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前體藥物是活性藥物分子的無活性或活性較低的生物可逆轉(zhuǎn)衍生物，在產(chǎn)生藥理作用之前需要經(jīng)過酶或生物轉(zhuǎn)化。前體藥物轉(zhuǎn)化為活性藥物分子可以發(fā)生在吸收之前、吸收期間或吸收之后，也可以發(fā)生在特定的靶組織或器官中，這取決于我們?cè)O(shè)計(jì)前藥時(shí)候的目的。理想的前體藥物應(yīng)具有良好的吸收、分布、代謝、排泄和毒性等特性(ADMET)，在其制劑中化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，在體內(nèi)的釋放部位以適當(dāng)?shù)乃俾梳尫呕钚运幬锓肿印?/span>

 

圖1. 前藥概念

 

前體藥物可能具有以下幾種作用：可以通過改善低化學(xué)穩(wěn)定性、水溶性或口服吸收來提高藥物的生物利用度；可防止藥物快速代謝而產(chǎn)生潛在的毒性；可改善藥物的味道以及氣味；注射時(shí)，可減輕藥物對(duì)人體組織的刺激以及疼痛。

 

前藥技術(shù)適用于所有的給藥途徑，如口服、注射、經(jīng)皮、鼻腔以及眼部等。前藥技術(shù)也適用于所有的給藥形式，如片劑、溶液以及軟膏。前藥技術(shù)還適用于所有類型的藥物分子，如傳統(tǒng)的小分子化合物、蛋白質(zhì)、肽、核苷酸以及寡核苷酸等。

 

因此，前藥技術(shù)從理論上講，在藥物中的實(shí)際應(yīng)用潛力應(yīng)該是巨大的。但是前藥技術(shù)也和其余增溶技術(shù)一樣，有著自己的缺點(diǎn)。使用前藥技術(shù)，我們并不總能獲得我們想要的前藥分子，一些前藥分子可能會(huì)產(chǎn)生一些我們不想要的物理、化學(xué)性質(zhì)，如出現(xiàn)溶解度差、穩(wěn)定性差等問題。如果我們選擇藥物不當(dāng)，就可能會(huì)發(fā)生這種情況。

 

圖2. 前藥設(shè)計(jì)方案（ D: 藥物，P: 載體，R: 受體）

 

改善水溶性的前藥結(jié)構(gòu)

 

前體藥物可以通過連接可電離或極性中性基團(tuán)來提高溶解度，如磷酸鹽、氨基酸、糖基或聚乙二醇基團(tuán)。也可以通過減少氫鍵和晶格能，從而降低母藥分子的熔點(diǎn)，增加母藥分子在水中的溶解度。下面來介紹幾種可增加藥物水溶性的基團(tuán)。

 

（1）磷脂基團(tuán)

 

磷脂是目前我們使用的比較多的基團(tuán)，可以改善口服和非腸道給藥藥物的水溶性。磷脂基團(tuán)可通過內(nèi)源性磷酸酶的作用而快速釋放母體藥物，這種酶在腸細(xì)胞和血漿中特別豐富?？诜?，磷脂基團(tuán)在吸收前被裂解，因此該前藥結(jié)構(gòu)不會(huì)降低母體藥物分子的滲透性。

 

潑尼松龍磷酸鈉(Pediapred®)是一種用于兒童過敏和炎癥的口服液體制劑，它是含有潑尼松龍的磷脂基團(tuán)前藥的一個(gè)直接實(shí)際應(yīng)用的例子，該磷脂基團(tuán)前藥顯著改善了藥物的溶解性。

 

圖3. 磷酸基團(tuán)代謝途徑

（2）氨基酸酯基團(tuán)

 

氨基酸基團(tuán)是另一種在前體藥物中被廣泛使用的可電離基團(tuán)，被連接到母體藥物分子以后，可以改善藥物的水溶性。氨基酸酯、酰胺或氨基烷基酯可被血漿或其他組織中的各種酯酶迅速生物轉(zhuǎn)化為母體藥物分子，可用于口服和非腸道給藥。這些可電離的陰離子或陽(yáng)離子可以連接到母體藥物分子的羥基、胺或羧酸基上。

 

在許多情況下，氨基酸酯和酰胺前藥的水溶液穩(wěn)定性差并且體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化不完全，所以一般情況我們優(yōu)先選擇磷酯前藥來改善母體藥物分子的溶解度。

 

氨基酸酯和酰胺不僅可以用來改善水溶性差的問題，還可以用來提高藥物的滲透性，所以當(dāng)我們的藥物滲透性也存在問題時(shí)，可優(yōu)先考慮氨基酸基團(tuán)前藥。

 

伐昔洛韋(Valtrex®)是阿昔洛韋的一種L-纈氨酸酯，該藥是一種嘌呤核苷，用于治療病毒感染。通過連接L-纈氨酸酯，使藥物的生物利用度由15%~30%提高到了大于50%。

 

圖4. 伐昔洛韋水解酶對(duì)伐昔洛韋的生物活化

 

（3）糖衍生物

 

目前葡萄糖、半乳糖或葡萄糖醛酸已被用于改善藥物的水溶性。

 

糖基可以連接到母體的羥基或胺基上，并且前體藥物可以通過β-葡糖苷酶、β-半乳糖苷酶或β-葡萄糖醛酸酶轉(zhuǎn)化為母體藥物。

 

目前的許多研究中，都是作為抗癌藥的前體藥物而被應(yīng)用，例如依托泊苷的葡萄糖醛酸前體藥物。該藥物不僅具有更好的水溶性，而且還對(duì)腫瘤具有選擇性。

 

因此，糖基前藥除了改善藥物的水溶性外，還可以用于靶向藥物遞送，特別是結(jié)腸給藥，也可以用于大腦內(nèi)靶向給藥，因?yàn)棰裥推咸烟寝D(zhuǎn)運(yùn)體在血腦屏障(BBB)細(xì)胞中表達(dá)。

 

（4）聚乙二醇酯

 

聚乙二醇(PEG)是分子量范圍較寬的環(huán)氧乙烷聚合物。這種兩親性聚合物被用于改善難溶性藥物的水溶性，用于口服和非腸道給藥。PEG可連接到母藥的羥基或胺基上，在體內(nèi)經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化而釋放出母體藥物。

 

這種前藥技術(shù)目前主要應(yīng)用于化療方面，如紫杉醇（Taxol®）、喜樹堿等。

 

改善脂溶性的前藥結(jié)構(gòu)

 

增加藥物的脂溶性可以改善藥物的滲透性，從而增加口服或局部給藥的生物利用度。

 

一般親脂性越強(qiáng)的前體藥物越容易通過被動(dòng)運(yùn)輸滲透到腸粘膜以及角質(zhì)層細(xì)胞。下面來介紹兩種可用于改善藥物脂溶性的基團(tuán)。

 

（1）酯和酰胺

 

酯和酰胺基顯然是前藥技術(shù)中常用的基團(tuán)，用于改善含有羥基、羧基、磷酸基或胺基的藥物的親脂性。這種前藥技術(shù)的吸引力在于可以通過修飾烷基鏈長(zhǎng)度來獲得我們所需要的藥物親脂性。

 

阿德福韋酯是一種口服給藥的核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑新戊酰氧甲基酯，為阿德福韋(PMEA)的前藥，用于治療逆轉(zhuǎn)錄病毒、皰疹病毒和肝病毒。親脂性更強(qiáng)的阿德福韋酯的生物利用度接近45%，而阿德福韋在人體內(nèi)的生物利用度大約為12%。

 

（2）曼尼希堿

 

曼尼希堿實(shí)際上是用于改善口服、局部或腸胃外給藥的水溶性和親脂性的前藥，因?yàn)槁嵯A具有可質(zhì)子化的叔胺基以及親脂性的烷基鏈。

 

N-曼尼希堿可與母體藥物的胺、酰胺、酰亞胺或任何酸性NH-基團(tuán)相連，N-曼尼希堿通過依賴于pH的化學(xué)水解釋放出母體藥物。

 

羅利環(huán)素是四環(huán)素使用N-曼尼希堿前體藥物的一個(gè)實(shí)際應(yīng)用案例，用于治療皮膚上的各種細(xì)菌感染。羅利環(huán)素具有高度的水溶性，并且具有很高的化學(xué)水解速率，在體外35℃、pH7.4的條件下，羅利環(huán)素半衰期僅為四十分鐘。

 

總結(jié)

 

如今，前藥技術(shù)已成為改善藥物水溶性以及脂溶性的重要方法之一。選擇合適的母體藥物和基團(tuán)(如酯、酰胺、氨基酸酯和磷酸鹽)，可以決定前藥的理化性質(zhì)、毒性以及生物利用度，這一點(diǎn)尤為關(guān)鍵。