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穩(wěn)定性的含義及分類

 

藥物及其制劑的穩(wěn)定性是評價(jià)它們經(jīng)一定時(shí)間后質(zhì)量變化的一種性質(zhì)，有物理穩(wěn)定性、微生物穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性三個(gè)方面。

 

物理穩(wěn)定性是指藥品因物理變化而引起的穩(wěn)定性改變，如片劑的硬度、崩解度的改變，包衣畸形成或脫落；混懸劑的疏松性、粒度的改變；乳劑的乳析、破乳；軟膏劑的分層等，者能使藥劑的質(zhì)量不符醫(yī)療使用。

 

微生物穩(wěn)定性是指因細(xì)菌霉菌等微生物使藥品變質(zhì)而引起穩(wěn)定性的改變，如常見于未經(jīng)滅菌處理的一些藥劑的霉變、腐敗變質(zhì)等。

 

化學(xué)穩(wěn)定性是指藥物因受外界因素的影響或與制劑中其它組分等發(fā)生化學(xué)反應(yīng)而引起穩(wěn)定性改變，主要的化學(xué)變化有氧化、水解、還原、光解等。如維生素Ｃ、腎上腺素等受空氣中氧的影響引起分解；阿司匹林在貯存過程中遇濕氣生成刺激性大的水楊酸；四環(huán)素因生產(chǎn)或貯存不當(dāng)降解生成多種有毒雜質(zhì)，有差向四環(huán)素、脫水四環(huán)素等；抗抑郁藥鹽酸普羅替林遇光生成環(huán)氧化物，引起強(qiáng)烈的皮膚光毒作用等。

 

這三類穩(wěn)定性中，以化學(xué)穩(wěn)定性較為重要、最為常見，也是穩(wěn)定性研究的主要方面。

 

化學(xué)穩(wěn)定性及其研究方法

 

影響因素

 

藥物及其制劑穩(wěn)定性一般易受光、熱、水份（濕氣）和氧等影響，還和金屬離子、pＨ值、劑型、所處環(huán)境（如粉劑還是水劑；單方還是復(fù)方）、甚至包裝條件有密切關(guān)系。如鹽酸苯那辛在水劑中不穩(wěn)定，而在粉劑中是穩(wěn)定的；維生素Ｂ１Ｃ復(fù)方片易變質(zhì)變色，而單一原料藥及片劑均無此現(xiàn)象。

 

上述后一些影響因素，屬劑型設(shè)計(jì)研究的范疇，通過劑型、處方選擇和工藝條件予以解決（見“新藥制劑的研究”），前一些影響因素屬穩(wěn)定性考察內(nèi)容。

 

穩(wěn)定性考察

 

為確定藥品在一定貯存條件下的穩(wěn)定性，最可靠的方法是留樣考察，這種方法能反映真實(shí)情況，但往往費(fèi)時(shí)較長，而且不易及時(shí)發(fā)現(xiàn)和糾正出現(xiàn)的問題。因而，在尚未取得長期貯存穩(wěn)定性考察結(jié)果前，必須進(jìn)行影響因素及加速試驗(yàn)考察。

 

影響因素試驗(yàn)  為研究新藥及其制劑對光、熱、濕度和空氣等敏感的特性，衛(wèi)生部藥政局《新藥臨床前研究指原則匯編》中提出，新藥及其制劑在申請臨床試驗(yàn)前應(yīng)在暴露空氣中、經(jīng)強(qiáng)光照射及高溫、高濕度等環(huán)境下放置，在此期間作若干次取樣，觀測它們的外觀、含量及某些有關(guān)質(zhì)量指標(biāo)（如作降解產(chǎn)物查外，制劑還應(yīng)根據(jù)不同劑型選下考察項(xiàng)目）的變化。

 

試驗(yàn)中原料藥應(yīng)攤成規(guī)定厚度、制劑應(yīng)除去包裝。目的是了解該藥品的固有性質(zhì)，并為保存、處方和加工工藝條件提供資料。根據(jù)考察結(jié)果提出新藥的適宜貯藏條件。

 

加速試驗(yàn)  

 

此法是對藥品在短時(shí)間內(nèi)施加強(qiáng)應(yīng)力，促使藥物加速發(fā)生反應(yīng)，然后可按一定的方法，推測其有效期。由于多數(shù)藥的的反應(yīng)速率隨濕度升高而顯著加快所以通常以溫度作為強(qiáng)應(yīng)力。加速試驗(yàn)法又分為：低溫觀測法、恒溫法和變溫法。

 

低溫觀察法（簡易法）是美國ＦＤＡ在1979年的建議。他們認(rèn)為由加速試驗(yàn)所測定的有效期暫定為二年的藥品，應(yīng)在37～40℃和75％或更大的相對濕度下至少存放三個(gè)月。

 

恒溫法又分為幾種，其中最準(zhǔn)確的是經(jīng)典恒溫法。其原理是根據(jù)反應(yīng)動力學(xué)議程和Arrhenius公式。它是將樣品存放在四種較高溫度條件下，定時(shí)取樣，觀測其含量（或某種有關(guān)性質(zhì)）的變化，判斷反應(yīng)級數(shù)，并求出各溫度的反應(yīng)速度常數(shù)。再根據(jù)Arrhenius關(guān)系圖外推至室溫，即可求出室溫下的反應(yīng)速常數(shù)，計(jì)算出樣品的室溫有效期。

 

變溫法是對恒溫法一大改變，使藥物在反應(yīng)過程中的溫度按預(yù)先設(shè)計(jì)好的速率循序上升，過程中定時(shí)取樣觀測，直到預(yù)定溫度而停止。此法只需一次試驗(yàn)就能求出有效期，但封面明自動控制溫度循序上升的儀器。

 

《新藥臨床前研究指導(dǎo)原則匯編》中提出，新藥在申請臨床試驗(yàn)前，原料藥及其制劑應(yīng)在上市包裝條件下，在高溫、高濕的環(huán)境中保存，在此期間作若干次取樣，觀測它們的外觀察、含量及某些有關(guān)質(zhì)量指標(biāo)的變化，一般在40℃、相對濕度75％條件下進(jìn)行加速試驗(yàn)，考察三個(gè)月若無明顯改變，則可申報(bào)進(jìn)行臨床研究；如果在上述條件下不穩(wěn)定，應(yīng)分別降低溫度、濕度繼續(xù)試驗(yàn)，同時(shí)可考慮改良包裝，如加干燥劑等。此項(xiàng)考察目的是在尚未取得室溫留樣考察結(jié)果前，在臨床研究試生產(chǎn)期間能保證新藥質(zhì)量。

 

《ＩＣＨ－質(zhì)量的技術(shù)要求》中提出，申請時(shí)須提交原料藥及制劑（各三批）在40℃±2℃／75％  ＲＨ±５％條件下試驗(yàn)６個(gè)月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)；經(jīng)加速試驗(yàn)有顯著變化（與質(zhì)量規(guī)格不符），則改為在30℃±２℃／60％  ＲＨ±５％條件下繼續(xù)試驗(yàn)，提交１２個(gè)月的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

 

室溫留樣考察  

 

在取得新藥原料藥及其制劑開始，即應(yīng)將至少三個(gè)批號樣品按上市時(shí)包裝，置一般藥品庫中，按一定日期取樣測定，觀測其含量及其它有關(guān)質(zhì)量指標(biāo)的變化。此項(xiàng)研究目的是考察藥品的使用期限（或有效期）。經(jīng)三年考察無明顯變化的，仍應(yīng)繼續(xù)考察，以提供穩(wěn)定性詳細(xì)資料。經(jīng)考察研究，對不穩(wěn)定的藥品，應(yīng)通過研究制訂保存條件及有效期。

 

《ＩＣＨ－質(zhì)量的技術(shù)要求》中也提出，申請時(shí)須提交原料藥及制劑（各三批）在25℃±２℃／60％  ＲＨ±５％條件下至少試驗(yàn)12個(gè)月的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并繼續(xù)試驗(yàn)。

 

穩(wěn)定性測定方法

 

 藥物及其制劑因化學(xué)穩(wěn)定性問題引起的化學(xué)變化，不一定造成外觀的明顯改變，需要通過分析才能觀察到藥物分解變質(zhì)的情況。因此，新藥穩(wěn)定性研究中首先遇到的問題是要有評定穩(wěn)定性的尺子，俗稱“穩(wěn)定性指標(biāo)分析法”。

 

開展這方面工作，首先要預(yù)測藥物主要的降解途徑及可能的降解產(chǎn)物。藥物的化學(xué)穩(wěn)定性與其結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，如一般酯類和酰胺類藥物易水解；酚類、芳香胺類和含不飽和鍵的藥物易被氧化；含羧其的藥物脫羥分解等。

 

根據(jù)藥物本身的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)或其結(jié)構(gòu)類似化合物的資料，可初步推測其可能的降解方式及降解產(chǎn)物；或經(jīng)加速試驗(yàn)（通常以溫度作為強(qiáng)應(yīng)力）后分離得其主要降解產(chǎn)物，測定其結(jié)構(gòu)，來了解降解產(chǎn)物是什么。穩(wěn)定性指示分析通常是指當(dāng)存在降解產(chǎn)物情況下能對未分解的藥物原形進(jìn)行專一測定。

 

由于一些藥物可產(chǎn)生具有毒副作用的降解產(chǎn)物，當(dāng)它們超過一定限量時(shí)，即使主藥保持足夠的含量，仍須限制其有效期。因此有人提出，穩(wěn)定性指標(biāo)分析除能在降解產(chǎn)物存在下定量測定未分解的主藥外，還應(yīng)能測定存在的降解產(chǎn)物。隨著分析技術(shù)的進(jìn)展，這已成為可能和現(xiàn)實(shí)。

 

選擇合適的穩(wěn)定性指標(biāo)分析法，需對藥物的降解反應(yīng)機(jī)帛及其降解產(chǎn)物的理化性質(zhì)等有較充分的了解，方法要求專一、靈敏、精密度高。分光光度法、色譜法已被廣泛用于藥物的穩(wěn)定性分析中。

 

分光光度法簡便、靈敏、但專屬性較差，當(dāng)藥物與其降解產(chǎn)物的吸收光譜有明顯差別時(shí)適用；另外有用導(dǎo)數(shù)光譜法、或利用藥物及其降解產(chǎn)物與某種試劑的選擇性作用形成有色物質(zhì)而以可見分光光度法測定藥物的穩(wěn)定性。色譜法中薄層色譜法與氣相色譜法均有應(yīng)用，前者較為簡便，但有時(shí)靈敏度及重現(xiàn)性較差；后者具有分辨率及靈敏度高的優(yōu)點(diǎn)，但受到藥物須有一定揮發(fā)性的限制，另外水溶液樣品無法直接進(jìn)樣。

 

高效液相色譜法（ＨＰＬＣ）已成為研究藥物穩(wěn)定性最為廣泛應(yīng)用的方法，其優(yōu)點(diǎn)是樣品處理簡單、水溶液樣品可直接進(jìn)樣；方法靈敏、專屬性好，可同時(shí)對主藥及其降解產(chǎn)物進(jìn)行分析。另外，ＨＰＬＣ／ＵＶ－ＤＡＤ、ＨＰＬＣ／ＭＳ聯(lián)機(jī)使用不僅能容易地進(jìn)行藥物峰的純度檢驗(yàn)，而且對提示藥物及降解產(chǎn)物結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系及闡明藥物降解途徑提供重要的信息和依據(jù)。

 

近年來，有人應(yīng)用熱傳導(dǎo)微量熱法進(jìn)行藥物的穩(wěn)定性測定，利用該法可對每年僅有約0.01%分解極穩(wěn)定的藥物進(jìn)行測定。固體制劑中主藥的含量測定最方便的方法是漫反射光譜法，還有差熱分析法和差示掃描量熱法。

 

對藥物穩(wěn)定性的評價(jià)

 

對藥物及其制劑穩(wěn)定性的評價(jià)是指確定藥品的有效期限。有效期限標(biāo)示法有：有效期、使用期和貯存期等，這些概念?；煜磺?。有效期是指藥品在一定的貯存條件下能保持質(zhì)量的期限；使用期是指某特定品種的藥品應(yīng)按規(guī)定條件貯存，并在一定時(shí)間內(nèi)使用，過期須經(jīng)復(fù)檢，合格方可繼續(xù)作用；貯存期是指藥品在規(guī)定貯存條件下不致變質(zhì)的期限，過期復(fù)檢合格，可繼續(xù)貯存一段時(shí)間。衛(wèi)生部統(tǒng)一規(guī)定用有效期。

 

新藥及其制劑的有效期可通過初步穩(wěn)定性試驗(yàn)、或加速試驗(yàn)先訂暫行期限。如在37～40℃、相對濕度75％條件下保存三個(gè)月穩(wěn)定，有效期可暫訂為二年，然后在試產(chǎn)試用期中繼續(xù)考察其穩(wěn)定性，通過留樣觀察，積累充分?jǐn)?shù)據(jù)后，再制訂正式的有效期。

 

有效期的計(jì)算是從藥品出廠日期或按出廠期批號的下一個(gè)月的一日算起。藥品的變化與包裝、貯存條件、溫度、濕度等有密切的關(guān)系，即使在有效期內(nèi)，如果保管不當(dāng)也能變質(zhì)，以致不符質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。