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嘉峪檢測網(wǎng) 2021-07-13 21:28
自乳化給藥系統(tǒng)（SEDDS）是由藥物、油相、表面活性劑、助表面活性劑形成的均一透明的液體或固體給藥系統(tǒng)。利用自乳化給藥系統(tǒng)，可以改善親脂性藥物的水溶性，從而提高藥物的吸收和生物利用度。
自乳化給藥系統(tǒng)相比于傳統(tǒng)的乳液有一定的優(yōu)勢，該體系在胃腸道中可以迅速的乳化，生成粒徑在100nm左右或小于100nm的細小乳滴。
口服給藥后，當藥物通過胃腸道時，自乳化給藥系統(tǒng)可保持難溶性藥物溶解在細小的油滴中。
自乳化給藥系統(tǒng)可通過促進藥物在胃腸道中的溶解、增加藥物通過腸道淋巴系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運以及繞過P-gp外流，從而增加藥物在胃腸道中的吸收。
圖1 SEDDS制備及轉(zhuǎn)化為微/納米乳流程
根據(jù)油脂、水溶性/水不溶性表面活性劑、親水性助溶劑的相對比例，SEDDS可分為I、II、IIIA、IIIB和IV類，每類具體特征如下表所示。
|
成分 |
I |
II |
IIIA |
IIIB |
IV |
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油脂 |
100% |
40%~80% |
40%~80% |
＜20% |
/ |
|
水不溶性表面活性劑 |
/ |
20%~60% |
/ |
/ |
0%~20% |
|
水溶性表面活性劑 |
/ |
/ |
20%~40% |
20%~50% |
30%~80% |
|
親水性助溶劑 |
/ |
/ |
0%~40% |
20%~50% |
0%~50% |
|
體系粒徑大?。╪m） |
較大 |
100~250 |
100~250 |
0~50 |
/ |
|
水分散性 |
重要性有限 |
溶劑容量不受影響 |
溶劑容量受到一定影響 |
相變顯著，溶劑容量損失 |
/ |
|
優(yōu)點 |
與膠囊相容性良好 |
分散時不損失溶劑容量 |
體系幾乎透明，藥物吸收不會經(jīng)過消化 |
體系幾乎透明，藥物吸收不會經(jīng)過消化 |
對多種藥物都有很好的溶媒能力 |
|
缺點 |
除非藥物親脂性強，否則溶解能力很差 |
混濁水包油分散體 |
分散時可能損失溶劑容量；不易消化 |
分散時可能損失溶劑容量 |
分散時溶劑容量損失；可能無法消化 |
表1 SEDDS分類
輔料的選擇
由于自乳化取決于油相與表面活性劑的性質(zhì)，如表面活性劑的濃度、油相與表面活性劑的使用比例、自乳化反應溫度，一般只有特定的藥物-輔料組合才可以形成高效的自乳化給藥系統(tǒng)。
因此，需要對處方前的溶解度和相圖進行研究，以獲得最佳配方。
另外輔料的一些性質(zhì)，如刺激性、毒性、混溶性、化學穩(wěn)定性、成本等都會對影響我們對輔料的選擇。
（1）親脂性成分
飽和度不同的長鏈和中鏈脂肪酸都可用于自乳化給藥系統(tǒng)，根據(jù)它們在食品中的使用情況，可以認為口服給藥是安全的。然而，它們只有溶解少量藥物的能力，難以獲得有效的自乳化體系，這限制了這些油的應用。
相反，改性或水解植物油表現(xiàn)出更高的藥物溶解性，并可以通過與非離子表面活性劑結(jié)合形成良好的乳化體系。
脂質(zhì)可以影響藥物的一些性質(zhì)，從而改善藥物在腸液中的溶解度，保護藥物免受酶降解，并形成脂蛋白，促進高親脂性藥物的淋巴轉(zhuǎn)運。
脂鏈長度可能會影響難溶性藥物的沉淀，例如分別使用長鏈脂肪酸（蓖麻油，油酸聚乙二醇甘油酯）與中鏈脂肪酸（月桂醇，Capryol 90）。
考察消炎痛的沉淀情況，含長鏈脂肪酸的自乳化給藥系統(tǒng)在稀釋后仍能維持藥物的過飽和水平，而中鏈脂肪酸的自乳化給藥系統(tǒng)稀釋后產(chǎn)生沉淀。
（2）表面活性劑
如果想開發(fā)出性質(zhì)穩(wěn)定的自乳化給藥系統(tǒng)，我們必須從多方面進行考慮，如HLB值、體內(nèi)安全性以及表面活性劑所占的比例等。
表面活性劑本質(zhì)上是兩親性的，可以溶解大量的疏水性藥物，并且能夠降低油水之間的表面張力，所以在自乳化給藥系統(tǒng)中加入合適的表面活性劑是必要的。
通常表面活性劑的用量范圍為30%~50%（w/w），此時可以形成穩(wěn)定的自微乳。那么有人可能會問，如果在這個范圍不能形成自微乳，那么可不可以提高表面活性劑的用量呢？
其實小編是不建議提高用量的，因為增加表面活性劑的用量可能會導致藥品對胃腸道的刺激性。
與傳統(tǒng)的人工合成表面活性劑相比，目前天然表面活性劑在安全性方面更受大家的青睞。
對于自乳化給藥系統(tǒng)，高HLB值的非離子表面活性劑表現(xiàn)出更優(yōu)良的性質(zhì)，因為與離子表面活性劑相比，非離子表面活性劑的毒性相對更低。
選擇表面活性劑時我們應該關(guān)注它的HLB值以及安全性。為了提高自乳化能力，我們一般選用高HLB值的表面活性劑，因為其具有高親水性，可以快速的形成O/W液滴。
下面為一些常用的高HLB值的表面活性劑及其HLB值。
|
化學名 |
商品名 |
HLB值 |
|
聚氧乙烯月桂醚 |
Brij-30 |
9.7 |
|
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 |
Labrasol |
14 |
|
聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯 |
Tween-80 |
15 |
|
聚氧乙烯蓖麻油 |
Cremophor-EL |
12~14 |
|
聚氧乙烯氫化蓖麻油 |
Cremophor RH40 |
13 |
表2 常用表面活性劑及其HLB值
（3）親水性成分
即共溶劑，也叫助溶劑，包括親水性表面活性劑與助表面活性劑，難溶性藥物與加入的第三種物質(zhì)在溶劑中形成可溶性分子間的絡合物、締合物或復鹽等，以增加藥物在溶劑中的溶解度，這“第三種物質(zhì)”稱為助溶劑。
助溶劑可溶于水，多為低分子化合物。親水性成分的加入是自乳化給藥系統(tǒng)溶解大量原料的必要條件。
助溶劑的介電常數(shù)與其相應的增溶性能之間可能存在一定的關(guān)系。
例如，油酸聚乙二醇甘油酯、單亞油酸甘油酯等非質(zhì)子型助溶劑介電常數(shù)在2.9~3.7之間，表現(xiàn)出了較低的增溶能力，而丙二醇、二乙二醇單乙基醚、四甘醇、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯等質(zhì)子型溶劑介電常數(shù)在8.1~32.0之間，其表現(xiàn)出相對較高的增溶性能。
制備技術(shù)
液體自乳化給藥系統(tǒng)通常以液體的形式裝入硬膠囊或者軟膠囊中，因為自乳化給藥系統(tǒng)中一些輔料并不是固體的，而是液體的。
由于固體口服制劑是我們首選的給藥方式，隨著技術(shù)的進步，自乳化給藥系統(tǒng)也不在局限于硬膠囊或者軟膠囊，而是具有了固體口服的給藥方式，即固體自乳化給藥系統(tǒng)（S-SEDDS）。
固體自乳化給藥系統(tǒng)是一種具有自乳化特性的固體制劑，其重點是將液體或者半固體制劑轉(zhuǎn)化為固體制劑，如粉末、顆?；蛭⑶?，然后將其裝入膠囊、包裝袋或者直接壓片。
目前固化技術(shù)包括載體吸附、噴霧干燥、冷凍干燥、熔融造粒、熱熔擠出等。
固體自乳化給藥系統(tǒng)
盡管液體自乳化給藥體系可以提高疏水性藥物的口服吸收效果，但是仍有許多因素限制了其在商業(yè)化中的使用，如制劑的穩(wěn)定性、藥物在體內(nèi)結(jié)晶和沉淀、低載藥量、體內(nèi)外相關(guān)性差以及制造價格昂貴，都限制了自乳化給藥體系的商業(yè)化應用。
將液體制劑改良為固體制劑可以克服這些缺點，這就涉及到了使用固化的方法將自乳化給藥系統(tǒng)轉(zhuǎn)化為固體自乳化給藥系統(tǒng)。
固體自乳化給藥系統(tǒng)具有以下幾點優(yōu)勢：
（1）延長胃滯留時間
通過固化自乳化給藥系統(tǒng)，可以延長胃排空時間，從而增加藥物在胃內(nèi)的滯留時間，這樣一來就延長了藥物在胃內(nèi)的溶解時間，有利于藥物吸收。
（2）改善腸道溶解性
通過固化自乳化給藥系統(tǒng)，可以改善藥物的腸道溶解性?？赏ㄟ^穩(wěn)定過飽和藥物，不讓其沉淀，以及調(diào)節(jié)可消化脂質(zhì)的脂解，來改善藥物的腸溶性。脂解產(chǎn)物的沉淀抑制作用和增溶效果改善了藥物分子在腸道中的溶解性。
（3）改善藥物滲透性
自乳化給藥系統(tǒng)可以使用固態(tài)腸道滲透促進劑進行固化，如殼聚糖以及粘附性聚合物，從而促進藥物對腸道上皮細胞的滲透性。
固體-自乳化給藥系統(tǒng)的開發(fā)設計
（1）固化方法
不同的固化方法會使自乳化給藥系統(tǒng)產(chǎn)生不同的理化性質(zhì)，所以選擇合適的固化方法是非常重要的。
液體-自乳化給藥系統(tǒng)的固化方法主要取決于前體自乳化給藥系統(tǒng)的形式。
固化主要有以下兩種方法，即液體-自乳化給藥系統(tǒng)輔料的固化，以及體外穩(wěn)定體內(nèi)自發(fā)乳化的分散自乳化給藥系統(tǒng)。
液體-自乳化給藥系統(tǒng)輔料的固化目的，就是制備固體-自乳化給藥制劑，該制劑保留了包封脂質(zhì)的自乳化特性。最常用的技術(shù)就是將其吸附在多孔的載體上，并使用聚合物固體載體進行熔融造粒。
預分散乳劑為口服遞送SEDDS提供了一種替代方式。分散的SEDDS以固體載體通過噴霧干燥或冷凍干燥進行固化，產(chǎn)生具有復雜內(nèi)部納米結(jié)構(gòu)的顆粒，與SEDDS相比，這種顆粒制劑更容易服用。
顆粒通過快速再乳化、快速消化、控制釋放以及與特定的固體載體相互作用，藥物的溶解及吸收得到改善。相比于冷凍干燥，噴霧干燥固化SEDDS產(chǎn)生的顆粒粒徑更均勻性、顆粒流動性更好。
圖2 固化的兩種方法
（2）固化輔料
固化輔料對SEDDS的理化性質(zhì)及藥代動力學有著重要的影響，因此，選擇合適的固化輔料尤為重要。
脂質(zhì)-固體載體間的相互作用對脂質(zhì)消化的影響：脂質(zhì)水解是體內(nèi)的一個基本反應過程，由于脂質(zhì)的水解，可能會影響藥物在胃腸道中的溶解度，從而產(chǎn)生沉淀。
通過添加吸附劑或者多孔載體，如交聯(lián)多孔二氧化硅、鎂鋁硅酸鹽、微孔硅酸鈣等，可將液體SEDDS預濃縮物轉(zhuǎn)移到固體上。
例如，含有低分子量肝素的SEDDS用微孔硅酸鈣固化。
SEDDS制劑的表征
（1）相溶解度研究
對于相溶解度的研究，我們通常改變油相與表面活性劑/助表面活性劑混合物的比例，通常由1:9至9:1（w/w），在攪拌下向混合物中滴加水，直到形成清澈透明的微乳液。
（2）偽三元相圖研究
我們通常使用水滴定法繪制油、表面活性劑/助表面活性劑和水的偽三元相圖。在確定相圖中的微乳液區(qū)域之后，我們可以選擇相圖上的組成比進行微乳的處方制備。
（3）分散性測試
應使用藥典溶出的方法來測評SEDDS自乳化效率。通常在37±0.5℃下，將1ml制劑加入到500ml水中，50rpm轉(zhuǎn)速漿法攪拌，從而評估制劑的體外性能。
（4）粒徑以及電位
通常采用光散射技術(shù)來測量顆粒的粒徑、Zeta電位和分子量。
（5）熱力學穩(wěn)定性研究
樣品在4℃和45℃之間進行多次循環(huán)，通常是六次循環(huán)。然后將制劑以3500rpm/min離心30分鐘。
隨后是凍融循環(huán)，通常三次，溫度在-21℃和25℃之間。所有處方在每個溫度下保持時間不得不少于48小時，穩(wěn)定性良好的樣品繼續(xù)進行后續(xù)的稀釋試驗。
（6）稀釋試驗
用各種溶解介質(zhì)稀釋稀SEDDS樣品，放置12小時后不應產(chǎn)生相分離或藥物沉淀現(xiàn)象。
總結(jié)
自乳化給藥系統(tǒng)是一種有效增加藥物溶解和吸收的技術(shù)，但同時也存在一些技術(shù)壁壘。
脂質(zhì)能夠溶解疏水性藥物，不同的脂質(zhì)也具有不同的增溶效果。一般情況下，中鏈脂肪酸比長鏈脂肪酸具有更好的增溶能力。
一些藥物雖然是疏水性的，但是同時也不一定是親脂性的，這類藥物（熔點高，大于250℃，logP約為2）一般不適合自乳化給藥系統(tǒng)。
一些自乳化給藥系統(tǒng)，當用水稀釋或者分散于胃腸道中時，會產(chǎn)生藥物的沉淀，藥物從自乳化給藥體系中沉淀是由于藥物的濃度超過了其平衡溶解的能力。
因此，了解影響載藥量的原因、保持系統(tǒng)可經(jīng)受水稀釋的能力、將稀釋系統(tǒng)中藥物沉淀的風險降至最低，對于設計出讓藥物穩(wěn)定輸送的體系是至關(guān)重要的。
所以我們在設計處方時，要平衡藥物增溶與稀釋時產(chǎn)生藥物沉淀的風險。應避免體系過于親水，如果體系過于親水，體系在體內(nèi)分散過程中就會失去大量的溶劑。另一方面，我們應該盡量提高體系對藥物的增溶能力，將制劑的增溶能力提高到遠超過所需的藥物濃度，有助于避免體內(nèi)藥物沉淀。
來源：銘研醫(yī)藥
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