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MDR法規(guī)下臨床試驗的要求

嘉峪檢測網(wǎng) 2021-07-06 20:22

部分醫(yī)療器械在歐盟上市前需要進行臨床試驗，隨著MDR的實施，歐盟對臨床試驗是否有新的要求逐漸成為生產(chǎn)商比較關(guān)注的問題。在2021年4月份和5月份，MDCG陸續(xù)出臺了兩份文件，Regulation (EU) 2017/745 – Questions & Answers regarding clinical investigation（法規(guī) 2017/45-關(guān)于臨床試驗的問題和回答）和Clinical investigation application/ notification documents （臨床試驗申請和通知文件），旨在幫助生產(chǎn)商了解新法規(guī)2017/745（MDR）對臨床試驗的新要求。

Regulation (EU) 2017/745 – Questions & Answers regarding clinical investigation

（法規(guī) 2017/45-關(guān)于臨床試驗的問題和回答）

本文件從五個方面（共計28個問題）解答了MDR法規(guī)下臨床試驗中經(jīng)常遇到的問題：

■ 一般問題（1~14）

■ 對臨床試驗的修改（15~20）

■ 臨床試驗的時間表注意事項（21~24）

■ 臨床試驗報告（25）

■ 過渡期安排 (26~28）

一般問題

Q1、關(guān)于臨床試驗，2017/745（MDR）與93/42/EEC指令和90/385/EEC指令相比存在的一般差異和改善？

法規(guī)2017/745（MDR）將逐漸取代指令(93/42/EEC and 90/385/EEC)及其在國家法律中的轉(zhuǎn)換。而法規(guī)與指令的第一個差異就是法律類型。指令是一項立法法案，規(guī)定了所有歐盟國家必須實現(xiàn)的目標。各成員國之間可以實施國家法律來實現(xiàn)這一要求。而法規(guī)與指令相反，是一項具有約束力的立法法案。這意味著這些規(guī)則在整個歐盟以相同的方式適用。即，各成員國根據(jù)相同的規(guī)則進行評估和決定臨床試驗。

對于某些臨床試驗，生產(chǎn)商仍需要檢查并遵守任何可能適用的具體國家規(guī)定。

Q2、什么是臨床試驗？

MDR將臨床試驗定義為涉及一個或多個人類受試者的任何系統(tǒng)調(diào)查，旨在評估產(chǎn)品的安全性和性能。

Q3、什么是性能，臨床性能和臨床收益之間的區(qū)別？

在MDR中，性能，臨床性能和臨床收益之間的定義如下：

性能：醫(yī)療器械實現(xiàn)生產(chǎn)商聲明的預(yù)期用途的能力

臨床性能：醫(yī)療器械實現(xiàn)預(yù)期用途的能力，從而產(chǎn)生了臨床收益

臨床收益：醫(yī)療器械對個人健康的積極影響，表現(xiàn)為有意義的、可衡量的、與患者相關(guān)的臨床結(jié)果

Q4、生產(chǎn)商應(yīng)該遵循哪種監(jiān)管途徑來進行臨床試驗，以收集用于支持被試驗醫(yī)療器械符合性評估程序的臨床數(shù)據(jù)？

臨床試驗應(yīng)根據(jù)MDR第62條至第80條的規(guī)定進行設(shè)計、授權(quán)、實施、記錄和報告。對于I類或非侵入性IIa類或IIb類器械的臨床試驗，需要查看國家規(guī)定。

Q5、什么是試點臨床試驗？

一般而言，試點階段的臨床試驗旨在招募數(shù)量有限的受試者，在其開發(fā)階段的早期評估醫(yī)療器械的初始臨床安全性和性能（例如醫(yī)療器械功能）。試點臨床試驗包括以下類型：

• 首創(chuàng)人體臨床試驗

• 早期可行性臨床試驗

• 傳統(tǒng)可行性臨床試驗

注：試驗階段臨床試驗中生成的數(shù)據(jù)通常不足以對醫(yī)療器械進行 CE 標記。

Q6、根據(jù) (EU) 2017/745 (MDR)，生產(chǎn)商應(yīng)遵循哪種監(jiān)管途徑在試點階段進行臨床試驗？

選擇的監(jiān)管途徑取決于臨床開發(fā)計劃和臨床數(shù)據(jù)的預(yù)期用途。如果臨床數(shù)據(jù)將用于支持符合性評估，則臨床試驗將屬于 MDR第62條，否則可能會選擇另一條監(jiān)管途徑（例如，所在成員國的國家監(jiān)管途徑（MDR第82條）將進行臨床試驗）。

一般而言，由于進行試點階段臨床試驗以收集初步安全性和/或性能數(shù)據(jù)，因此應(yīng)見MDR第62條。如有疑問，建議根據(jù) MDR 第62條進行申請。

Q7、帶有CE標志的醫(yī)療器械在臨床試驗中計劃進一步試驗——生產(chǎn)商如何確定該臨床試驗的監(jiān)管途徑？

為了確定CE標志器械試驗的監(jiān)管途徑，要了解器械的預(yù)期目的是什么，并檢查臨床試驗中的計劃用途是否在其預(yù)期目的范圍內(nèi)（詳見問題8）。請參考以下內(nèi)容以確定適當?shù)谋O(jiān)管途徑：

a) 當對帶有CE標志的器械進行進一步評估時，就預(yù)期用途內(nèi)的安全性或性能而言，這是一項上市后臨床跟蹤 (PMCF) 調(diào)查。根據(jù)MDR第74(1) 條，如果調(diào)查涉及向受試者提交在器械正常使用條件下進行的附加程序，并且這些程序是侵入性的或繁重的，生產(chǎn)商應(yīng)在開始前至少30天通知相關(guān)成員國。如果生產(chǎn)商不確定此類附加程序是否被認為是侵入性的或繁重的，則在開始調(diào)查之前征求成員國相關(guān)當局的意見（詳見問題9）。

b) 如果CE標志醫(yī)療器械的安全性和性能正在進一步調(diào)查并且MDR第74(1) 條不適用，則MDR第82條可能適用。還必須檢查和遵守將進行臨床調(diào)查的成員國的國家規(guī)定。鼓勵在符合MDR第82條的臨床試驗的公開數(shù)據(jù)庫中進行注冊。

c) 當帶有CE標志的器械在預(yù)期用途之外進行評估時，MDR第74(2)條預(yù)見了上市前臨床試驗的要求（MDR第62至81 條）。如果臨床試驗不是為了符合性的目的而進行，則MDR第82條適用。

d) 當帶有CE標志的器械用于臨床試驗但器械本身未進行安全性或性能評估時，這超出了 MDR 臨床試驗定義的范圍，需要檢查成員國的國家規(guī)定臨床試驗將在哪里進行。

注：當帶有CE標志的器械被修改時，MDR第74(1)條不適用。

Q8、生產(chǎn)商如何評估醫(yī)療器械在臨床試驗中的計劃使用是否包含在預(yù)期用途內(nèi)？

第一步，要確定器械的預(yù)期用途。

第二步，確定該醫(yī)療器械將如何用于臨床試驗：

審查臨床試驗計劃以確定醫(yī)療器械計劃使用的詳細信息，包括：目標人群、適應(yīng)癥/禁忌癥、器械將使用的解剖位置、使用持續(xù)時間、計劃的程序和計劃的用戶。

檢查臨床試驗中的預(yù)期用戶是否會按照使用說明中的說明使用器械。

從這些文件中，將預(yù)期用途與器械在臨床試驗中的使用方式進行比較，并評估它們是否一致。只有在臨床試驗期間器械的計劃使用與器械的預(yù)期用途一致時，才能認為試驗醫(yī)療器械在其預(yù)期用途內(nèi)使用。

Q9、什么被認為是繁重的或侵入性的？

額外繁重的程序包括各種不同的干預(yù)措施，包括可能導(dǎo)致疼痛、不適、恐懼、潛在風險或并發(fā)癥/副作用、生活和個人活動干擾或其他不愉快經(jīng)歷的程序。多半是從負擔者的角度來決定的。

額外的侵入性程序包括（但不限于）通過身體表面穿透身體內(nèi)部，包括穿透體腔的粘膜，或通過體腔穿透體腔。

Q10、誰負責確定臨床試驗的正確監(jiān)管途徑？

生產(chǎn)商有責任為其臨床試驗確定正確的監(jiān)管途徑。如果生產(chǎn)商不確定申請?zhí)囟ㄅR床試驗的途徑，可以咨詢國家主管部門。

Q11、臨床試驗的安全報告要求是什么？

安全報告的要求將取決于您是否在其預(yù)期用途內(nèi)使用試驗醫(yī)療器械：

如果試驗醫(yī)療器械帶有CE標志并且將在其預(yù)期用途內(nèi)使用，則MDR第80條第（6）款和第87至90條中關(guān)于警惕的規(guī)定以及根據(jù)MDR第91條采取的行為應(yīng)申請 PMCF臨床試驗。

如果試驗醫(yī)療器械沒有CE標志，或者有CE標志但將在其預(yù)期用途之外使用，則應(yīng)適用MDR第80條中關(guān)于安全報告的規(guī)定。

Q12、法規(guī) (EU) 2017/745 (MDR) 附件 XVI 中包含的非醫(yī)療用途器械生產(chǎn)商是否必須進行臨床試驗？

為了確保對某些可能與醫(yī)療器械類似但沒有醫(yī)療用途的產(chǎn)品對消費者提供相同水平的保護，MDR 附件XVI中描述的器械必須符合適用的一般安全和性能要求。這些產(chǎn)品的臨床評價應(yīng)基于有關(guān)安全性的相關(guān)數(shù)據(jù)，包括來自上市后監(jiān)督、PMCF 和（如適用）特定臨床試驗的數(shù)據(jù)。除非有充分理由依賴來自類似醫(yī)療器械的現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)，否則應(yīng)對這些產(chǎn)品進行臨床試驗。

Q13、什么程序適用于定制醫(yī)療器械或內(nèi)部制造醫(yī)療器械的臨床試驗？

MDR附件I中規(guī)定的有關(guān)通用安全和性能要求適用于這兩種類型的器械。因此，可以對這些器械類型進行臨床試驗，它們可能屬于第62條或第82條。（定制器械定義見MDR第2(3)條。內(nèi)部制造、修改和使用器械定義見MDR第5(5)條）

Q14、是否有符合法規(guī)(EU) 2017/745 (MDR)第78條的協(xié)調(diào)評估程序?

目前沒有可用的協(xié)調(diào)程序。

對臨床試驗的修改

Q15、如何定義實質(zhì)性修改？

臨床試驗的實質(zhì)性修改是對臨床試驗的更改，可能對受試者的安全或健康或權(quán)利，或調(diào)查產(chǎn)生的臨床數(shù)據(jù)的穩(wěn)健性或可靠性產(chǎn)生重大影響。臨床試驗計劃 (CIP)、試驗人員手冊、受試者信息表和其他臨床試驗文件的修改可能會也可能不會被視為實質(zhì)性修改。生產(chǎn)商還應(yīng)考慮到一些修改可能會嚴重影響臨床試驗的設(shè)計或科學結(jié)果，并可能需要啟動新的臨床試驗。

Q16、生產(chǎn)商何時可以提交實質(zhì)性修改通知？

一旦允許根據(jù)MDR開始臨床試驗，就可以根據(jù) MDR第75條提交實質(zhì)性修改通知。一般而言，不建議在之前的評估仍在進行時提交另一項實質(zhì)性修改。

Q17、對臨床試驗醫(yī)療器械的更改是否應(yīng)被視為對臨床試驗的實質(zhì)性修改，或是否導(dǎo)致提交新的臨床試驗?

一般而言，對試驗用醫(yī)療器械的更改是實質(zhì)性修改。對器械的修改會改變?yōu)槠餍档陌踩浴⑿阅芑蚺R床收益提供證據(jù)的臨床試驗設(shè)計的適用性，可能會導(dǎo)致拒絕修改，并可能需要提交新的臨床試驗申請。

Q18、根據(jù)MDR第75條，如果生產(chǎn)商打算對臨床試驗進行實質(zhì)性修改，生產(chǎn)商必須在“一周”內(nèi)通知成員國。這個“一周”從哪個時間點開始？

“一周”期限自相關(guān)文件（如臨床試驗計劃、試驗者手冊、受試者信息表和知情同意書）更新版本發(fā)布之日起計算。對CIP的更改可能需要隨后對其他文件(如患者信息)進行更改，這些更改可能會在不同的日期進行。這些更改可在最后一份受影響的文件發(fā)出時一并收集和提交，但需要注意的是，臨床試驗變更的實施要等到MDR第75條的截止日期已經(jīng)過期，或者如果根據(jù)國家規(guī)定需要，由主管當局和/或倫理委員會發(fā)出授權(quán)書后才能進行。

Q19、生產(chǎn)商能否在向成員國發(fā)出通知后的38天內(nèi)開始實施實質(zhì)性修改?

可以，如果生產(chǎn)商在實質(zhì)性修改38天后沒有收到成員國的通知，且該成員國的倫理委員會沒有發(fā)布關(guān)于實質(zhì)性修改的負面意見，則可以實施實質(zhì)性修改。這38天的期限可以再延長7天，以便咨詢專家。如果正在進行這種協(xié)商，成員國將通知生產(chǎn)商。如果成員國授權(quán)進行實質(zhì)性修改，則實質(zhì)性修改可以更早實施。

如果該成員國已發(fā)出索取資料的請求，則在該成員國尚未收到補充資料時，可根據(jù)各國的規(guī)定，停止計時。

Q20、哪些通知要求適用于非實質(zhì)性修改？

MDR第75條沒有描述生產(chǎn)商或當局應(yīng)如何處理非實質(zhì)性修改。一旦EUDAMED可用，生產(chǎn)商應(yīng)根據(jù)MDR第70(2)條保持數(shù)據(jù)庫中的信息為最新。但是，由于沒有EUDAMED，成員國尚未統(tǒng)一他們的方法，因此要檢查國家要求。

臨床試驗的時間表注意事項

Q21、哪個日期被視為臨床試驗的開始？

MDR沒有明確要求報告試驗開始日期，但在一些成員國，國家立法要求向相關(guān)當局報告。此外，臨床調(diào)查的開始日期應(yīng)在EUDAMED（一旦可用）中指明，以向公眾傳播相關(guān)信息，并供主管當局檢查規(guī)劃之用。臨床試驗的開始日期應(yīng)在臨床試驗計劃中描述。一般來說，它被認為是成員國臨床試驗中招募的第一步。生產(chǎn)商應(yīng)指定招募的第一個行為，例如，可以是在第一個地點啟動臨床試驗的日期或發(fā)布第一個特定于試驗的廣告的日期。在任何情況下，臨床試驗都不能早于授權(quán)日期（或PMCF調(diào)查通知的開始日期）或不遲于招募開始日期。

Q22、哪個日期被認為是臨床試驗的結(jié)束日期？

如MDR第77(2)條所述，臨床試驗的結(jié)束應(yīng)被視為與最后一個受試者的最后一次就診，除非臨床試驗計劃中規(guī)定了該結(jié)束的另一個時間點（例如站點關(guān)閉發(fā)生在最后一個受試者的最后一次訪問之后）。

Q23、當臨床試驗在一個或多個成員國完成時，或當整體臨床試驗在全球完成時，生產(chǎn)商是否必須通知臨床試驗的結(jié)束？

根據(jù)MDR第77(3)條，生產(chǎn)商應(yīng)通知正在進行臨床試驗的每個成員國，該成員國的臨床試驗結(jié)束。該通知應(yīng)在與該成員國相關(guān)的臨床試驗結(jié)束后15天內(nèi)發(fā)出。如果臨床試驗在一個以上的成員國進行，生產(chǎn)商還應(yīng)在所有成員國完成臨床試驗后通知進行臨床試驗的所有成員國。該通知應(yīng)在最后一個成員國的臨床試驗結(jié)束后15天內(nèi)發(fā)出。如果在報告歐盟臨床試驗結(jié)束時，臨床試驗仍在一個或多個第三國進行，這將影響生產(chǎn)商提供整個試驗的臨床試驗報告的能力（即滿足第MDR第77(5) 條）。因此，如果這與歐盟的試驗結(jié)束不一致，生產(chǎn)商應(yīng)將全球試驗的預(yù)期結(jié)束通知相關(guān)成員國。

Q24、生產(chǎn)商什么時候必須提交結(jié)果摘要?

無論臨床試驗的結(jié)果如何，在臨床試驗全球結(jié)束后一年內(nèi)，生產(chǎn)商應(yīng)向所有開展臨床試驗的成員國提交MDR 附件XV第一章第2.8小節(jié)和第三章第7小節(jié)所述的臨床試驗報告。在做出提前終止或暫時停止的決定后，必須在3個月內(nèi)向進行臨床試驗的所有成員國提交臨床試驗報告。生產(chǎn)商應(yīng)提交有關(guān)與暫停相關(guān)的任何安全理由的風險分析。如果臨床試驗在暫停后三個月內(nèi)重新開始，生產(chǎn)商在臨床試驗完成之前不必提交臨床試驗報告。最終的臨床試驗報告應(yīng)包括有關(guān)暫停的詳細信息。

臨床試驗報告

Q25、臨床試驗報告的內(nèi)容是什么？

臨床調(diào)查報告內(nèi)容的最低要求（將根據(jù)MDR第77條公開）在MDR附件XV第三章第7點中定義。標準ISO 14155:2020，附件 D 也包含與臨床試驗報告內(nèi)容相關(guān)的信息。

重要的是要注意，嚴重不良事件、不良器械影響和器械缺陷的摘要應(yīng)僅提供與這些事件相關(guān)的匯總信息。帶有直接或間接個人數(shù)據(jù)的單個事件或線路列表的描述可能會危及受試者隱私，應(yīng)避免在報告中公開。為了將所需信息（最少內(nèi)容）放在相關(guān)上下文中并增強對臨床試驗報告的理解，在報告中還包括以下信息：

來源：海河生物

MDR法規(guī)下臨床試驗的要求

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