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植入式心臟起搏器適用于針對心動過緩、改善心功能等治療的植入式心臟電子裝置，其中包括植入式再同步化治療起搏器。

 

一、植入式心臟起搏器研發(fā)實驗要求

 

1.產(chǎn)品性能研究

 

應(yīng)當(dāng)出具產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說明，包括工作原理、結(jié)構(gòu)組成、電池、連接器類型、基本電性能指標(biāo)、基本功能、特殊功能及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標(biāo)的確定依據(jù)等，明確所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)。如適用的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中有不適用的條款，也應(yīng)將不適用的條款及理由予以說明。對于特殊功能，應(yīng)出具詳細(xì)資料說明作用機理及起搏器工作原理并驗證準(zhǔn)確性。

 

2.生物相容性評價研究

 

植入式心臟起搏器的外殼、接頭等材料直接與人體組織接觸。對于所有與人體直接或間接接觸的材料應(yīng)進(jìn)行生物學(xué)評價。制造商應(yīng)出具對植入材料信息的詳細(xì)說明，如外殼、接頭、黏合劑等材料的類型、來源、成分、商標(biāo)（如有）、符合的標(biāo)準(zhǔn)（如適用）等信息。制造商應(yīng)給出生物學(xué)評價資料證明植入材料的安全性。

當(dāng)起搏器按照制造商指定的用途使用時，制造商應(yīng)對產(chǎn)品中任何可能與體液接觸的材料釋放的顆粒物質(zhì)數(shù)量進(jìn)行控制。

 

制造商可參考《關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評價和審查指南的通知》（國食藥監(jiān)械〔2007〕345號）出具《生物學(xué)評價報告》?！渡飳W(xué)評價報告》中的生物學(xué)評價試驗可參考以下內(nèi)容進(jìn)行：

 

（1）試驗原則

應(yīng)當(dāng)考慮滅菌對于起搏器材料和潛在的可濾出物的影響，以及因滅菌可能產(chǎn)生的毒性副產(chǎn)品。生物相容性試驗應(yīng)當(dāng)對經(jīng)滅菌后最終產(chǎn)品或代表性樣品上進(jìn)行。滅菌后的最終產(chǎn)品和來自滅菌最終產(chǎn)品的可濾出材料的化學(xué)分析應(yīng)在毒性試驗之前進(jìn)行。采用幾種材料的應(yīng)分別進(jìn)行生物學(xué)試驗。

 

（2）試驗要求及項目

生物相容性試驗應(yīng)依照GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。起搏器屬和組織接觸體內(nèi)永久植入器械。對起搏器應(yīng)進(jìn)行但不限于以下試驗：

 

1）細(xì)胞毒性試驗

采用細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)測定材料和材料提取物對細(xì)胞引起的細(xì)胞溶解（細(xì)胞死亡）、細(xì)胞生長抑制和其他毒性作用。實驗宜采用敏感的MTT法，要求毒性評價不大于2級。

 

2）致敏試驗

采用諸如豚鼠最大化試驗評估材料的致敏可能性。要求無致敏反應(yīng)。

 

 3）植入試驗

用外科手術(shù)法，將最終產(chǎn)品或樣品植入預(yù)定植入部位或組織內(nèi)，在肉眼大體觀察和顯微鏡檢查下，評價對活體組織的局部病理作用。植入試驗應(yīng)采用陰性對照品。植入時間至少12周。

 

 4）遺傳毒性試驗

采用哺乳動物和非哺乳動物的細(xì)胞培養(yǎng)或其他技術(shù)測定由起搏器材料和/或其浸提液引起的基因突變、染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)量的改變、以及DNA或基因的其他毒性。

遺傳毒性宜采用AMES試驗和小鼠淋巴瘤基因突變試驗。如果以上兩個試驗出現(xiàn)陽性結(jié)果時可以進(jìn)一步采用動物體內(nèi)試驗如小鼠骨髓細(xì)胞微核試驗。

 

5）皮內(nèi)刺激試驗

測定材料浸提液的局部刺激作用。刺激計分應(yīng)不超過1.0。

 

6）全身急性毒性試驗

測定材料浸提液對動物的全身急性毒性反應(yīng)。應(yīng)選用靜脈注射法。不應(yīng)觀察到全身急性毒性反應(yīng)。

 

7）亞慢性毒性試驗

測定材料浸提液對動物的全身亞慢性毒性反應(yīng)。應(yīng)選用靜脈注射法、腹腔注射法或皮下注射法。不應(yīng)觀察到全身亞慢性毒性反應(yīng)。

 

 8）熱原試驗

根據(jù)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的要求進(jìn)行。起搏器應(yīng)符合無熱原要求。

 

3.滅菌工藝研究

 

（1）滅菌：制造商應(yīng)明確滅菌工藝，滅菌方法及其選擇的依據(jù)和滅菌效果的相關(guān)資料。

（2）殘留毒性：起搏器滅菌使用的方法不應(yīng)有殘留，如滅菌使用的方法出現(xiàn)殘留，應(yīng)當(dāng)明確殘留物信息及采取的處理方法，并出具研究資料；殘留毒性不應(yīng)對人體造成影響。如為環(huán)氧乙烷滅菌，其殘留量應(yīng)不超過10微克/克。

 

4.產(chǎn)品有效期

 

參考《無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命指導(dǎo)原則》中對植入醫(yī)療器械貨架有效期的相關(guān)要求給出技術(shù)文件。

制造商在制定貨架有效期的同時應(yīng)保證起搏器植入后能保證合理的臨床使用時間。根據(jù)GB16174.1的4.4的要求，制造商至少應(yīng)給出驗證資料證明在最大貨架有效期時植入后，當(dāng)起搏器處于隨機文件中制造商公布的標(biāo)稱使用壽命的工作條件下，能達(dá)到其公布的標(biāo)稱使用壽命。

 

5.軟件研究

參照《醫(yī)療器械軟件注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》出具相關(guān)軟件資料，起搏器屬于高風(fēng)險產(chǎn)品,軟件安全性級別應(yīng)定義為C。

 

6.臨床前動物實驗與臨床評價

臨床前動物實驗的要求與臨床評價的具體要求另作規(guī)定。

 

7.性能指標(biāo)和特性

 

7.1.基本電性能指標(biāo)，主要包括：起搏模式；脈沖幅度(V)；

 

脈寬(ms)；基本頻率(ppm) 、磁頻率、干擾脈沖頻率（噪聲轉(zhuǎn)換）、上限跟蹤頻率；感知靈敏度(mV)；感知不應(yīng)期(ms)、起搏不應(yīng)期(ms)；逸搏間期(ms)；輸入阻抗(Ω)；房室間期AVI(ms) ；室后房不應(yīng)期PVARP；室間間期(ms)；空白期(ms)等。

 

制造商應(yīng)當(dāng)對上述參數(shù)進(jìn)行測試并出具測試方法確定的依據(jù)。測試時需至少對每一種電性能指標(biāo)的最小值、中間值和最高值進(jìn)行測試（如適用）。對于雙腔或三腔的起搏器，心房和心室的性能都應(yīng)進(jìn)行測試。

 

測試需要在37℃±2℃溫度環(huán)境下進(jìn)行，連接一個500±1%歐姆的負(fù)載，并設(shè)置為制造商推薦的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置。

 

7.2.基本功能，包括：電池余量指示 、除顫保護、防奔放、磁鐵反應(yīng)、緊急起搏模式、程控與遙測、PMT（起搏器介導(dǎo)性心動過速）預(yù)防和抑制功能、安全起搏功能等。

 

制造商應(yīng)當(dāng)對起搏基本功能指標(biāo)進(jìn)行測試，并給出測試方法的確定依據(jù)。制造商需對負(fù)荷、溫度和電池電量最壞組合條件下的電性能指標(biāo)進(jìn)行測試分析。

 

7.3.特殊功能，例如：頻率自適應(yīng)功能、頻率適應(yīng)性房室間期、心房、心室自動閾值管理、起搏自動閾值測試、自動模式轉(zhuǎn)換、頻率滯后、頻率平滑功能、頻率驟降反應(yīng)、自動感知、睡眠頻率靜息頻率、自身房室傳導(dǎo)優(yōu)先、自適應(yīng)同步化優(yōu)化、核磁（MRI）兼容、多點起搏、心衰預(yù)警、房性心律失常干預(yù)、睡眠呼吸暫停監(jiān)測、遠(yuǎn)程監(jiān)護功能等。

 

對制造商標(biāo)稱的起搏器特殊功能和特性參數(shù)進(jìn)行驗證試驗是制造商的責(zé)任。制造商需對標(biāo)稱的特殊功能按照其規(guī)范的試驗要求和方法進(jìn)行，并在申報時出具相關(guān)資料和結(jié)果。需要臨床證據(jù)證明功能準(zhǔn)確性的應(yīng)同時出具臨床評價資料。

 

8.標(biāo)記

 

8.1.脈沖發(fā)生器的標(biāo)記必須符合GB16174.1—1996中4.6.1的要求，永久性的、清晰的標(biāo)注制造商的名稱、地點、型號、序列號、最主要起搏模式（見GB16174.—1996的附錄A）以及下列內(nèi)容：

 

如果有一個以上輸入/輸出連接器端口，則每個連接器應(yīng)根據(jù)下列內(nèi)容識別：心室端口標(biāo)記“V”、心房端口標(biāo)記“A”、如適用，標(biāo)記“S”確認(rèn)感知端口。

 

8.2.脈沖發(fā)生器的無損傷識別：必須符合GB16174.1—1996的4.6.2的要求。

 

8.3.植入式脈沖發(fā)生器應(yīng)具有一個代碼（應(yīng)符合ISO14708.2—2005的要求）。

 

9.連接器

 

9.1.起搏器采用的IS-1連接器應(yīng)符合YY/T 0491—2004標(biāo)準(zhǔn)的要求。及ISO14708.1—2000 中23.6的要求；起搏器采用的IS-4連接器應(yīng)符合ISO27186—2010標(biāo)準(zhǔn)的要求。

 

9.2.如采用非IS-1、IS-4的特殊連接器，并應(yīng)給出對該連接器的設(shè)計參數(shù)、尺寸的詳細(xì)描述，并且應(yīng)制定對該特殊連接器的技術(shù)指標(biāo)要求和試驗方法，需要同時給出對試驗方法的驗證資料。對于密封性，應(yīng)描述連接器密封的原理，并給出模擬實際使用條件下對連接器密封性和防腐蝕性的驗證資料。

 

10.對環(huán)境影響的防護

應(yīng)確保起搏器在正常操作、運輸、存儲和臨床使用的環(huán)境條件下能夠達(dá)到制造商標(biāo)稱的技術(shù)指標(biāo)。

 

10.1.對環(huán)境應(yīng)力的防護要求

應(yīng)按照GB16174.1—1996中5.1.2、5.2.2、5.3.2規(guī)定的方法對起搏器進(jìn)行振動試驗（機械力防護）、沖擊試驗、溫度循環(huán)試驗。完成測試程序并重新激活植入式脈沖發(fā)生器后，植入式脈沖發(fā)生器的參數(shù)（見GB16174.1—1996中4.4.5h）1）～6）的要求）應(yīng)與制造商標(biāo)稱的數(shù)值一致。對機械力的防護、沖擊試驗建議滿足ISO14708.2—2005的要求。

 

10.2.避免因大氣壓變化造成的損壞：應(yīng)滿足ISO14708.2—2005的要求。

 

11.對非離子電磁輻射的防護

應(yīng)滿足ISO14708.2—2005的要求，其中強靜磁場抗擾度，建議測試條件為50mT。

 

12.其他

避免對患者造成熱傷害、外部物理特性造成對患者或使用者傷害的防護、對釋放或發(fā)出的電離輻射的防護、對非預(yù)期作用的防護、由外部除顫器造成損壞的防護、對大功率電場直接作用于患者引起變化的防護、對混合醫(yī)療引起變化的防護、電流對患者造成傷害等應(yīng)滿足ISO14708.2—2005的要求。

 

13.隨機文件

應(yīng)滿足GB16174.1—1996、ISO 14708.1—2000、ISO 14708.2—2005的要求。

 

14.包裝

應(yīng)滿足GB16174.1—1996、ISO 14708.1—2000、ISO 14708.2—200、GB/T19633—2005的要求。

 

15.電池

根據(jù)GB16174.1的要求，制造商應(yīng)在隨機文件中給出電池耗盡指標(biāo)，并按GB16174.1附錄C標(biāo)明電池耗盡指標(biāo)的特性變化。并且植入式脈沖發(fā)生器必須給出至少一個電源指示，用于警告建議更換時間。

 

GB16174.1中并沒有給出對起搏器壽命驗證的試驗要求和方法。制造商應(yīng)當(dāng)出具相關(guān)的設(shè)計分析驗證文件，設(shè)計分析驗證文件應(yīng)包括計算方法、計算數(shù)據(jù)和相關(guān)測試實驗的數(shù)據(jù)結(jié)果。起搏器的延長服務(wù)期（PSP）應(yīng)該根據(jù)制造商指定的條件確定，但必須至少為3個月。

 

計算最大內(nèi)部耗用電流條件時的預(yù)計使用壽命，脈沖發(fā)生器的設(shè)置應(yīng)盡量接近表1中的數(shù)值。設(shè)置植入式脈沖發(fā)生器的脈幅設(shè)置應(yīng)盡量為第一次計算時選擇的脈幅的兩倍，并重復(fù)進(jìn)行以上計算。

 

表1. 確定預(yù)計使用壽命時的設(shè)置

功能	設(shè)置
起搏模式	最全面
脈幅（所有通道）	2.5V
脈寬	0.5ms
基礎(chǔ)頻率	70次/分
起搏比例	100％
起搏負(fù)載	500Ω±1％
傳感器狀態(tài)	開啟
適用于起搏模式的數(shù)據(jù)儲存或其他診斷功能	開啟

 

三、相關(guān)標(biāo)準(zhǔn) 

 

GB 16174.1—1996《心臟起搏器 第1部分：植入式心臟起搏器》

YY/T 0491—2004《心臟起搏器 第三部分植入式心臟起搏用的小截面連接器》

GB/T 19633—2005《最終滅菌的醫(yī)療器械的包裝》

 

四、主要風(fēng)險

 

植入式心臟起搏器，作為風(fēng)險等級高的有源植入式醫(yī)療器械，風(fēng)險管理對保證器械的安全有效是至關(guān)重要的。制造商應(yīng)參照YY/T 0316—2008建立植入式心臟起搏器風(fēng)險管理文檔，風(fēng)險管理文檔應(yīng)包括：風(fēng)險管理計劃，包括風(fēng)險管理可接受度準(zhǔn)則；風(fēng)險管理報告。

 

以下列出了起搏器常見的潛在危險，但并不受以下危險的限制：

 

1.產(chǎn)品產(chǎn)生的能量危險

 

如：電能，過高的漏電流會對患者產(chǎn)生危險；熱能，引起人體組織過熱或?qū)е聼齻浑姶艌?，起搏器向外輻射的電磁場影響其他醫(yī)療器械；錯誤輸出，不能正確起搏或?qū)е禄颊邆蛩劳觯浑姌O導(dǎo)線不能輸送超過需要的電流造成患者傷害等。

 

2.由使用產(chǎn)品引起的生物危險

 

如：非無菌起搏器導(dǎo)致患者感染或死亡；植入材料生物不相容性；對心臟或主要血管的損傷；由于廢物或裝置處置引起的污染等。

 

3.工作/儲存環(huán)境引起的危險

 

如：由于靜電放電引起起搏器故障導(dǎo)致患者損傷；電磁干擾會導(dǎo)致起搏器誤動作在規(guī)定的溫度和濕度范圍外儲存/工作的可能；因碰撞、自由跌落或振動引起的意外機械損傷；材料不能保持生物穩(wěn)定性，植入材料在產(chǎn)品壽命期內(nèi)出現(xiàn)降解；傳輸?shù)臄?shù)據(jù)發(fā)生破壞，導(dǎo)致錯誤的感知、起搏和程控，必須保證傳輸信息和命令的準(zhǔn)確等。

 

4.與使用裝置相關(guān)的危險

 

如：錯誤操作；標(biāo)簽不足或不正確；技術(shù)規(guī)范不完善；警告信息不全或不恰當(dāng)；培訓(xùn)（材料可用性、要求等）；與成功完成預(yù)定的醫(yī)療手術(shù)所必要的其他裝置、產(chǎn)品等不兼容等。

 

5.由于裝置維護和老化引起的危險：

如：無法指示裝置壽命終止；包裝不合適性使裝置受到污染、劣化、損壞等的保護等。