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國內(nèi)并沒有一個專門的法規(guī)來說明應(yīng)當如何構(gòu)建藥品研發(fā)的質(zhì)量管理體系，從監(jiān)管的角度講，也是希望讓研發(fā)的技術(shù)人員能充分發(fā)揮他們的主觀能動性和創(chuàng)造性吧。國家食品藥品監(jiān)督管理總局2016年制定的化學(xué)藥品新注冊分類申報資料要求（試行）自評估報告中明確要求：申請人應(yīng)建立科學(xué)委員會，對品種研發(fā)過程及結(jié)果、申報資料等進行全面審核，保障數(shù)據(jù)的科學(xué)性、完整性和真實性。如何保障呢？最好的辦法當然是構(gòu)建和執(zhí)行好研發(fā)質(zhì)量管理體系。筆者結(jié)合自已多年從事研發(fā)工作的體會，來談一下對如何構(gòu)建研發(fā)質(zhì)量管理體系的思考，希望能與業(yè)內(nèi)的朋友們多多交流。

一、研發(fā)質(zhì)量管理體系

什么叫質(zhì)量管理體系呢？按中國GMP2010版的說法就是：建立質(zhì)量方針和質(zhì)量目標，為達到質(zhì)量目標所進行的有組織、有計劃的活動。GMP呢，作為質(zhì)量管理體系的一部分，則是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品。因而，我們也常聽到有監(jiān)管人員強調(diào)說研制現(xiàn)場的GMP符合性。

藥品研發(fā)單位在從事研發(fā)的過程中，應(yīng)當按照誠實守信的原則，依據(jù)藥品研發(fā)的規(guī)律及相關(guān)法規(guī)的要求，建立研發(fā)質(zhì)量管理體系，并保障其有效地實施和不斷完善，從而最終達到質(zhì)量管理體系要求的“為患者提供高質(zhì)量的藥品”的目的。依據(jù)自身的特點建立研發(fā)質(zhì)量管理體系，是實現(xiàn)這一目標的關(guān)鍵。雖然需要研發(fā)單位投入大量的人力、物力和時間，但從研發(fā)單位的長遠發(fā)展來說是值得的。如在國外有CMC研發(fā)機構(gòu)也沒接到要求說一定要建什么研發(fā)質(zhì)量管理體系，但他們會依據(jù)GLP的原則來構(gòu)建他們的管理體系，在迎接有關(guān)監(jiān)管機構(gòu)檢查時介紹說，我們的體系是依據(jù)GLP的原則來構(gòu)建的，檢查官就知道這個單位的研究工作是有所保障的。

2009年，ICH發(fā)布了制藥行業(yè)指南質(zhì)量管理體系（Q10），該指南與FDA在2006年發(fā)布的Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations 指南一樣，采用了ISO關(guān)于質(zhì)量管理體系的架構(gòu)（主要包括管理職責、資源管理、生產(chǎn)運行、過程評估等內(nèi)容）基礎(chǔ)上建立的，并融合了GMP的相關(guān)要求，還引入了ICHQ8、Q9的內(nèi)容，其所描述的質(zhì)量管理體系模型可以適用于產(chǎn)品生命周期的各個不同階段，這對我們構(gòu)思如何建立一個有效的研發(fā)質(zhì)量管理體系提供了很好的依據(jù)和參照。下圖為ICH質(zhì)量管理體系模型：

我們研發(fā)質(zhì)量活動的實施，同樣需要構(gòu)建一個完整、有效的質(zhì)量體系，并將其納入到整個制藥企業(yè)的質(zhì)量體系的管理當中來保證。

目前，國內(nèi)的研發(fā)單位比較重視對管理部門的職責進行描述，而對研發(fā)過程的質(zhì)量控制強調(diào)不夠，缺少對整體質(zhì)量管理戰(zhàn)略的考慮，對質(zhì)量概念的明確、管理范圍的全面性、系統(tǒng)性等方面存在一定的差距。事實上，任何質(zhì)量要素發(fā)揮作用的過程都不可能是獨立的，而是全與多個要素相互關(guān)聯(lián)。如筆者就見過有研發(fā)單位在管理中非常強調(diào)念頭管理卻忽略對研發(fā)過程變更的評估，從而導(dǎo)致越管偏差，偏差發(fā)生越多越復(fù)雜的局面，這實質(zhì)上就是忽略了質(zhì)量活動的全面性、管理上對系統(tǒng)整體考慮欠妥了。

研發(fā)單位建立的質(zhì)量目標應(yīng)當符合藥品研發(fā)的質(zhì)量要求。明確研發(fā)過程要達到的質(zhì)量方針、目標和職責等，從而確保研究過程數(shù)據(jù)的完整性、真實性以及風險的可控性。這種要求需要系統(tǒng)地貫徹到藥品研發(fā)過程中，通過系統(tǒng)的策劃、控制、保證和改進來實現(xiàn)研發(fā)目標，保障藥品研發(fā)過程的質(zhì)量和效率。

具體建議：

1、設(shè)置藥品研發(fā)QA部門或?qū)Ｂ毴藛T，強化對研發(fā)項目的計劃管理；

2、研究人員全部經(jīng)培訓(xùn)合格后上崗，并根據(jù)工作需要確認其應(yīng)有的資質(zhì)；

3、檢查實驗室的設(shè)施、設(shè)備，確保其來源合法、性能驗證合格、狀態(tài)良好；

4、對藥物研發(fā)全過程的記錄建立書寫、修改、…直至歸檔、銷毀全過程的管理規(guī)范，并認真執(zhí)行；

5、在藥品放大及驗證實驗階段后，遵守并執(zhí)行GMP及附錄的相關(guān)要求；

6、制訂對外委托研究的管理制度，加強對委托單位的事先審計與過程監(jiān)管；

7、建立符合注冊規(guī)范及自身研發(fā)特點的文件管理體系。

二、質(zhì)量管理體系的組成要素及所對應(yīng)的管理內(nèi)容

構(gòu)建藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系，可以有效地保障藥品的研發(fā)過程符合相關(guān)法規(guī)和規(guī)范的要求；保證藥品研發(fā)過程的記錄及時、完整、真實、準確；保證藥品研發(fā)過程中出現(xiàn)的偏差、異常、失敗得到及時的調(diào)查、分析與記錄，必要時采取糾正和預(yù)防措施。

構(gòu)建藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系，需要考慮的管理要素包括但不限于偏差管理，變更管理，產(chǎn)品質(zhì)量回顧，自檢，CAPA，文件管理等。

以下筆者以質(zhì)量管理體系的要素之一偏差管理為例，解釋一下在構(gòu)建時應(yīng)如何考慮各個要素所對應(yīng)的管理內(nèi)容：

常見做法：找制藥企業(yè)的質(zhì)量管理部門要一份他們的偏差管理文件，加以簡化，即作為研發(fā)部門的管理制度去執(zhí)行。這樣做的問題主要是沒有考慮注冊法規(guī)的要求，沒有考慮研發(fā)管理的特殊性，沒有考慮研發(fā)與生產(chǎn)的銜接。會造成文件有，但執(zhí)行難以符合實際情況的水土不服的問題。

建議做法：在科研單位的管理層應(yīng)當擁有相應(yīng)的權(quán)利和所需資源來管理技術(shù)人員，讓他們行使職責來發(fā)現(xiàn)質(zhì)量管理體系中出現(xiàn)的偏離，并采取措施預(yù)防偏離的發(fā)生或使這些偏離降到最??；在質(zhì)量管理體系的質(zhì)量手冊中應(yīng)明確處理超標結(jié)果的政策；在批準的SOP中應(yīng)規(guī)定如何來處理異常及超標結(jié)果；在一年一次的內(nèi)部審核的質(zhì)量管理記錄應(yīng)包括：所有內(nèi)審和外審報告、管理評審報告、所有的投訴及調(diào)查情況， 以及相關(guān)整改和預(yù)防措施的記錄；在工作程序的規(guī)定中，應(yīng)明確實驗記錄紙（比如備注內(nèi)容中）應(yīng)包含如下內(nèi)容：在檢測過程中出現(xiàn)的需要批準或報告的偏離情況等信息；在檢驗的要求中，所有偏離實驗過程應(yīng)被批準并記錄；在檢驗結(jié)果的評價中應(yīng)規(guī)定，，當出現(xiàn)可疑（異常）結(jié)果時應(yīng)進行調(diào)查。應(yīng)按照內(nèi)部質(zhì)量管理系統(tǒng)的規(guī)定對完成的實驗過程進行核查；當一個結(jié)果確定為可疑（疑似超標）結(jié)果時， 在復(fù)試開始前，主管人員應(yīng)與檢驗者或技術(shù)人員一起對檢驗過程中的所有操作進行回顧， 并按照規(guī)定的步驟進行評估，如果證實某種錯誤造成了結(jié)果偏離， 應(yīng)判定檢測結(jié)果無效，必須對樣品進行復(fù)試。

只有證明檢驗中確實有錯誤時， 才可以舍棄由該錯誤導(dǎo)致的可疑數(shù)據(jù)；應(yīng)建立對超標結(jié)果（OOS）進行調(diào)查的SOP，SOP 中應(yīng)對允許復(fù)試的次數(shù)有明確的要求（基于合理的統(tǒng)計學(xué)原理）。應(yīng)對所有的調(diào)查及結(jié)論進行記錄，當發(fā)現(xiàn)錯誤時， 應(yīng)對采取的相應(yīng)整改和預(yù)防措施進行記錄；應(yīng)在報告中報告所有的檢測結(jié)果（檢驗數(shù)據(jù)）及判定標準；檢驗人員應(yīng)當在實驗記錄中記錄所有的結(jié)論，并由主管人員簽名。

形成的規(guī)范文件：在研發(fā)單位的文件系統(tǒng)中形成有《試驗數(shù)據(jù)管理制度》，《試驗質(zhì)量管理制度》；在試驗日常管理相關(guān)的Sop中有關(guān)于“試驗運行及中止的SOP”，“試驗過程質(zhì)量控制的SOP”；在分析實驗中心文件系統(tǒng)中有“質(zhì)量保證部工作程序”，“偏離的處理程序”等文件。

三、重視研發(fā)項目的計劃管理與過程控制，形成文件管理體系

構(gòu)建藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系，可以幫助研發(fā)單位所做的工作更好地滿足注冊管理辦法等相關(guān)法規(guī)的要求，有助于確保藥物研究的整體性和全面性，提升注冊申報資料的質(zhì)量，保證提交的申報資料通過審評 ；幫助研發(fā)單位所做的工作更好地符合研究單位自身發(fā)展的需要，將指導(dǎo)原則的內(nèi)容結(jié)合本單位實際情況整合到質(zhì)量管理體系中，不斷提高研發(fā)管理水平和效率 ；幫助研發(fā)單位所做的工作體現(xiàn)企業(yè)研發(fā)管理水平，接軌國際先進理念，體現(xiàn)QbD的理念和方法，科學(xué)合理的設(shè)計研究項目和試驗方案、加強試驗審核和過程控制、規(guī)范化開展研究工作，增強研究工作的針對性和有效性?？傊寡芯糠秶逦?，研發(fā)重點更明確，研發(fā)進度更易于掌握 。

我們在構(gòu)建研發(fā)質(zhì)量管理體系時，要基于以上的目的和目標來考慮如何設(shè)置組織機構(gòu)與人員，配置研究場所、設(shè)備儀器，建立物料管理體系（包括：原料、輔料、包裝材料等材料；試劑、對照品、供試品等實驗化學(xué)品，試制樣品，以及原藥材、藥材提取物。生物制品等相關(guān)物品）等等。按GMP符合性來說，就是做好人、機、料、法、環(huán)、測這些產(chǎn)品實現(xiàn)過程的管理。建議大家要考慮項目生命周期的管理，關(guān)于項目生命周期及管理內(nèi)容和管理職責之間的關(guān)系請參見下圖：

限于篇幅所限，筆者不在此一一贅述了。歡迎有興趣的朋友提出具體問題來討論交流。

一個好的質(zhì)量管理體系，一定是通過文件管理體系來體現(xiàn)的。文件管理是質(zhì)量管理體系構(gòu)建的基礎(chǔ)。我們在構(gòu)建研發(fā)質(zhì)量管理文件體系時，對要素的考慮可以從兩個維度展開。一個維度是質(zhì)量管理的基本內(nèi)容：包括有文件控制程序，合同的評審，供應(yīng)品采購的管理，記錄的控制，變更的控制，偏差的控制，糾正措施、預(yù)防措施與改進，內(nèi)部審核，外部專家及機構(gòu)的審核等；另一個維度是技術(shù)要素的基本管理內(nèi)容，包括有人員資質(zhì)與培訓(xùn)，設(shè)施和環(huán)境條件，方法的選擇、驗證、確認、轉(zhuǎn)移，儀器和設(shè)備管理，標準物質(zhì)、試劑、試液、實驗用水，實驗結(jié)果的質(zhì)量保證，數(shù)據(jù)和數(shù)據(jù)的管理，超標結(jié)果的處理，結(jié)果的評估與評價等。至于過程的可控和資源的調(diào)配，那當然是要根據(jù)各個研發(fā)單位的具體情況和在研的項目情況綜合考慮來定了。

具體想強調(diào)的幾點有：質(zhì)量管理，主要包括研究工作質(zhì)量保證與控制、項目風險管理、研究實施過程質(zhì)量管理及人員的培訓(xùn)、質(zhì)量管理體系文件建立確保質(zhì)量管理體系有效運行和持續(xù)改進 ；實驗記錄及檔案，主要包括對實驗數(shù)據(jù)和現(xiàn)象的及時、真實、準確記錄，及時存檔，定期立卷、歸檔 ；自查與監(jiān)督檢查 ，遵循PDCA原則，定期開展自查自紀工作，以及請監(jiān)管部門專家、企業(yè)有經(jīng)驗的檢查人員等進行的常規(guī)檢查及有因核查。

各位朋友，建立并執(zhí)行良好的研發(fā)質(zhì)量管理體系是形成良好的藥品質(zhì)量的關(guān)鍵，構(gòu)建質(zhì)量管理體系的有效辦法就是實施質(zhì)量管理規(guī)范，而質(zhì)量管理規(guī)范的實施則是通過制訂質(zhì)量管理體系文件如管理制度、技術(shù)標準及一系列的標準操作規(guī)程（SOP）來實現(xiàn)的。換句話來說就是，實施質(zhì)量管理規(guī)范的目標要素之一是建立藥學(xué)研究質(zhì)量管理體系 。

最后強調(diào)的一點就是，研發(fā)實驗室管理體系的運行是通過管理體系文件系統(tǒng)來實現(xiàn)的。只有對管理體系文件系統(tǒng)實施有效控制，確保體系文件的持續(xù)適宜和執(zhí)行效果，才能保證實驗室管理體系的平穩(wěn)運行和機構(gòu)的持續(xù)發(fā)展。