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新藥的創(chuàng)新分為以下六種：1）靶點創(chuàng)新，首次發(fā)現(xiàn)靶點與特定疾病存在因果關(guān)系。通過干預(yù)該靶點的生物活性或功能，可以達(dá)到治療該疾病的目的。比如：首次發(fā)現(xiàn)PD-1在腫瘤免疫治療的作用。2）分子實體創(chuàng)新，通過改造和篩選得到與之前發(fā)現(xiàn)的同類分子結(jié)構(gòu)具有差異的新分子實體，如繼 Keytruda之后上市或在研的PD-1或PD-L1抗體分子。3）治療方式創(chuàng)新，這是同一生物學(xué)靶點，采用不同的干預(yù)方式實現(xiàn)疾病治療的目的，比如針對某一靶點，采用抗體、小分子藥物、RNAi、CAR-T等不同的治療方式。4）用于某一適應(yīng)癥的藥物被開發(fā)用于治療另一種新的疾病，比如降糖藥利拉魯肽，增加新適應(yīng)癥治療肥胖癥。5）采用了新的劑型，從而賦予了分子新的治療效果和安全性，比如由普通片劑，做成緩釋片。6）治療方法創(chuàng)新。典型的例子是聯(lián)合用藥，把幾種作用機制不同的藥物聯(lián)合在一起用于某種特定疾病的治療，如HIV的雞尾酒療法，或PD-1抗體聯(lián)合化療藥物、分子靶向藥物、溶瘤病毒、抗體分子的聯(lián)合療法。

研發(fā)策略的確定

研發(fā)策略的確定需要回答三個問題，第一，現(xiàn)有管線如何？第二，未來5-10年的目標(biāo)是什么？第三，如何達(dá)成目標(biāo)？這是公司層面的問題，需要公司各部門共同去商議，去決策?，F(xiàn)有管線分析問題，也就是回答我是誰的問題。比如，如果原來只有非腫瘤管線，需考慮是否擴展到腫瘤領(lǐng)域？非腫瘤和腫瘤產(chǎn)品的比例是多少？現(xiàn)有管線包括的治療領(lǐng)域/適應(yīng)癥/靶點/研發(fā)階段是怎樣的？未來5-10年是否存在GAP? 需要進行GAP 分析。同時需要分析公司的強項在哪里？從哪里入手最有利于擴展管線？如何填補這個GAP? 第二個問題，未來5-10年的目標(biāo)是什么？這是回答要到哪里去的問題。未來5和10年的治療領(lǐng)域是什么？多少產(chǎn)品上市？各主要領(lǐng)域和產(chǎn)品對標(biāo)的公司是？未來5-10年產(chǎn)品的銷售預(yù)測如何？第三，如何達(dá)成目標(biāo)？這是How的問題。

基于現(xiàn)有管線，尋找未滿足臨床需求及具有商業(yè)吸引力的機會，選擇特定的治療領(lǐng)域，建立影響力。確定是選擇自主研發(fā)還是BD？如需迅速填補產(chǎn)品缺口，選擇BD的方式更為合適。

科學(xué)地考量研發(fā)策略，首先需要基于現(xiàn)有的治療領(lǐng)域以及現(xiàn)有產(chǎn)品，選擇擬擴展的疾病或適應(yīng)癥進行分析。分析各疾病的流行病學(xué)特點是怎樣的？標(biāo)準(zhǔn)治療是什么？臨床上未滿足的臨床需求是什么？MNC或國內(nèi)領(lǐng)頭公司的策略如何？這些分析對于后期是否對新藥項目的Go 或 No go的決策很重要。

未滿足的臨床需求主要有四個方面，臨床上發(fā)現(xiàn)的疾病無藥可治，現(xiàn)有藥物在有效性和安全性上存在重大不足，現(xiàn)有藥物存在價格過高，對醫(yī)療保險及病人經(jīng)濟負(fù)擔(dān)過重，以及現(xiàn)有藥物在使用的方式方法上對醫(yī)生、患者存在巨大的不便利性。基于未滿足的臨床需求以及患者數(shù)，了解疾病領(lǐng)域機會所在。如果疾病患者數(shù)多，而且未滿足臨床需求高，那么機會是比較多的。如果未滿足需求很高，但是患者數(shù)少，這一點，也不容忽視，比如罕見病，目前監(jiān)管機構(gòu)有利好的政策，比如可以加快審評審批，在美國還有減稅等政策。

如果一個產(chǎn)品既可以開發(fā)大患者群的適應(yīng)癥，同時也能開發(fā)罕見病，那么可以考慮先以罕見病上市，大適應(yīng)癥后上市。這需要我們對疾病的病因以及靶點的特點有深刻認(rèn)識，才能尋找到或者不錯過這樣的機會。

對于患者數(shù)多，或者患者數(shù)少，但是未滿足需求少，通常不建議。舉例說明，一家公司有一個抗栓的產(chǎn)品，在心內(nèi)科推廣的比較好。根據(jù)患者數(shù)和未滿足需求，可以選擇進入相鄰的治療領(lǐng)域，比如抗凝或心衰進行項目組合擴展。

項目評估的科學(xué)考量

創(chuàng)新項目的評估是一項專業(yè)度極高的工作，需要多個部門的協(xié)助，進行立體，多層次的信息收集，加工和總結(jié)，并最終做出決策。醫(yī)藥創(chuàng)新項目的成功存在巨大的不確定因素，評估工作并不能確保任何項目都成功，但可以有效幫助開發(fā)者避免低級錯誤，降低系統(tǒng)性風(fēng)險，提高成功的可能性。

技術(shù)評估是項目評估的核心工作。通過對數(shù)據(jù)的深度挖掘，判斷項目數(shù)據(jù)的真實性和結(jié)論的可靠性，分析現(xiàn)有數(shù)據(jù)是否支持項目的進一步開發(fā)或合作，并依據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)初步預(yù)測未來項目的成功率。

醫(yī)藥研發(fā)項目數(shù)據(jù)可分為臨床前數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)兩大的部分。雖然監(jiān)管機構(gòu)都出臺了相應(yīng)的臨床前和臨床數(shù)據(jù)的開發(fā)指南，但在具體的項目評估工作中，我們還是需要通過對數(shù)據(jù)的總體分析來判斷成藥性和預(yù)測臨床成功的可能性。

技術(shù)評估中，TPP/CDP/以及臨床數(shù)據(jù)的評估是關(guān)鍵的步驟。項目的醫(yī)學(xué)評估，首先是項目的背景情況分析和總結(jié)，分析疾病及適應(yīng)癥背景包括病因/流調(diào)/SoC/ 未滿足臨床需求/現(xiàn)有產(chǎn)品的策略。項目的TPP和CDP是怎樣的？需要對項目臨床開發(fā)數(shù)據(jù)進行分析和總結(jié)，包括了解項目進入到什么階段了？I期，II期還是III期？越到后期，不確定性越少，成功率越大。研究設(shè)計怎樣？臨床試驗記錄的完整、真實、可靠？療效和安全性如何？是否達(dá)到首要終點和關(guān)鍵次要臨床終點？統(tǒng)計方法是否恰當(dāng)？其CDP是否能達(dá)成TPP？TPP是否需要達(dá)到了best case 才有競爭力，如僅滿足base case是否就要放棄項目？項目的競爭力分析，這需要協(xié)助商業(yè)團隊做市場及管線競爭分析，需收集收集競品TPP，并進行比較，評估候選項目是否具有競爭力，和商業(yè)團隊一起收集KOL的反饋。

下一步，如果評估下來結(jié)果比較好，有合作的意向，需要做詳細(xì)的開發(fā)計劃，協(xié)助注冊團隊進行注冊策略的分析，擬定臨床開發(fā)計劃CDP， 包括生命周期管理，場景分析及策略。最后，基于整體策略從臨床角度決定Go/No go？臨床價值怎樣？是否可以和競品有效區(qū)分？存在的風(fēng)險如何？獲益是否大于風(fēng)險？這些都是要考慮的。

作為藥物臨床開發(fā)中有效的工具，目標(biāo)產(chǎn)品概況（TPP）和臨床開發(fā)計劃（CDP）有助于在臨床開發(fā)中系統(tǒng)的考量科學(xué)、商業(yè)、臨床研究設(shè)計、監(jiān)管部門的要求，以及決策節(jié)點的選擇及決策標(biāo)準(zhǔn)等，這會極大地提高決策的科學(xué)性。

TPP是新藥開發(fā)的明確目標(biāo)，是制定CDP的基礎(chǔ)，而CDP是達(dá)到TPP所規(guī)劃目標(biāo)的線路圖。TPP秉承“以終為始”的開發(fā)理念，確保開發(fā)項目效率的同時，通過對未來產(chǎn)品特點的具體描述，為其臨床開發(fā)計劃設(shè)計“愿景”。最理想的狀況是與最后申報NDA的藥品說明書一致，雖然很難做到毫無偏移，但制定TPP不僅有助于對未來可能面臨的臨床結(jié)果預(yù)先設(shè)定“生殺”標(biāo)準(zhǔn)，也有助于跨部門溝通與團隊共建。CDP參照科學(xué)及商業(yè)依據(jù)布局，需要多學(xué)科、多個團隊通過不懈思索與努力，花費大量時間和精力來制定、實施、評估，是新藥臨床開發(fā)中的重要文件。

TPP的內(nèi)容包括基本信息，MOA，開發(fā)適應(yīng)癥，給藥方式，給藥劑量，給藥周期，療效預(yù)期，安全性預(yù)期，注冊路徑， PTS（技術(shù)成功概率）。TPP是動態(tài)的，不是一成不變的，隨科學(xué)進展，法規(guī)變化，臨床前及臨床數(shù)據(jù)累積進行更新和修訂。

CDP整合臨床，臨床前及CMC整合的開發(fā)路徑；臨床的內(nèi)容涵蓋從I期到II期POC，到關(guān)鍵III期臨床的研究設(shè)計，研究終點，樣本量，觀察時間，以及期中和最終分析的timeline, 此外，臨床試驗過程中，會有藥學(xué)的變更，或是重大變更，或是一般變更，是否藥學(xué)研究比對研究足夠？還是需要動物研究甚至臨床橋接研究？這些都是需要考量的。

除了技術(shù)層面的評估以外，還需要進行以下幾方面的評估。商業(yè)評估， 商業(yè)團隊做business case, 進行更深入的分析，與更多的KOL進行相關(guān)的調(diào)研，對產(chǎn)品未來商業(yè)化的價值給一個明確的銷售預(yù)測。注冊策略評估包括項目獲得加快審評審批的可能性；注冊成功率以及與監(jiān)管的溝通紀(jì)錄；知識產(chǎn)權(quán)評估包括：1）法律狀態(tài)分析：如優(yōu)先權(quán)日、審查階段、進入國家、專利權(quán)歸屬等。2）專利核心分子結(jié)構(gòu)與競爭對手結(jié)構(gòu)比對。3）FTO分析：專利要求，競爭對手類似權(quán)利要求，可能侵權(quán)分析。

財務(wù)評估，財務(wù)會從成本的角度，比如開發(fā)成本，合作成本等，根據(jù)成本數(shù)據(jù)，財務(wù)會做一個P&L（profit & loss）模型，這個模型會對產(chǎn)品在上市后整個的生命周期進行P&L的預(yù)測，可能會從上市一直到專利過期，通常是可能8~10年左右的整個產(chǎn)品生命周期的p&l的預(yù)測。財務(wù)也會用另外一個財務(wù)模型叫 NPV net presents value凈現(xiàn)值模型。這個財務(wù)模型就是每年的 p&l的數(shù)值折成目前的現(xiàn)金流進行的一個測算。這個NPV會決定了我們合作的項目的價值。通過NPV的這個值可以幫助管理層在判斷這個項目是否值得往下繼續(xù)推進。

團隊的創(chuàng)新和執(zhí)行力評估，可從以下3個方面著手：1）核心團隊的完整性：即公司的高管團隊是否涵蓋了早期研發(fā)、臨床前開發(fā)、臨床開發(fā)甚至生產(chǎn)、銷售的核心環(huán)節(jié)。2）核心團隊人員是否具有完整新藥開發(fā)經(jīng)歷。3）公司成立后項目推進能力：是否在特定的時間段內(nèi)完成了公司項目價值提升，如獲得臨床候選物、完成臨床前開發(fā)或進入臨床等。

案例分析

下面介紹一個失敗的案例：2020年年底，由于GALACTIC試驗失敗， 安進砍掉合作達(dá)十多年的心衰新藥項目，歸還給Cytokinetics。安進為何有這個合作？又為何砍掉這個項目？安進的心血管產(chǎn)品包括降脂藥，evolocumab,以及心衰藥Ivabradine,一個與施維雅合作的于2015年獲批的產(chǎn)品。而Cytokinetics的藥物OM，是這個靶點開發(fā)最快的。它具有獨特的作用機制，選擇性心臟肌球蛋白激活劑，加心肌收縮持續(xù)時間、改善心肌功能、并提高泵血能力，具有first in class 的潛力，有可能成為安進心血管領(lǐng)域生命周期管理重要的組成部分。

心衰領(lǐng)域的疾病情況是這樣的：流行病學(xué)方面，慢性左心衰患病率為1.5%~2.0%，≥70歲人群患病率≥10%，心衰患病率呈不斷上升的趨勢。心衰是各種心臟疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)或晚期階段，死亡率和再住院率居高不下，在中國，住院心衰患者的病死率為4.1%。58.9%患者會在出院后2周內(nèi)再次入院， 12.5%的心衰住院患者會在出院后30天內(nèi)再次入院。心衰存在很大的未滿足的臨床需求：目前藥物僅改善患者癥狀，對心臟損傷無明顯改善，無法控制病情進展。對于終末期心衰患者，心臟移植是目前唯一有希望的治療選擇，而中國目前至少有10萬例心衰患者急需心臟移植，但每年開展的心臟移植手術(shù)僅幾百例。標(biāo)準(zhǔn)治療是腎素血管緊張素系統(tǒng)抑制劑ACEI/ARB，Beta blocker和醛固酮受體拮抗劑是治療慢性心衰的金三角。近幾年獲批的產(chǎn)品包括腦啡肽酶/ACE抑制劑；SGLT-2抑制劑；可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑。可以看到，藥物研發(fā)或BD這個心衰的領(lǐng)域是有充分的理由的。OM的CDP，有11個1期臨床研究，300例受試者，對PK/PD 特征探索得比較充分，7個2期臨床研究，1400個受試者，對劑量進行探索。另外還有兩個大樣本量的III期臨床研究，GALACTIC-HF研究以及METEORIC-HF研究。GALACTIC-HF研究是OM臨床開發(fā)項目中的第一個III期研究，2016年末開始入組，全球超35個國家總計納入8256例NYHA II-IV級的心衰患者，目的是評估標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用OM在射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者中的臨床效果。首要終點是心衰事件或心血管死亡的復(fù)合終點（首先發(fā)生的事件）。關(guān)鍵次要終點是心血管死亡。試驗達(dá)到了主要終點。中位隨訪21.8個月后，在接受標(biāo)準(zhǔn)護理的患者中，與安慰劑相比，OM在主要復(fù)合終點的風(fēng)險在統(tǒng)計學(xué)上顯著降低（HR=0.92；p=0.025）。正常情況下，達(dá)到臨床試驗的主要療效終點就被認(rèn)為是一個勝利。但是，該藥物并沒有達(dá)到試驗的次要終點，在心血管死亡時間方面沒有觀察到統(tǒng)計學(xué)意義上的降低。

這個項目失敗的原因有幾個考量。首先，關(guān)鍵首要終點未達(dá)成科學(xué)層面的可能原因：第1，是否存在難以避免的失敗的原因？OM作用靶點的基礎(chǔ)研究尚未充分，這個靶點對心衰是否有因果關(guān)系尚待更多的數(shù)據(jù)去證明。由于對于疾病復(fù)雜的病因沒有充分的了解或缺乏可預(yù)測的臨床前體內(nèi)和體外有效性模型引起的失敗的難以避免的。激活心臟肌球蛋白這通路是否是因為缺乏足夠的科學(xué)進展或證據(jù)而導(dǎo)致的未能達(dá)成降低心血管死亡率而失??？如自主研發(fā)，BD也是存在不確定性，BD越早進入，風(fēng)險越高，越往后，風(fēng)險越低，但是成本會更高。

第2，是否存在可以避免的失敗的原因：設(shè)計層面：受試者的選擇是否恰當(dāng)？劑量選擇是否準(zhǔn)確？或者還有其它原因？執(zhí)行層面：是否存在一些運營方面的問題？其次，商業(yè)層面原因：首要終點達(dá)成，但關(guān)鍵次要終點未達(dá)成，沒有達(dá)到預(yù)先設(shè)定的TPP。相比降低風(fēng)險，公眾更關(guān)注降低死亡率，而沒有達(dá)到次要終點就讓人對這款藥物的發(fā)展前景產(chǎn)生質(zhì)疑。而競品諾華的Entresto ent以及阿斯利康的達(dá)格列凈皆證明可降低心血管死亡。即使上市，也不會有優(yōu)勢，No go是最佳的選擇。因此，安進終止這個項目。

新藥研發(fā)策略的確定和項目評估需多部門共同合作，科學(xué)考量是關(guān)鍵。TPP/CDP是重要的分析和評估工具，并且需深入和客觀的分析研究資料，靶點的基礎(chǔ)研究是否充分，早期和晚期研究的設(shè)計如何，分析病人、劑量和研究終點的選擇是否合理，并且關(guān)注療效和安全性包括免疫原性等等。

參考文獻(xiàn)

1.創(chuàng)新醫(yī)藥項目的核心價值評估。

https://mp.weixin.qq.com/s/qM44Oiaah12jDExifkQZRw

2.Cardiac Myosin Activation with Omecamtiv Mecarbil in Systolic Heart Failure. N Engl J Med. 2021 Jan 14;384(2):105-116