分子的排列方式）沒變，變形的磚（構(gòu)象）堆砌的房子（晶型），叫構(gòu)象多晶型。

圖3 堆積多晶型和構(gòu)象多晶型的示意圖

重回市場—更改制劑處方

2020年12月CDE發(fā)布了《化學(xué)仿制藥透皮貼劑的技術(shù)指導(dǎo)原則（試行版）》中強調(diào)：“研究者應(yīng)根據(jù)輔料與材料的特性以及在制劑中的用途，對輔料與材料的功能性相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行研究。” API的晶型不一樣，與輔料尤其是抑晶劑（通常為高聚物）聚合作用的方式不一樣，因此重新開發(fā)羅替高汀的貼劑，需要重新篩選高聚物及高聚物比例抑制結(jié)晶，初篩的方法：

a）將原料藥制成過飽和的溶液；b）向過飽和溶液中加不同的聚合物；c）記錄析晶的時間，析晶所需時間越長，則該聚合物抑制結(jié)晶作用效果越好。更進(jìn)一步確定處方中抑晶能力，則可通過XRD、DSC、顯微鏡和光譜法，選擇專屬的方法評不估同處方中晶體析出及生長的速率，從而評估高聚物抑制析晶的能力。

羅替高汀用了大概4年時間重回市場，新的透皮貼劑處方（在常溫下穩(wěn)定的貼片），人體BE實驗證明與剛上市的貼片以及“冷鏈貼片”生物等效（圖4）。Neupro于2012年獲FDA和EMA再次批準(zhǔn)上市，至此EMA市場上的“過渡期間片劑”-冷鏈貼片完全被替換。2018年中國批準(zhǔn)進(jìn)口，銷售市場前景好。重回市場，歸來還是那個“少年”。

 圖4 新制劑處方BE實驗對比圖

結(jié)束語：羅替高汀是制藥歷史上第二個因為晶型問題而導(dǎo)致撤市的“上市藥品”。第一個也是最著名的晶型轉(zhuǎn)晶問題導(dǎo)致撤市的是“利托那韋”。二者有很多相似的地方：第一. 研發(fā)至上市均只發(fā)現(xiàn)一種晶型；第二，.新晶型出現(xiàn)后，一段時間內(nèi)，之前長期穩(wěn)定存在的晶型突然消失了，即無法通過之前的方法制備得到（這也是消失多晶型說法的來源）；第三，同樣是某“未知因素”觸發(fā)出現(xiàn)了更穩(wěn)定的“構(gòu)象多晶型。最后，殊途同歸，科學(xué)家們通過系統(tǒng)晶型-制劑研究，均將產(chǎn)品重新推回市場。雖然突發(fā)的晶型轉(zhuǎn)晶導(dǎo)致的藥品質(zhì)量問題對產(chǎn)品市場及患者造成的負(fù)面的影響無法挽回，但“做藥人”讓“好藥”能重回市場，其科學(xué)的精神和執(zhí)著的態(tài)度，值得欽佩。

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