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嘉峪檢測網(wǎng) 2021-07-07 22:56
本文研究使用實驗設計方法來定義中型散裝容器（IBC）的不同清潔程序。作者用高溶解性低劑量產(chǎn)品和相對溶解性不好高劑量的產(chǎn)品構(gòu)成實驗的輸入變量評估了這種新方法。
定義清潔程序?qū)τ诖_保從非專用工藝設備上消除產(chǎn)品殘留來說是至關重要的。然而對于設備上每年可能會生產(chǎn)30-40種不同的口服固體制劑產(chǎn)品，這一過程可能是花費昂貴并且具有挑戰(zhàn)性的。
一般來說，最好的清潔程序的定義是基于監(jiān)控每個產(chǎn)品淋洗水樣的終產(chǎn)品的含量、pH和的電導率，直到它們都在可接受范圍內(nèi)。
本文研究一種新的方式來做到這一點，使用實驗設計方法來定義中型散裝容器（IBC）的不同清潔程序。
作者們評估了這種新方法，用高溶解性低劑量產(chǎn)品和相對溶解性不好高劑量的產(chǎn)品構(gòu)成實驗的輸入變量。
考慮到制藥生產(chǎn)中使用的API，輔料，清潔和加工材料數(shù)量和種類繁多，藥品可能會受到許多物質(zhì)的污染。這就是為什么通過清潔驗證來確認清潔是如此關鍵。驗證確定了潛在的殘留物，無論是來自于API，輔料，清洗劑還是微生物，并建立了一個過程，通過這種過程潛在的污染物被降至最低可接受的限度。
通常，這些限度的定義是基于目視，化學，和微生物數(shù)據(jù)?；瘜W限度表示為在下一產(chǎn)品中的最大濃度，每單位表面積上的數(shù)量，或者萃取溶劑中的濃度?？山邮芟薅燃由蟽?nèi)部行動限度使得制藥企業(yè)能夠?qū)崿F(xiàn)更嚴格的工藝控制。
一旦定義了潛在殘留物，必須要建立檢驗方法。通常情況下，會使用專屬性方法，如HPLC和UV，但是非專屬性方法如總有機碳（TOC）也可能被使用，同時pH、電導率檢測也應該被用來評估清潔程序的性能。
專屬性方法的缺點包括需要為每一種新的API開發(fā)檢測方法并進行方法學驗證，這一過程可能是漫長而昂貴的。然而，總有機碳法（TOC）可被應用到任何產(chǎn)品，靈敏度足以使檢測限達到μg/L或ppb，相比其他方法會較少涉及耗時樣品的制備。
盡管專屬性方法通常是首選的，如果在連續(xù)工藝監(jiān)控中有特定的科學依據(jù)也是可以使用非專屬性技術的，專屬性方法只能用于初始驗證。
取樣方法選擇檢測淋洗水法或表面擦拭法。在處理非常大的設備、管道、或者在設備表面接觸受限的情況下采用淋洗法取樣。涉及采用直接擦拭取樣的樣品情況，應確保殘留物能夠被合理檢測到，并且在接觸不到的設備表面不會有未溶解的殘留物。
實驗設計使得程序發(fā)展更快
作者開展了一項研究，應用實驗設計原理和清潔驗證的建議，開發(fā)一種更快速的方法為顆粒狀產(chǎn)品的IBC容器的清洗來設定和驗證程序。他們擴展了這一方法，并將其應用于在多產(chǎn)品口服固體制劑設備中，為立式制粒機設定了清潔驗證范圍。這些實驗是在這兩種系統(tǒng)的性能鑒定步驟中進行的。
Plackett-Burman實驗設計（篩選試驗設計）方法用于識別最重要的清潔工藝參數(shù)，在實驗階段的早期，運行最少數(shù)量的實驗。為了評估變量之間的相互作用，在Plackett-Burman模型以后進行了二水準部分階乘實驗設計。
盡管從二水準部分階乘實驗設計得到的方程式解釋了清潔過程是一個三階方程，但最初的適用于一階模型的Plackett-Burman在每一步清洗過程中預測工藝參數(shù)上更有價值。這一過程是為了擴大立式制粒機的規(guī)模，清洗設計空間也得到了驗證。
結(jié)果表明，雖然階乘設計對于理解過程行為和輸入變量的相互作用非常有用，但Plackett-Burman設計允許線性模型的定義可以根據(jù)產(chǎn)品劑量來預測13個新的清洗過程的工藝參數(shù)。從實驗設計中預測的5個清洗程序(或配方)，通過使用9種不同的產(chǎn)品得到了實驗確認。先前的分析清潔劑的特性幫助定義了美國藥典(USP)純化的水pH值和電導率值的可接受限度。
用用水量和設備表面的比例使得該程序規(guī)模得到擴大并用于制粒機的清潔。清潔程序的設計空間也在對兩種高劑量產(chǎn)品的四次獨立運行中被檢測。結(jié)果表明，實驗得出的模型對于清潔程序符合規(guī)定提供了高水平的保證。
材料和方法
清潔站
IBC容器自動清潔采取離線清潔(COP)的方式在AISI304艙室中進行(WB型，化妝品，意大利)進行和600-L的格拉特立式制粒機系統(tǒng)采取在線清潔(CIP)的方式進行。使用了一個連續(xù)的過程，由初始階段淋洗液來移除大量附著的產(chǎn)品，第二階段在其中加入清潔劑。此外，還有兩個最后的淋洗步驟。收集最終淋洗水，檢測離線的總有機碳（TOC），pH和電導率。該系統(tǒng)的設計目的是在一個協(xié)同的模式下，將關鍵清洗參數(shù)(如：時間、水、壓力、化學反應和溫度)的條件合并，并被自動控制以達到一個穩(wěn)健的過程。
分析方法
總有機碳（TOC）是在GESIEVERS 900系列總有機碳分析儀中自動進行檢測的，而pH和電導率則是用梅特勒-托利多的綜合測試儀來測量的。每一次檢測至少重復一次。純化的水樣在最后10秒的最后淋洗步驟中被收集到ERA超低TOC含量認證的40ml總有機碳（TOC）燒瓶中。
實驗設計
在實驗設計的定義中，使用了Stat-Ease, Inc.公司的 Design-Expert軟件的6.0.1版本。Plackett-Burman設計的6個因素(即：初始的淋洗體積、清潔劑體積、清潔劑濃度、最終淋洗量、純化水淋洗量和產(chǎn)品劑量)在一個單一的模塊（包括兩個中心點）中進行了18次運行。
另外一個二水準部分階乘實驗設計（相同的6個因素）被用來估計18次運行中所有相互作用的影響，包括兩個中心點。實驗是作為一個單一的模塊進行的。
兩種設計都是在兩種不同的產(chǎn)品中進行的，分別是：產(chǎn)品1(20mg劑量，高水溶性)和產(chǎn)品2(400mg劑量，低水溶性)。
在實驗階段和預測過程的評估中使用了一種中性清潔劑(Steris公司的CIP300)。在工藝性能評定過程中，還對Steris公司的CIP200酸清潔劑和CIP 100堿清潔劑進行了評價。
結(jié)果和討論
清潔驗證是一種文件證據(jù)，證明一種清洗程序提供的設備可以用于生產(chǎn)過程，主要是多產(chǎn)品設備。與驗證研究相關的活動可以分為三個階段。
第一階段，通常叫做預驗證，涉及調(diào)研，開發(fā)和設備確認。第二階段的設計是為了驗證所有已經(jīng)建立的關鍵工藝參數(shù)限制都是有效的，并且這個工藝能夠生產(chǎn)出具有足夠水平的具備關鍵質(zhì)量屬性的產(chǎn)品，即使在最壞的情況也是如此。
第三階段，驗證維護狀態(tài)，涉及到與工藝性能相關的所有文檔的周期性審核，以確保不會出現(xiàn)任何偏差、故障或?qū)ιa(chǎn)工藝的更改。系統(tǒng)和工藝控制的仔細設計確保了工藝的穩(wěn)健性和高質(zhì)量的產(chǎn)品。
這些階段可以應用于清潔工藝，考慮到他們的開發(fā)和驗證是基于定義清潔程序和控制分析含量、可接受殘留限度、關鍵取樣點和方法。所有這些元素必須在第一階段建立。本文中，作者們將總結(jié)在早期預驗證階段中，為口服固體制劑生產(chǎn)中所涉及的兩個關鍵設備建立清潔程序的過程。
定義可接受殘留限度
大多數(shù)情況下，在清潔程序開發(fā)中評估首選的清潔劑是中性pH的清潔劑。如果它不能夠很好的去除產(chǎn)品，其他酸或堿清潔劑將被試驗。確定在純化水中稀釋的清潔劑與PH/電導率值之間的關系是在清潔驗證研究中使用這些測定作為清潔劑去除的指示劑的先決條件。這就是為什么，在這項研究中，作者們測試三種不同的清潔劑來評估他們在設備清潔程序性能上的影響。
對于CIP300清潔劑，不同濃度的pH值顯示pH測試僅能夠檢測超過1000ppm的濃度。對于更低的水平，pH值對應的是純化水的pH（5.0-7.0）。電導率值與清潔劑的濃度有關顯示，這種類型的分析能夠檢測的濃度高于10ppm(1.5μS/cm-2.7 μS/cm)，確認電導率為比pH測試更好的檢測清潔劑在最終淋洗水樣品中殘留的分析在之前報道過。
在CIP200的酸清潔劑情況下，1ppm相當于水pH的下限（5.20-5.76），電導率在3.0-3.73μS/cm的范圍內(nèi)。對于CIP100的堿清潔劑，1ppm的pH范圍稍微超過水pH的上限(6.92-7.31)，電導率在2.29- 3.98 μS/cm之間。
將這些結(jié)果考慮在內(nèi)，采用了基于pH，電導率和總有機碳（TOC）的USP純化水的規(guī)格被作為可接受限度來評估清潔工藝開發(fā)的結(jié)果。盡管這三種清潔劑的檢測限度低于1ppm，低于公認的限度10ppm，作者們最初認為，在多產(chǎn)品設備過程中，表面殘留物可能對終產(chǎn)品有潛在的累積效應。作者們選擇了一個超維度的過程來減少病人的風險，但是其他因素能夠證明建立更高限度是合理的。
Plackett-Burman設計結(jié)果
在Plackett-Burman設計中，選擇實驗設計變量的主要影響是與兩因素相互之間有一個復雜的混淆關系。因此，當可以假定雙方之間的相互作用是可以忽略的時候，這些設計應該只用于研究工藝參數(shù)的主要影響。
在對Plackett-Burman實驗結(jié)果的評價中，在總有機碳（TOC）值和操作清洗參數(shù)之間建立了一個線性模型。方差測試的分析表明，影響劑量的概率值低于0.05，表明其統(tǒng)計意義在95.0%的置信水平上(表I)。
表1：通過對Plackett-Burman實驗設計的樣品分析得到TOC的方差分析。（DF=自由度；Prob=與給定F值相關的統(tǒng)計概率。）
R²統(tǒng)計表明調(diào)整后的模型只解釋了38.102%的總有機碳變異性。調(diào)整后的R²是14.8902%，表明線性方程并沒有完全解釋系統(tǒng)的行為，因此很可能在操作變量之間進行更高階的交互。
杜賓-沃森統(tǒng)計數(shù)據(jù)超過了5.0%，證明了殘差沒有連續(xù)的相關性。Plackett-Burman的最終方程（方程式1），在解碼因子方面是：
[Eq.1] TOC—525.397—0.36299• 初始淋洗體積 —6.15948 •清潔劑體積 +1.52647 • 清潔劑濃度— 1.36716 •最終淋洗體積— 1.38799 • 純化的淋洗體積 +0.5559804 • 劑量
正如預期的那樣，這個方程式表明，初始淋洗，清潔劑，最終淋洗和純化淋洗體積與總有機碳值有負相關，增加劑量和清潔劑濃度也增加了預期的總有機碳（TOC）的結(jié)果。
部分階乘實驗設計的結(jié)果。較低的Plackett-Burman調(diào)整了R²（14.8902%），表明線性方程并不能完全解釋系統(tǒng)的行為。為了解釋這些變量在總有機碳（TOC）變異性之間可能的相互作用，利用Plackett-Burman設計的共同實驗的結(jié)果，完成了一個部分階乘實驗設計。對方差結(jié)果的分析如表II所示。
表II：從二水準部分階乘實驗設計的樣本分析中得到對總有機碳（TOC）的方差分析。(DF=自由度；Prob=與給定F值相關的統(tǒng)計概率。)
概率值小于0.0500表示模型是顯著的。在這種情況下，D（飲用水的最終淋洗體積），AD（初始飲用水的淋洗體積和飲用水的最終淋洗體積之間的相互關系），AE（初始飲用水的淋洗體積與純化水的最終淋洗體積之間的相互關系）和ABD（初始飲用水淋洗體積，清潔劑體積和飲用水最終淋洗體積）在模型上是顯著的。在分析范圍內(nèi)的清潔劑的濃度是具有統(tǒng)計學意義的。
足夠的精度測量信噪比。大于4的比率是可取的。所獲得的10.918的比率表明了一個充分的信號。對殘留物也進行了常規(guī)檢查。
最終方程式（方程式2）的解碼因子如下：
[Eq.2] TOC—268.69—55.06●最終淋洗體積+ 97.81●初始淋洗體積●最終淋洗體積+ 67.31●初始淋洗體積● 純化的淋洗體積—54.09● 初始淋洗體積●最終淋洗體積 ●清潔劑體積
這個模型解釋了過程變異性的70.56%，比從Plackett-Burman設計中獲得的線性模型更準確的描述了工藝參數(shù)的影響。
IBC容器的清潔程序開發(fā)
使用Excel的求解程序，Plackett-Burman衍生方程式在不同產(chǎn)品劑量中被評價，在此過程中，只有過程變量發(fā)生了改變。這個過程允許根據(jù)產(chǎn)品的計量為每組產(chǎn)品定義配方。因為清潔劑濃度的檢測不作為實驗設計的一個重要參數(shù)，他被限制為一個常數(shù)，以達到最小值。所有的限制都被限定在實驗設計中包含清潔工藝參數(shù)的范圍之內(nèi)。
最終的程序在7個其他產(chǎn)品的至少2個容器中被評估。該實驗的結(jié)果表明，使用統(tǒng)計學獲得的模型在對清潔工藝參數(shù)的預測中，足以滿足不同劑量、產(chǎn)品批量在90-180kg的可溶解產(chǎn)品的可接受標準。（表III）
表III：應用容器清洗程序的結(jié)果，用Plackett-Burman方法開發(fā)的方法。
在正確的情況下正確使用時，目視檢查是一種強大的檢測方法。使用本文所述的方法，對設備表面的目視檢查要做到?jīng)]有發(fā)現(xiàn)殘留物，才表明該方法是有效的。
為產(chǎn)品劑量組開發(fā)清潔程序允許減少時間過程，因為最壞情況的循環(huán)方法需要11分鐘。對于較低的劑量，過程時間如下：
產(chǎn)品劑量3-10mg：6分鐘
產(chǎn)品劑量1-20mg：7分鐘
產(chǎn)品劑量5-200mg：8分鐘
產(chǎn)品劑量2-400mg：9分鐘
Plackett-Burman模型更實用，因為它允許作者們根據(jù)不同劑量和溶解度的兩種產(chǎn)品得到的結(jié)果，為13組產(chǎn)品定義操作參數(shù)。這種方法可以很容易的應用于在設備安裝的新自動化系統(tǒng)，以更快的建立清潔工藝條件，并且比單獨為每一個產(chǎn)品開發(fā)清潔工藝條件的成本更低。
其他需要驗證的關鍵因素是清洗前的最大延遲（即：設備在清洗前保持未清潔的最大時間和應用程序后保持清潔的最大時間。在實驗設計中，這些數(shù)值應該分別被包括在輸入和輸出變量中）。
立式制粒機清潔程序的開發(fā)
為了加快立式制粒機的清潔程序的開發(fā)，計算了制粒機和容器的產(chǎn)品接觸表面積和清潔體積之間的關系。這種方法促進了開發(fā)和評估在進行驗證之前的清潔配方的過程。
為了擴大規(guī)模放大產(chǎn)品，在清洗500mg劑量的容器所需的總水量和容器面積之間得到一個比率。這個值與600L的制粒機產(chǎn)品接觸面積有關，這種關系用于確定清潔所需的體積。
清洗程序按照順序進行調(diào)整，為了達到總計算體積。這個體積隨后被用作中心點，并確定了圍繞它的變量，使用了一個沒有中心點的3個變量的部分階乘設計。（部分析因設計）
使用兩種分類變量（兩種不同的500mg產(chǎn)品和兩種不同的清潔劑）。清洗程序的設計空間的耐受性是在用兩種不同的500mg產(chǎn)品劑量和CIP200，CIP100清潔劑的8次運行中確定的。
結(jié)果表明（見表IV）在所有情況下，實際殘留限度低于計算的水平，并且在產(chǎn)品7和8的總有機碳的每百萬分中（ppm）。
表IV：清洗程序空間設計的結(jié)果，該程序是為一種600L的格拉特立式制粒機開發(fā)的，用了水體積和與設備表面積的比率。
目視檢查證明了該程序的開發(fā)是穩(wěn)健的。任何設備表面都不能檢測到殘留物。
結(jié)論
評估表明，從Plackett-Burman（篩選試驗設計）得到的數(shù)學模型能夠準確地預測IBC清洗過程的最佳條件。使用該設計模型的結(jié)果在9個產(chǎn)品至少兩個獨立的重復中被檢查。在所有情況下，這些結(jié)果都是在產(chǎn)品和清潔劑去除的可接受范圍內(nèi)得到的。
每一種產(chǎn)品的不同清潔工藝參數(shù)（淋洗和清潔劑體積）的應用允許每個容器的耗水量減少至320L，源于更好地利用了IBC的離線清洗組裝能力，因為每一類型的產(chǎn)品都有一個確定的工藝時間。如果確定最壞情況程序的常用方法被用于所有的容器，時間和水的浪費會顯著增加。
當這個過程被擴大規(guī)模來清洗立式制粒機時，可預測性的設計空間結(jié)果會比IBC要高，但是所有的結(jié)果都低于10ppm，表明實驗設計可以成為一個強有力的工具來開發(fā)更穩(wěn)健的清潔程序。
來源：Internet
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