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滴眼劑系指由原料藥物與適宜輔料制成的供滴入眼內(nèi)的無(wú)菌液體制劑，系直接用于眼部發(fā)揮治療作用的無(wú)菌制劑，其【無(wú)菌】項(xiàng)目檢查，除另有規(guī)定外，照無(wú)菌檢查法(通則 1101)檢查，應(yīng)符合規(guī)定[1]。正因?yàn)檠塾弥苿┯盟幉课坏奶厥庑?，目前?duì)其質(zhì)量、安全性要求已逐漸向注射劑方向靠攏。自《中國(guó)藥典》(2010 年版)和《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(2010 年修訂，以下簡(jiǎn)稱(chēng)新版 GMP)實(shí)施以來(lái)，如何確保眼用制劑的無(wú)菌性以及多劑量眼用制劑采用無(wú)菌工藝生產(chǎn)的必要性等問(wèn)題一直是眼用制劑生產(chǎn)企業(yè)最為關(guān)注的焦點(diǎn)[2]。《藥品 GMP 指南》無(wú)菌藥品分冊(cè)中明確將滴眼劑的生產(chǎn)納入按無(wú)菌藥品管理的范疇，并強(qiáng)調(diào)采用無(wú)菌工藝來(lái)減少可能引起的微粒、微生物和內(nèi)毒素的潛在污染[3]，因此，滴眼劑生產(chǎn)潔凈廠房的設(shè)計(jì)或升級(jí)改造如何體現(xiàn)并滿(mǎn)足GMP(2010年版)和中國(guó)藥典的要求，是影響滴眼劑產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性及體現(xiàn)無(wú)菌生產(chǎn)工藝的基礎(chǔ)，是確保滴眼劑產(chǎn)品質(zhì)量安全、有效的關(guān)鍵。本文通過(guò)對(duì)實(shí)施新版 GMP 以來(lái)，我省近幾年的滴眼劑生產(chǎn)潔凈廠房的升級(jí)改造或初步設(shè)計(jì)存在的問(wèn)題進(jìn)行歸納匯總、統(tǒng)計(jì)分析，重點(diǎn)分析滴眼劑生產(chǎn)潔凈廠房在實(shí)現(xiàn)無(wú)菌生產(chǎn)工藝存在的問(wèn)題，并提出建議，期望為滴眼劑生產(chǎn)企業(yè)廠房升級(jí)改造或初步設(shè)計(jì)提供指導(dǎo)。

1 常見(jiàn)問(wèn)題概況

我省近幾年滴眼劑潔凈廠房系統(tǒng)初步設(shè)計(jì)共發(fā)現(xiàn) 252 項(xiàng)問(wèn)題或建議，在風(fēng)險(xiǎn)分析基礎(chǔ)上結(jié)合 GMP(2010 年版)要求進(jìn)行分類(lèi)：(1)生產(chǎn)車(chē)間整體規(guī)劃設(shè)計(jì)，如共用設(shè)施設(shè)備、激素類(lèi)與非激素類(lèi)產(chǎn)品共線生產(chǎn)等；(2)生產(chǎn)工藝布局，如功能間規(guī)劃、內(nèi)包材轉(zhuǎn)運(yùn)等；(3)空調(diào)凈化系統(tǒng)，壓差設(shè)置不合理，換氣次數(shù)核算不合理等；(4)其他問(wèn)題，如 B 級(jí)區(qū)廢棄物傳出通道、消毒液過(guò)濾室的位置設(shè)計(jì)等。詳見(jiàn)表 1。

2 問(wèn)題/建議分析

2.1 生產(chǎn)車(chē)間整體規(guī)劃設(shè)計(jì)

根據(jù)分類(lèi)及表 1 數(shù)據(jù)，滴眼劑潔凈廠房生產(chǎn)車(chē)間的整體規(guī)劃設(shè)計(jì)方面共提出 11 項(xiàng)建議，占比 4.4 %，如，部分初步設(shè)計(jì)的滴眼劑生產(chǎn)與其他的藥品(如滴耳劑)的生產(chǎn)規(guī)劃設(shè)計(jì)在同一生產(chǎn)車(chē)間，且共用部分設(shè)施設(shè)備。GMP 規(guī)范第四十六條規(guī)定：為降低污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)當(dāng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應(yīng)潔凈度級(jí)別要求合理設(shè)計(jì)、布局和使用[4]。建議采用風(fēng)險(xiǎn)管理工具，結(jié)合產(chǎn)品特性開(kāi)展多品種共用的可行性評(píng)估，并制定和實(shí)施相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，降低污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。

部分初步設(shè)計(jì)激素類(lèi)與非激素類(lèi)滴眼劑產(chǎn)品生產(chǎn)線設(shè)置在同一生產(chǎn)車(chē)間，共用部分設(shè)施設(shè)備。GMP 規(guī)范第四十六條(四)規(guī)定：生產(chǎn)某些激素類(lèi)、細(xì)胞毒性類(lèi)、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專(zhuān)用設(shè)施(如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng))和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護(hù)措施并經(jīng)過(guò)必要的驗(yàn)證，上述藥品制劑則可通過(guò)階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備[4]。根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理高級(jí)研修學(xué)院組織編寫(xiě)的《2010 年版 GMP 疑難問(wèn)題解答》的解釋?zhuān)?ldquo;特殊情況”是指沒(méi)有條件單獨(dú)設(shè)置且采取特別防護(hù)措施并經(jīng)過(guò)必要的驗(yàn)證證明可以共用的情況，是否可以共用不僅是針對(duì)品種而且是針對(duì)驗(yàn)證結(jié)果來(lái)確定。建議在條件允許的情況下，激素類(lèi)藥品與非激素類(lèi)產(chǎn)品分別設(shè)置生產(chǎn)操作車(chē)間，使用專(zhuān)用的設(shè)施(如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng))和設(shè)備，防止交叉污染。

2.2 生產(chǎn)工藝布局方面

從表 1 可以看出，生產(chǎn)工藝布局的問(wèn)題出現(xiàn)的頻次最多，共178 項(xiàng)，占 70.6 %，對(duì)問(wèn)題按影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性、影響實(shí)現(xiàn)無(wú)菌生產(chǎn)工藝等因素分類(lèi)：(1)功能間規(guī)劃；(2)內(nèi)包材轉(zhuǎn)運(yùn)；(3)設(shè)備選型；(4)其他。

2.2.1 功能間規(guī)劃

GMP 規(guī)范第四十條要求：生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應(yīng)當(dāng)合理，不得互相妨礙；廠區(qū)和廠房?jī)?nèi)的人、物流走向應(yīng)當(dāng)合理[4]。部分設(shè)計(jì) B 級(jí)潔凈區(qū)的人員進(jìn)出通道未分開(kāi)設(shè)計(jì)。人流、物流設(shè)計(jì)或功能間規(guī)劃不合理，容易造成混淆、差錯(cuò)及污染，建議在進(jìn)行功能間平面布局時(shí)，應(yīng)結(jié)合所生產(chǎn)的藥品特性、生產(chǎn)工藝流程以及生產(chǎn)環(huán)境潔凈度要求來(lái)進(jìn)行設(shè)計(jì)，使上下游操作崗位連續(xù)、順應(yīng)流程要求，以利于生產(chǎn)操作，并能防止生產(chǎn)過(guò)程中的污染與交叉污染，保證對(duì)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行有效管理。同時(shí)，應(yīng)使人物流路線盡量短些，避免迂回往返。人物流通道要分開(kāi)設(shè)置以最大限度地避免混雜以及交叉污染[5]。

2.2.2 內(nèi)包材轉(zhuǎn)運(yùn)

一般情況下，滴眼劑生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)包材來(lái)源有幾種情況，一是外購(gòu)無(wú)菌內(nèi)包材，二是外購(gòu)未滅菌內(nèi)包材，三是自行生產(chǎn)無(wú)菌內(nèi)包材(吹灌封一體生產(chǎn)工藝)。

部分?jǐn)M采用外購(gòu)已滅菌內(nèi)包材的廠房設(shè)計(jì)無(wú)法保證已滅菌的內(nèi)包材轉(zhuǎn)運(yùn)始終在 A 級(jí)層流保護(hù)下運(yùn)送至灌裝設(shè)備，傳遞過(guò)程存在污染風(fēng)險(xiǎn)，不便于生產(chǎn)操作和管理。建議已滅菌的內(nèi)包材或外購(gòu)的無(wú)菌內(nèi)包材經(jīng)物凈后，采用逐層脫外包的方式傳入 B 級(jí)潔凈區(qū)，應(yīng)能保證內(nèi)包材的轉(zhuǎn)運(yùn)始終處在 A 級(jí)層流保護(hù)，并在灌裝線的自?xún)魠^(qū)自?xún)艉笏椭凉嘌b設(shè)備。

2.2.3 生產(chǎn)設(shè)備選型

隨著 2010 版《中國(guó)藥典》規(guī)定滴眼劑其【無(wú)菌】項(xiàng)目檢查，除另有規(guī)定外，照無(wú)菌檢查法(通則 1101)檢查，應(yīng)符合規(guī)定[1]。越來(lái)越多的滴眼劑生產(chǎn)企業(yè)在廠房設(shè)計(jì)時(shí)考慮采用 BFS(吹灌封)三合一技術(shù)。

GMP 無(wú)菌藥品附錄第十七條要求：用于生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備自身應(yīng)裝有 A 級(jí)空氣風(fēng)淋裝置，人員著裝應(yīng)當(dāng)符合A/B 級(jí)潔凈區(qū)的式樣，該設(shè)備至少應(yīng)當(dāng)安裝在 C 級(jí)潔凈區(qū)環(huán)境中[7]。部分?jǐn)M采用吹灌封三合一技術(shù)的廠房設(shè)計(jì)，未充分考慮并降低生產(chǎn)過(guò)程中開(kāi)口容器和產(chǎn)品暴露的污染風(fēng)險(xiǎn)。建議吹灌封設(shè)備的制瓶、灌裝和封口，應(yīng)在 A 級(jí)送風(fēng)保護(hù)下進(jìn)行，并充分考慮制瓶和灌裝之間藥液短時(shí)間暴露帶來(lái)的污染風(fēng)險(xiǎn)。

部分設(shè)計(jì)采用吹灌封三合一生產(chǎn)工藝，配制系統(tǒng)的設(shè)計(jì)未充分考慮各種組分的添加、溶解方式和除菌方式。由于滴眼劑配制系統(tǒng)比較復(fù)雜，滴眼劑基質(zhì)組分物理性質(zhì)差異大、種類(lèi)多，配制系統(tǒng)可能需要配備多個(gè)不同功能的罐體和管路，還可能涉及均漿劑或均質(zhì)機(jī)等設(shè)備，建議綜合以上因素考慮，滴眼劑配制罐應(yīng)具有升溫、降溫功能，配制系統(tǒng)能實(shí)現(xiàn)在線清潔 CIP 和在線滅菌SIP。

2.2.4 其他

在實(shí)現(xiàn)滴眼劑無(wú)菌生產(chǎn)工藝布局方面，設(shè)計(jì)較多存在未采取措施降低對(duì)核心灌裝區(qū)域的污染風(fēng)險(xiǎn)。如在 B 級(jí)區(qū)設(shè)置氣閘間實(shí)現(xiàn)物品傳遞，建議將氣閘間改為帶層流的傳遞窗或采取其它隔離措施降低對(duì)核心灌封工序的污染風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 空調(diào)凈化系統(tǒng)

滴眼劑生產(chǎn)環(huán)境如果得到妥善的設(shè)計(jì)、建造、調(diào)試、運(yùn)轉(zhuǎn)和維護(hù)，有助于確保滴眼劑產(chǎn)品的質(zhì)量，提高產(chǎn)品的可靠性。良好的生產(chǎn)環(huán)境離不開(kāi)空調(diào)凈化系統(tǒng)，從表 1 可以看出，空調(diào)凈化系統(tǒng)的問(wèn)題共有 52 項(xiàng)，占 20.6 %，如壓差設(shè)置不合理，潔凈區(qū)換氣次數(shù)核算不合理等。

2.3.1 壓差設(shè)置不合理

GMP 規(guī)范第四十八條要求：潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同潔凈級(jí)別潔凈區(qū)之間壓差應(yīng)不低于 10 帕斯卡。必要時(shí)，相同潔凈度級(jí)別的不同功能區(qū)域(操作間)之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻萚4]?？刂品块g壓差(氣流方向控制)對(duì)大多數(shù)生產(chǎn)操作的保護(hù)起著關(guān)鍵作用[9]。部分設(shè)計(jì)功能間壓差設(shè)置不合理，例如 C 級(jí)潔凈區(qū)的配液室應(yīng)設(shè)置為與相鄰的 B 級(jí)潔凈區(qū)維持相對(duì)負(fù)壓，且壓差應(yīng)不低于 10 Pa；C 級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)配料、乳化等功能間宜與 C 級(jí)潔凈走廊維持相對(duì)負(fù)壓，避免配料、乳化等易產(chǎn)塵功能間對(duì) C 級(jí)潔凈走廊造成污染。

2.3.2 潔凈區(qū)換氣次數(shù)核算不合理

換氣次數(shù)(換氣率)是指 1 小時(shí)內(nèi)房間風(fēng)量(體積流量)更換次數(shù)。國(guó)外制藥工業(yè)對(duì)區(qū)域最低換氣率的管理要求有共同的認(rèn)識(shí)，對(duì)分級(jí)區(qū)而言，通常為每小時(shí) 20 次。ISPE 指南中經(jīng)驗(yàn)法則的典型數(shù)值為：ISO8 級(jí)(EMEA C 級(jí)動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn))空間，20~40 次/h；ISO7級(jí)(EMEA B 級(jí)動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn))空間，40~60 次/h[9]。部分設(shè)計(jì)潔凈區(qū)換氣次數(shù)設(shè)置不合理，如 B 級(jí)潔凈區(qū)的換氣次數(shù)為 30 次/小時(shí)，C級(jí)潔凈區(qū)的換氣次數(shù)為 18 次/小時(shí)，換氣次數(shù)偏低，建議考慮“空間產(chǎn)生的熱濕量、空間產(chǎn)生的微粒數(shù)、維持環(huán)境級(jí)別所需的自?xún)魰r(shí)間”三個(gè)準(zhǔn)則中的最不利情況[9]，重新核算各功能間的換氣次數(shù)。

2.4 其他

其他問(wèn)題共有 11 項(xiàng)，占比 4.4 %，較為重要的是 B 級(jí)區(qū)廢棄物的傳出通道及滴眼劑車(chē)間消毒液過(guò)濾室位置的問(wèn)題等，如部分設(shè)計(jì)未設(shè)立 B 級(jí)區(qū)廢棄物傳遞通道。為防止污染和交叉污染，建議根據(jù)生產(chǎn)需要，宜在 B 級(jí)區(qū)設(shè)置獨(dú)立的廢棄物傳出通道。部分設(shè)計(jì)滴眼劑車(chē)間的消毒液過(guò)濾室距離 B 級(jí)區(qū)較遠(yuǎn)，建議靠近灌裝室(B 級(jí)潔凈區(qū))設(shè)置，盡量縮短管道長(zhǎng)度，降低污染風(fēng)險(xiǎn)，且除菌過(guò)濾后的消毒液經(jīng)管道傳入灌裝室，并在 B 級(jí)潔凈區(qū)增設(shè)消毒液專(zhuān)用接收區(qū)。

3 小結(jié)

滴眼劑車(chē)間的生產(chǎn)品種由于其產(chǎn)品特性及無(wú)菌生產(chǎn)工藝的特殊性，對(duì)潔凈廠房初步設(shè)計(jì)提出了較高的要求。與普通產(chǎn)品的車(chē)間設(shè)計(jì)同樣需考慮廠房的整體規(guī)劃外，還應(yīng)在全面考慮滴眼劑配制工藝的復(fù)雜性，除菌工藝的多樣性基礎(chǔ)上，重點(diǎn)考慮車(chē)間的無(wú)菌生產(chǎn)工藝布局，集中體現(xiàn)在生產(chǎn)車(chē)間的功能間規(guī)劃、無(wú)菌內(nèi)包材的轉(zhuǎn)運(yùn)及灌裝設(shè)備的選型等，通過(guò)廠房設(shè)計(jì)中正確的流程設(shè)計(jì)、設(shè)備選型和平面布置來(lái)提高滴眼劑生產(chǎn)的無(wú)菌保證水平[6]。潔凈區(qū)空調(diào)凈化系統(tǒng)的設(shè)計(jì)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注壓差設(shè)置、換氣次數(shù)等問(wèn)題，設(shè)計(jì)還要考慮 B 級(jí)區(qū)廢棄物傳遞、消毒液過(guò)濾室的位置等因素，最大限度避免交叉污染，設(shè)計(jì)出更優(yōu)化的方案。

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