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近年來(lái)，糖類藥物研發(fā)日益受到重視。目前，糖類藥物的適應(yīng)證包括腫瘤、心血管疾病、糖尿病、艾滋病、流行性感冒、細(xì)菌感染等。但是糖類藥物結(jié)構(gòu)復(fù)雜，其質(zhì)量控制和評(píng)價(jià)存在諸多難點(diǎn)，亟待攻克。

圖為山東大學(xué)國(guó)家糖工程技術(shù)研究中心（國(guó)家藥監(jiān)局糖藥物質(zhì)量研究與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室）科研人員在超凈工作臺(tái)進(jìn)行細(xì)胞傳代操作。

糖類藥物優(yōu)勢(shì)明顯

糖類藥物的特性是由其在生物體內(nèi)存在的位置、理化性質(zhì)和生物學(xué)功能決定的。糖類化合物的基本特性包括：多羥基結(jié)構(gòu)帶來(lái)的高親水性，可溶解于水，存在于細(xì)胞外圍的水相中；與生物大分子相連形成糖綴合物，如糖脂、糖蛋白，進(jìn)而發(fā)揮生物學(xué)功能；可參與生物信息傳遞等。

糖類藥物最主要的特點(diǎn)是：大多數(shù)糖類藥物發(fā)揮作用的部位在細(xì)胞表面而非細(xì)胞內(nèi)。

首先，因?yàn)楣烟腔蛱菑?fù)合物主要分布在細(xì)胞表面，參與細(xì)胞間及細(xì)胞和活性分子間的相互作用，這種相互作用與人體的生理和病理過程如受精、細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化、免疫應(yīng)答、細(xì)菌和病毒感染、腫瘤轉(zhuǎn)移等有關(guān)。而且，有時(shí)糖類化合物參與的這些過程往往是一系列生理和病理過程的第一步，如果第一步被阻斷，有關(guān)生理病理過程就不能隨之發(fā)生。因此，使用特定結(jié)構(gòu)的寡糖阻止病原體表面蛋白質(zhì)與人體宿主細(xì)胞膜表面寡糖的結(jié)合，成為研制新型抗菌、抗病毒藥物的新思路；腫瘤相關(guān)糖抗原TN、STN、TF、STF等的存在也成為研制抗腫瘤糖疫苗的生物學(xué)基礎(chǔ)，相關(guān)糖抗原作為腫瘤診斷和惡變的標(biāo)志物已應(yīng)用于臨床檢查。

其次，大多數(shù)糖類藥物作用于細(xì)胞表面，不進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，對(duì)整個(gè)細(xì)胞和機(jī)體的干擾要比進(jìn)入細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)的藥物小得多。就這一點(diǎn)而言，糖類藥物應(yīng)該是毒副作用相對(duì)較小的藥物。因此，糖類化合物不僅可以作為治療疾病的藥物，也可以作為保健食品進(jìn)行開發(fā)。

質(zhì)量控制難題待解

糖類藥物來(lái)源廣泛，包括天然存在和合成的糖類化合物。天然來(lái)源的糖類藥物包括植物來(lái)源、動(dòng)物來(lái)源和微生物來(lái)源的多糖、寡糖、單糖和糖苷類。糖類藥物結(jié)構(gòu)復(fù)雜，組成往往具有不均一性，生物活性各異。同時(shí)，由于體內(nèi)存在各種糖類，這些糖類對(duì)糖類藥物的體內(nèi)分析有干擾。糖類藥物的上述特性給其質(zhì)量控制和評(píng)價(jià)帶來(lái)困難，造成糖類藥物監(jiān)管的復(fù)雜性。

不同來(lái)源的糖類藥物，其雜質(zhì)特點(diǎn)及質(zhì)量控制的關(guān)注點(diǎn)也不同。

植物來(lái)源的糖類藥物，除作為植物特有的活性多糖外，還容易受到與其共存的多糖如淀粉、纖維素等的污染，如何去除、檢測(cè)和控制非活性多糖存在難點(diǎn)。不同的植物，如陸生植物、水生植物，其產(chǎn)生糖（寡糖、多糖）的結(jié)構(gòu)不同，精確測(cè)定其結(jié)構(gòu)，如單糖組成、糖苷鍵的鏈接方式、分子量的大小等，技術(shù)要求高、用時(shí)長(zhǎng)。植物來(lái)源的糖類藥物的結(jié)構(gòu)、吸收率有時(shí)還與其生長(zhǎng)階段有關(guān)。

動(dòng)物來(lái)源的糖類藥物目前主要是糖胺聚糖類藥物，這類糖類藥物一般由重復(fù)的雙糖單位組成，結(jié)構(gòu)研究相對(duì)有規(guī)律可循，但質(zhì)量研究和質(zhì)量控制存在難題。如：動(dòng)物原料的質(zhì)量控制包括人畜共患病原體的污染控制和檢測(cè)問題；不同制備工藝對(duì)糖類藥物結(jié)構(gòu)的影響（特別是修飾基團(tuán)的脫落）問題；不同制備工藝造成多糖分子量分布差異問題等。

微生物來(lái)源的糖類藥物因其存在方式不同也會(huì)造成質(zhì)量研究和質(zhì)量控制的差異。例如，作為微生物構(gòu)成成分的多糖如香菇多糖、云芝多糖等，在制備過程中需要一定條件實(shí)現(xiàn)與細(xì)胞其他成分的分離，不同的制備工藝會(huì)影響產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和分子量分布，因此其結(jié)構(gòu)和分子量分布是質(zhì)量控制的重點(diǎn)。微生物來(lái)源的糖類藥物的內(nèi)毒素控制也是該類藥物質(zhì)量控制的重點(diǎn)之一。

化學(xué)合成的糖類藥物，和其他化學(xué)藥物一樣，其合成工藝用到和產(chǎn)生的相關(guān)物質(zhì)是質(zhì)量控制的重點(diǎn)之一。

從結(jié)構(gòu)看，單糖與寡糖類藥物結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、明確、分子量單一，其質(zhì)量控制可參照化學(xué)藥品質(zhì)量控制理念和方法。但多糖類藥物分子量大，分子大小不均，有的具有不同的修飾基團(tuán)（如肝素的硫酸基、乙?；龋?，有的具有不同的末端結(jié)構(gòu)（如不同的低分子肝素），其質(zhì)量研究和質(zhì)量控制難度較大。

從組成看，多糖類藥物的組成分為構(gòu)成多糖的糖單位的組成和不同分子量組分的組成。構(gòu)成多糖的糖單位的組成及其鏈接方式對(duì)糖的性質(zhì)和活性產(chǎn)生影響，如何在多糖類藥物質(zhì)量研究中建立適當(dāng)方法分析和控制糖類藥物的一致性是一個(gè)難點(diǎn)。多糖的生物活性與其分子量密切相關(guān)，控制多糖類藥物不同分子量組分的一致性對(duì)糖類藥物的質(zhì)量控制也非常重要。

對(duì)于藥品研發(fā)來(lái)說，研究藥物的體內(nèi)過程至關(guān)重要。對(duì)于小分子藥物，特別是外源性小分子藥物，建立體內(nèi)過程的分析方法相對(duì)容易。但對(duì)于結(jié)構(gòu)復(fù)雜、多組分組成的糖類藥物來(lái)說，建立體內(nèi)過程分析方法極具挑戰(zhàn)性，所面臨的問題包括服用過程中的酶降解、體內(nèi)糖類成分的干擾、在體內(nèi)與細(xì)胞和組織的結(jié)合等。

多向發(fā)力破題攻堅(jiān)

糖類藥物質(zhì)量控制和評(píng)價(jià)固然存在挑戰(zhàn)，但隨著分析技術(shù)和儀器研發(fā)飛速發(fā)展，糖類藥物質(zhì)量研究和評(píng)價(jià)的難點(diǎn)終將被克服。目前，建議在以下方向發(fā)力：

加強(qiáng)糖結(jié)構(gòu)分析方法研究。弄清結(jié)構(gòu)是糖類藥物研發(fā)的前提。分析單糖類藥物和結(jié)構(gòu)確定的寡糖類藥物結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單，但多糖類藥物特別是未知的多糖類藥物的結(jié)構(gòu)確證難度較大。因此，加強(qiáng)多糖的結(jié)構(gòu)分析方法研究至關(guān)重要?，F(xiàn)在多糖的結(jié)構(gòu)分析已有相應(yīng)方法，包括單糖的組成、糖苷鍵的鏈接方式和構(gòu)型、分子量的大小和分布分析方法等。這一研究方向的目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)方法的標(biāo)準(zhǔn)化、簡(jiǎn)單化和自動(dòng)化。

應(yīng)用糖類藥物不同特性。不同的糖類藥物有其自身特性，比如光譜特性、核磁共振波譜特性、電荷特性、旋光特性、顯色特性等，這些特性均可應(yīng)用于糖類藥物質(zhì)量控制，達(dá)到特異性控制糖類藥物質(zhì)量的目的。例如，旋光特性是糖類藥物的固有特性，同為糖胺聚糖的肝素為右旋，而硫酸軟骨素為左旋，其旋光度與其質(zhì)量和純度密切相關(guān)，該特性可反映糖類藥物的質(zhì)量屬性。

開展雜質(zhì)特點(diǎn)和制備工藝研究。如上所述，植物來(lái)源、動(dòng)物來(lái)源、微生物來(lái)源和化學(xué)合成的糖類藥物雜質(zhì)特點(diǎn)不同，應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)研究，為制定不同來(lái)源糖類藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和審評(píng)原則提供依據(jù)。特別是動(dòng)物來(lái)源的糖類藥物，如肝素、硫酸軟骨素，目前我國(guó)只有原料藥和制劑標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于粗品沒有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)管理規(guī)范。粗品制備工藝和質(zhì)量會(huì)影響原料質(zhì)量，從源頭控制糖類藥物質(zhì)量對(duì)保證最終產(chǎn)品質(zhì)量至關(guān)重要。

開發(fā)體內(nèi)分析方法。糖類藥物體內(nèi)的特異性檢測(cè)和藥代動(dòng)力學(xué)研究固然是糖類藥物研發(fā)的難題，但科學(xué)家們正在研究新檢測(cè)技術(shù)，如生物探針技術(shù)、代謝標(biāo)記技術(shù)等，取得一定突破，建立了糖類藥物專屬體內(nèi)代謝評(píng)價(jià)方法和相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，如基于高正電荷熒光蛋白的新型生物相容性多功能糖胺聚糖探針技術(shù)、血清Glypican-3快速高靈敏度均相檢測(cè)技術(shù)、基于代謝標(biāo)記和DNA滾環(huán)復(fù)制糖鏈高靈敏度檢測(cè)技術(shù)等。

研發(fā)標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品。糖類藥物標(biāo)準(zhǔn)品和對(duì)照品的缺乏，也是影響糖類藥物研發(fā)和質(zhì)量控制的關(guān)鍵。我國(guó)對(duì)已上市糖類藥物均研發(fā)出標(biāo)準(zhǔn)品，但正在研發(fā)的糖類藥物缺乏標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌贰Ｊ聦?shí)上，每種糖類藥物都應(yīng)有標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌罚舨捎闷渌穷愃幬锏膶?duì)照品，因結(jié)構(gòu)不同會(huì)造成很大誤差。研究制備糖類藥物的標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品至關(guān)重要。

文｜山東大學(xué)藥品監(jiān)管科學(xué)研究院  王鳳山