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工藝確認(rèn)（第二階段）

 

第二階段的工藝確認(rèn)證明了工藝如預(yù)期進(jìn)行并可重復(fù)產(chǎn)出商業(yè)化產(chǎn)品。

 

應(yīng)在商業(yè)化批次放行前完成，包括：

 

設(shè)施、設(shè)備與公用設(shè)施的設(shè)計(jì)與確認(rèn)（應(yīng)在工藝確認(rèn)前完成）。

 

工藝性能確認(rèn)，用以證明對(duì)變異的控制及生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量屬性產(chǎn)品的能力。

 

1.1 系統(tǒng)設(shè)計(jì)與確認(rèn)策略

 

在生產(chǎn)工藝中使用的設(shè)施、設(shè)備、公用設(shè)施與儀器（統(tǒng)稱(chēng)為系統(tǒng)）應(yīng)適當(dāng)并適用于工藝用途，其操作期間的性能應(yīng)穩(wěn)定可靠。影響產(chǎn)品質(zhì)量的系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)過(guò)確認(rèn)，已減少設(shè)備性能中的工藝變量。應(yīng)按預(yù)先制定的項(xiàng)目計(jì)劃對(duì)這些系統(tǒng)進(jìn)行審核和確認(rèn)，并在第二階段的工藝性能確認(rèn)活動(dòng)前完成，并處理完所有偏差。

系統(tǒng)確認(rèn)順序如圖1

 

 

圖1 系統(tǒng)確認(rèn)順序

 

確認(rèn)研究確保了生產(chǎn)系統(tǒng)按照設(shè)計(jì)與運(yùn)行的要求處于受控狀態(tài)。為了保持工藝有效期且受控，系統(tǒng)必須保持在類(lèi)似于確認(rèn)期間呈現(xiàn)的狀態(tài)。因此，重要的是要定期評(píng)估、評(píng)價(jià)系統(tǒng)，以判斷其控制狀態(tài)。評(píng)估審核的信息應(yīng)包括，但不僅限于：

 

校準(zhǔn)記錄

 

預(yù)防和糾正維護(hù)記錄

 

設(shè)備日志

 

培訓(xùn)記錄

 

標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程

 

 變更

 

工作指令

 

監(jiān)測(cè)結(jié)果與趨勢(shì)

 

不符合項(xiàng)報(bào)告與偏差

 

故障調(diào)查

 

再確認(rèn)研究

 

對(duì)系統(tǒng)的定期評(píng)估可引起額外的相關(guān)確認(rèn)或測(cè)試。工藝的有關(guān)變更、超標(biāo)數(shù)據(jù)結(jié)果與趨勢(shì)、調(diào)查等也可引發(fā)事件驅(qū)動(dòng)評(píng)估與重新確認(rèn)。

 

1.2 工藝性能確認(rèn)

 

a）工藝性能確認(rèn)遵循的一般原則及策略：

工藝性能確認(rèn)標(biāo)志著將開(kāi)發(fā)和臨床生產(chǎn)轉(zhuǎn)移到日常商業(yè)化生產(chǎn)中。其證明了商業(yè)生產(chǎn)規(guī)模中工藝設(shè)計(jì)的有效性及工藝控制策略的適用性。同時(shí)使日常生產(chǎn)中的系統(tǒng)監(jiān)控及規(guī)程能夠探測(cè)并修復(fù)產(chǎn)品生命周期中潛在的工藝變異源頭。

 

工藝性能確認(rèn)應(yīng)結(jié)合實(shí)際設(shè)施、公用設(shè)施、設(shè)備、以及在商品化制造工藝、控制程序和生產(chǎn)商品批次組份方面接受過(guò)培訓(xùn)的人員。

 

工藝性能確認(rèn)方法應(yīng)該基于可靠的科學(xué)，以及生產(chǎn)商對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解和工藝控制水平。為充分理解商品化工藝，生產(chǎn)商需考慮規(guī)模效應(yīng)。不過(guò)，如果有工藝設(shè)計(jì)階段數(shù)據(jù)提供保證，通常不需要在商品化大規(guī)模生產(chǎn)探索整個(gè)運(yùn)行范圍。

 

來(lái)自所有相關(guān)研究的累積數(shù)據(jù)（例如，經(jīng)過(guò)設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)、實(shí)驗(yàn)室小試、中試、以及商品批次）應(yīng)當(dāng)用于在工藝性能確認(rèn)中建立生產(chǎn)條件。

 

工藝性能確認(rèn)研究中的“成功”執(zhí)行批次數(shù)不應(yīng)視為工藝性能確認(rèn)階段的首要目標(biāo)。更重要的是通過(guò)商業(yè)規(guī)模批次的成功運(yùn)行可表明操作的熟練程度和工藝設(shè)計(jì)健全性的同時(shí)，還應(yīng)將這些批次視為一種獲取信息及數(shù)據(jù)的手段，來(lái)證明工藝控制策略的有效性。應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)的方法來(lái)定義驗(yàn)證的批數(shù)，使研究批數(shù)與工藝風(fēng)險(xiǎn)達(dá)成平衡。工藝性能研究批數(shù)的影響因素通常包括：性能與可接受標(biāo)準(zhǔn)，數(shù)據(jù)的類(lèi)型與數(shù)量，對(duì)第一階段的理解水平，生產(chǎn)技術(shù)的類(lèi)型及復(fù)雜性，先驗(yàn)知識(shí)，原料/設(shè)備/操作人員的變異性等。

 

在絕大多數(shù)情況下，與典型的常規(guī)化生產(chǎn)相比，工藝性能確認(rèn)將擁有較高的取樣和額外檢測(cè)水平，以及更仔細(xì)的工藝性能詳查。監(jiān)測(cè)和檢測(cè)水平應(yīng)足以在整個(gè)批次內(nèi)確認(rèn)始終如一的產(chǎn)品質(zhì)量。

 

工藝性能確認(rèn)的可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)基于第一階段數(shù)據(jù)、先驗(yàn)知識(shí)以及設(shè)備能力。通常考慮因素包括：歷史數(shù)據(jù)/先驗(yàn)知識(shí)，臨床前、開(kāi)發(fā)、臨床、預(yù)商業(yè)批，早期分析方法的適用性，可獲得的數(shù)據(jù)量（工藝?yán)斫馑剑?，工藝中的取樣點(diǎn)，藥典要求。為確定工藝性能確認(rèn)的可接受標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)將所有考慮的要素進(jìn)行描述或引用（如其他文件中有描述）。應(yīng)規(guī)定批內(nèi)和批間一致性的標(biāo)準(zhǔn)。所有用于第三階段持續(xù)工藝確認(rèn)中跟蹤與趨勢(shì)分析所指定的參數(shù)與屬性應(yīng)列入工藝性能可接受標(biāo)準(zhǔn)中。

 

在工藝驗(yàn)證生命周期法中，除了第一階段的研究數(shù)據(jù)外，還可使用先驗(yàn)知識(shí)即從相似產(chǎn)品與工藝中獲得的先驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)來(lái)支持工藝控制狀態(tài)的高度置信，比如，從先驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)中獲得的某些中控標(biāo)準(zhǔn)、保留時(shí)間限等。用于支持工藝性能確認(rèn)階段的既存數(shù)據(jù)（先驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)），應(yīng)將其原理與科學(xué)證據(jù)記錄與工藝驗(yàn)證總計(jì)劃中。所有支持工藝性能確認(rèn)的先驗(yàn)知識(shí)及第一階段數(shù)據(jù)必須可恢復(fù)、可追溯、經(jīng)過(guò)確認(rèn)。

 

使用過(guò)程分析檢測(cè)（PAT）的生產(chǎn)工藝可能需要一種不同的工藝性能確認(rèn)方法證明。無(wú)論如何，驗(yàn)證任何生產(chǎn)工藝的目的只有一個(gè)，即為工藝可重現(xiàn)和始終如一地產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品建立科學(xué)證據(jù)。

 

從第一階段過(guò)渡到第二階段并非嚴(yán)格按序進(jìn)行，會(huì)存在交叉、重疊。盡管工藝性能確認(rèn)活動(dòng)的開(kāi)始并不取決于第一階段所有活動(dòng)的完成，但仍應(yīng)進(jìn)行就緒評(píng)估活動(dòng)，以確定有足夠的信息與完成活動(dòng)的時(shí)間來(lái)支持并推進(jìn)工藝性能確認(rèn)批次生產(chǎn)。就緒評(píng)估應(yīng)包括來(lái)自第一階段以及其他要素的的交付成果：

 

質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)品檔案

 

關(guān)鍵質(zhì)量屬性與關(guān)鍵性評(píng)估

 

商業(yè)生產(chǎn)工藝描述

 

分析方法

 

已經(jīng)批準(zhǔn)的商業(yè)批記錄

 

工藝設(shè)計(jì)報(bào)告

 

工藝驗(yàn)證總計(jì)劃

 

質(zhì)量體系與培訓(xùn)

 

批準(zhǔn)的工藝性能確認(rèn)方案

 

1.3 工藝性能確認(rèn)方案

 

工藝性能確認(rèn)方案是一個(gè)用于實(shí)施工藝性能確認(rèn)研究的文件。方案應(yīng)經(jīng)過(guò)包括質(zhì)量部在內(nèi)的交叉智能小組的審核批準(zhǔn)。必須在工藝性能確認(rèn)活動(dòng)開(kāi)始前得到批準(zhǔn)。工藝性能確認(rèn)方案應(yīng)包括一下要素：

生產(chǎn)條件，包括運(yùn)行參數(shù)、工藝限度和組份（原材料）輸入。

待收集數(shù)據(jù)以及何時(shí)和如何對(duì)其進(jìn)行評(píng)估。

 

每一個(gè)重要工藝步驟需開(kāi)展的檢測(cè)（過(guò)程、放行、鑒定）以及可接受標(biāo)準(zhǔn)。

 

取樣方案及計(jì)劃，包括每一單元操作及屬性的取樣點(diǎn)、樣品數(shù)和取樣頻率。

 

用于分析所有數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法描述（如：定義批內(nèi)及批間變異的統(tǒng)計(jì)度量）

 

 強(qiáng)調(diào)期望條件與非一致性數(shù)據(jù)處理之間的偏差規(guī)定。

 

廠(chǎng)房設(shè)施、設(shè)備、公用系統(tǒng)、檢測(cè)儀器的確認(rèn)，人員培訓(xùn)與確認(rèn)，以及材料來(lái)源核實(shí)等。

 

用于檢測(cè)的分析方法驗(yàn)證狀態(tài)。

 

相應(yīng)部門(mén)及質(zhì)量部門(mén)對(duì)方案的審核和批準(zhǔn)。

 

1.4 工藝性能確認(rèn)執(zhí)行與報(bào)告

 

在相應(yīng)部門(mén)、包括質(zhì)量部門(mén)對(duì)方案已經(jīng)審核和作出批準(zhǔn)前，不應(yīng)開(kāi)始執(zhí)行工藝性能確認(rèn)方案。

 

在工藝性能確認(rèn)期間，必須遵照商品化制造工藝和日常程序。工藝性能確認(rèn)批次應(yīng)在正常條件下由日常要求進(jìn)行工藝中每一單元操作中的每一步驟的生產(chǎn)。正常操作條件應(yīng)包括公用設(shè)施系統(tǒng)、物料、人員、環(huán)境和制造工序。

 

方案完成后，應(yīng)編寫(xiě)報(bào)告，用文件記錄和評(píng)價(jià)遵守書(shū)面工藝性能確認(rèn)方案情況。報(bào)告應(yīng)：

討論并相互參照方案的所有方面。

 

按照方案規(guī)定，總結(jié)所收集的數(shù)據(jù)和對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

 

對(duì)任何意外的觀(guān)察和方案中沒(méi)有規(guī)定的額外數(shù)據(jù)行評(píng)估。

 

總結(jié)和討論生產(chǎn)中所有不符合項(xiàng)，例如偏差、異常檢測(cè)結(jié)果或與工藝有效性有關(guān)的其他信息。

 

充分詳細(xì)的說(shuō)明應(yīng)該對(duì)現(xiàn)行程序與控制措施采取的任何整改措施或變更。

 

對(duì)數(shù)據(jù)是否顯示工藝符合方案建立的條件，和工藝是否被認(rèn)為處于受控狀態(tài)，應(yīng)詳述并明確結(jié)論。

 

包括所有相應(yīng)部門(mén)和質(zhì)量部門(mén)的審核與批準(zhǔn)。