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在最近的幾十年里，人們對(duì)影響溶液型計(jì)量吸入器（MDI）性能的各種因素的理解取得了很大的進(jìn)展。本文中，David Lewis博士主要探討了可用于指導(dǎo)裝置和配方加工的數(shù)學(xué)工具。

MDI是一種廣泛使用的肺部給藥技術(shù)，由于其結(jié)構(gòu)緊湊、使用方法相對(duì)容易和成本低廉而倍受醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人士和患者的青睞。MDI可以被配制成懸浮液或溶液產(chǎn)品，盡管后者的配方更簡(jiǎn)單，但前者的使用更為廣泛。在懸浮液MDI中，活性藥物成分（API）會(huì)懸浮于形成的氣霧液滴中，因此所輸送API顆粒的大小與液滴的大小并不一定有直接聯(lián)系。相反，在溶液MDI中，API能完全均勻地溶解于形成的氣霧液滴中，這使得給藥過(guò)程更具預(yù)見(jiàn)性，并使得此類(lèi)產(chǎn)品在其生命周期內(nèi)的給藥計(jì)量能達(dá)到高度一致。

上世紀(jì)90年代，在MDI中充當(dāng)推進(jìn)劑的氯氟烴（CFCs）被逐步淘汰，而其替代品氫氟烷烴（HFA）的出現(xiàn)使溶液型MDI重獲關(guān)注，并帶動(dòng)了與這類(lèi)技術(shù)相關(guān)的知識(shí)發(fā)展。因此，我們現(xiàn)在擁有了對(duì)以乙醇和HFA為基礎(chǔ)的MDI實(shí)現(xiàn)性能匹配，和（或）對(duì)具有明確性能特點(diǎn)的新產(chǎn)品實(shí)行可靠并快速發(fā)展的半經(jīng)驗(yàn)設(shè)計(jì)方程式。對(duì)于溶液型MDI，這包括其給藥效率可通過(guò)細(xì)顆粒比率（FPF）和（或）細(xì)顆粒劑量（FPD）以及空氣動(dòng)力學(xué)顆粒粒徑分布（APSD）等指標(biāo)加以量化。

在本文中，我們研究了能影響MDI性能的各種特性和經(jīng)驗(yàn)方程式，這些經(jīng)驗(yàn)方程式能通過(guò)有效處理裝置幾何形狀和配方組成，從而滿(mǎn)足明確的給藥目標(biāo)。本文通過(guò)異丙托溴銨（IpBr）配方的實(shí)例數(shù)據(jù)，闡明了這些關(guān)系的應(yīng)用。而預(yù)測(cè)和調(diào)節(jié)性能的能力，即可以對(duì)開(kāi)發(fā)針對(duì)特定疾病的溶液型MDI提供極大的方便，同時(shí)又能對(duì)進(jìn)一步提高臨床成果，例如改善病人的接受度和使用舒適度提供專(zhuān)注于持續(xù)推進(jìn)技術(shù)的戰(zhàn)略。

開(kāi)發(fā)溶液型MDI–逐步實(shí)施法

溶解度表征

創(chuàng)建最佳溶液型MDI配方，其基本輔助條件首先是測(cè)量API在配方核心成分即推進(jìn)劑（通常為HFA）和共溶劑（通常為酒精）中的溶解度。這些數(shù)據(jù)為有效控制配方的組成，特別是確定MDI的載藥潛力提供了基礎(chǔ)。而最大限度地提高載藥量，往往被視為一項(xiàng)重要目標(biāo)，因?yàn)樗軠p少產(chǎn)生藥效所需的劑量，從而減輕給藥需求。

圖1顯示了在HFA、乙醇和水系統(tǒng)中，IpBr（0.037 w/w溶液，測(cè)定溫度4°C）的溶解度數(shù)據(jù)實(shí)例。在該項(xiàng)研究中，水主要用于考察對(duì)生產(chǎn)、儲(chǔ)存或使用過(guò)程中發(fā)生無(wú)意進(jìn)水造成的藥物溶解度的容差。研究結(jié)果劃定了一個(gè)清晰的范圍，在此范圍內(nèi)可以獲得均勻的溶液，并且，只要控制配方中的含水量，就可以實(shí)現(xiàn)預(yù)期的溶解度。

顆粒粒徑分布（PSD）動(dòng)態(tài)分析/發(fā)展

雖然配方的組成取決于溶解度，但同樣要受到有效臨床給藥劑量里可吸入顆粒大小的限制。對(duì)配方原子霧化背后的過(guò)程，即分散、蒸發(fā)溶液、留下殘余藥物顆粒進(jìn)行表征，是十分困難的。然而，為了理解所給送藥物顆粒大?。ǔ跏碱w粒大小）與初始液滴大小之間的聯(lián)系，人們花費(fèi)了大量精力。表1匯總了一個(gè)霧化液滴轉(zhuǎn)變?yōu)闅堄囝w粒所涉及的各個(gè)步驟，突出了配方中的各種成分在每一點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的特性。

在羽流發(fā)展的閃蒸和蒸發(fā)階段，羽流內(nèi)每一滴液滴的直徑（或體積）都會(huì)下降到最終的殘余值。研究表明，該值與裝置的特性無(wú)關(guān)[ 1 ]，而是完全由該配方中的不揮發(fā)性成分（NVC）決定。這意味著，對(duì)于任何給定的推進(jìn)劑，都可以利用經(jīng)驗(yàn)方程式來(lái)預(yù)測(cè)MDI所產(chǎn)生顆粒的空氣動(dòng)力質(zhì)量中值直徑（MMAD）。而針對(duì)HFA 134a和HFA 227ea配方中的這些關(guān)系可用以下方程式表達(dá)；請(qǐng)參考文獻(xiàn)[ 1 ]以了解方程式推導(dǎo)的進(jìn)一步細(xì)節(jié)。

         MMAD134a = 2.31· (%w/w NVC)? 方程 1

        MMAD227ea = 3.26· (%w/wNVC)? 方程 2

量化給藥效率–FPD和FPF

給送藥物的APSD對(duì)于確定MDI性能十分重要，因?yàn)樗鼤?huì)影響顆粒在肺部的沉積行為，從而影響藥物抵達(dá)肺部目標(biāo)的能力。潛在的MDI藥物給送性能或許能通過(guò)FPD指標(biāo)—即空氣動(dòng)力學(xué)顆粒粒經(jīng)≤5µM的給藥劑量（質(zhì)量）—以及出閥FPF（FPD與出閥劑量的比率）來(lái)表征。如果設(shè)備在氣霧分散性能方面的效率欠佳，那么高計(jì)量的劑量就不一定會(huì)對(duì)應(yīng)高的FPD。

        FPF = 2.1 x 10-5 a-1.5 v-0.25 C134a3 方程 3

方程3 [ 1 ]描述了產(chǎn)品的出閥FPF與致動(dòng)器出口孔直徑（a，以毫米表示），計(jì)量容積（v，在μl表示），以及配方即推進(jìn)劑濃度（HFA-134a–C，w/w）等關(guān)鍵特性的關(guān)系。這一結(jié)果是建立在廣泛實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上。這些實(shí)驗(yàn)通過(guò)利用安德森多級(jí)撞擊器（ACI）來(lái)確定APSD和FPF，從而對(duì)各種MDI產(chǎn)品的給藥性能進(jìn)行了表征（參見(jiàn)圖2的實(shí)例數(shù)據(jù)）。

對(duì)配方-裝置的綜合測(cè)試覆蓋了以下變量：API（實(shí)體和劑量）、HFA 134a成分、非揮發(fā)性添加劑、乙醇含量，以及致動(dòng)器直徑和計(jì)量閥容量。這表明導(dǎo)出的方程可適用于絕大多數(shù)溶液型MDI產(chǎn)品。

研究實(shí)例

預(yù)測(cè)IpBr溶液的MDI性能

為了闡明并檢驗(yàn)開(kāi)發(fā)的設(shè)計(jì)方程式的有效性，它們被用來(lái)預(yù)測(cè)IpBr配方/產(chǎn)品的性能。參照?qǐng)D1中給出的溶解度信息，含有13％w / w乙醇和1％w / w甘油（作為非揮發(fā)性添加劑，參見(jiàn)等式1）的基于HFA-134a的溶液被配制并用于測(cè)試。表2顯示了標(biāo)準(zhǔn)配方劑量分別為20µg、40µg、80 g和160 µg所產(chǎn)生的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，給送裝置安裝了0.30mm致動(dòng)器（Bespak BK630）。對(duì)應(yīng)每一種劑量，通過(guò)多級(jí)撞擊測(cè)量得到FPD、FPF和MMAD實(shí)驗(yàn)值，與由方程1和方程3得到的預(yù)測(cè)值相對(duì)照。結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)值與預(yù)測(cè)值之間具有很高的一致性。

有了這些方程式，優(yōu)化產(chǎn)品以滿(mǎn)足臨床目標(biāo)和（或）提高成本效益就變得更為容易，只需進(jìn)行桌面推演，不必針對(duì)某個(gè)課題反復(fù)試驗(yàn)與研究。圖2顯示了改變致動(dòng)器孔徑（使用四種不同孔徑：0.22mm、0.30mm、0.33mm和0.42mm）對(duì)FPD的影響。與之前的實(shí)驗(yàn)類(lèi)似，F(xiàn)PD、FPF和MMAD的計(jì)算值與實(shí)驗(yàn)觀測(cè)值的對(duì)比接近一致，并且FPD值隨致動(dòng)器孔徑的增大而減小。

這些結(jié)果顯示了如何根據(jù)單一封裝的配方產(chǎn)生替代的FPD值，以實(shí)現(xiàn)最具成本效益的臨床有效劑量的解決方案。例如，如果我們采用30%的FPF，那么為了實(shí)現(xiàn)約75µg的FPD，我們既可采用0.30mm標(biāo)準(zhǔn)致動(dòng)器給送260µg的計(jì)量劑量，也可采用更小的劑量，如160µg配合較小的0.22mm致動(dòng)器孔徑，這取決于哪一種總體方案在臨床上最有效、最安全和最經(jīng)濟(jì)。

進(jìn)步中的平臺(tái)

除了能更快開(kāi)發(fā)產(chǎn)品和更加優(yōu)化成本，對(duì)由前述設(shè)計(jì)程序所包含的MDI特性的深層理解，也為改善病患的MDI使用體驗(yàn)提供了一個(gè)可靠的基礎(chǔ)。像是對(duì)于減少不希望的口咽藥物沉積， 既可以通過(guò)附加裝置，例如腔體狀儲(chǔ)霧罐和單向閥儲(chǔ)霧罐；也可以通過(guò)精心的配方和裝置設(shè)計(jì)，使藥物給送集中于預(yù)定的靶區(qū)。

例如，方程式3表明，將助溶劑含量減至5% w/w以下，HFA成分推高至 95%以上，可使出閥FPF超過(guò)70%。雖然隨著助溶劑濃度的降低，需減少載藥量來(lái)確保溶解度， 但潛在的好處是可利用傳統(tǒng)的硬件設(shè)備來(lái)實(shí)現(xiàn)高效給藥。這種做法通過(guò)在普米克令舒 （一種提供API布地奈德的基于CFC懸浮液的產(chǎn)品）的配方改革時(shí)的選項(xiàng)考量來(lái)舉例說(shuō)明。該產(chǎn)品50µg計(jì)量劑量可提供8µgFPD（FPF = 17%）。而在低乙醇濃度下，基于HFA 134a的替代產(chǎn)品可提供82%的FPF，從而能通過(guò)11µg的計(jì)量劑量提供9µg的FPD。這顯然是一個(gè)更有吸引力的藥物使用方案，可大幅減少口咽藥物沉積，增強(qiáng)了對(duì)病人的吸引力。這種性能無(wú)需等待實(shí)現(xiàn)裝置技術(shù)上的進(jìn)步，只要利用現(xiàn)有知識(shí)和硬件性能，就能很容易地實(shí)現(xiàn)。

總結(jié)

要想充分利用一種技術(shù)的全部潛力，首先是要全面了解它的工作原理。本文介紹的經(jīng)驗(yàn)方程式能通過(guò)設(shè)備幾何構(gòu)造和配方的組成來(lái)預(yù)測(cè)MMAD和出閥FPF， 從而證明了其對(duì)溶液型MDI的性能的了解要優(yōu)于其它任何口腔吸入式產(chǎn)品。同時(shí)，這些方程式能讓產(chǎn)品開(kāi)發(fā)人員操縱有關(guān)特性，如致動(dòng)器孔徑、NVC和助溶劑含量，以控制藥物給送效率。這種相關(guān)性能夠支持產(chǎn)品的配方改革和開(kāi)發(fā)，從而帶來(lái)更優(yōu)的成本效益、更高的患者接受度、更低的口咽沉積，并實(shí)現(xiàn)更體貼、更溫和的藥物給送。