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前言：“利托那韋（Ritonavir）”事件是“消失多晶型”的典型案例，“消失的晶型Form I”導(dǎo)致其上市不到2年而被迫撤市，這讓原研雅培公司一度限于輿論危機(jī)，導(dǎo)致經(jīng)濟(jì)損失超過2.5億美元。雖然利托那韋事件是“臭名昭著”的負(fù)性事件，但科學(xué)家在一年內(nèi)解決上述問題，將藥物重新推向市場，其系統(tǒng)的研究策略值得我們借鑒。

1 消失的多晶型事件回顧

1995年12月，利托那韋NDA新藥申請；

1996年01月，雅培（Abbott）開始商業(yè)批生產(chǎn)；

1996年03月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市，用于治療艾滋（AIDS獲得性免疫缺陷綜合征）；

1998年初，部分制劑生產(chǎn)工廠出現(xiàn)API“溶解問題”，溶解性變差是由于生產(chǎn)的API晶型變成了利托那韋的另一種更穩(wěn)定的晶型Form II。隨后幾乎所有的生產(chǎn)工廠及實(shí)驗(yàn)室，均無法得到滿足溶解性要求Form I晶型，直接導(dǎo)致制劑“無米下鍋”，藥物產(chǎn)品無法繼續(xù)上市供應(yīng)，利托那韋被迫撤市。

2  Form II 哪來的？

“知來處，方知?dú)w處”！知道Form II哪來的？才能有的放矢的對付他。雅培的科學(xué)家們做了大量的統(tǒng)計(jì)分析工作，考察任何可能導(dǎo)致Form II產(chǎn)生因素（總雜、單雜、未知雜質(zhì)、PH、無定形的含量、洗滌條件等），但失敗了！科學(xué)家們未找到任何導(dǎo)致穩(wěn)定晶型Form II產(chǎn)生的確切原因。

由于利托那韋以固體形式給藥，幾乎沒有生物利用度，因此之前上市藥物產(chǎn)品的兩種劑型中（半固體軟膠囊和液體制劑），API均是溶解成溶液狀態(tài)。公知常識，只要固體溶解，化合物的性質(zhì)將不受晶型的影響。從這個(gè)角度上來講，只要制劑工藝能保證利托那韋API的完全溶解，利托那韋的兩種晶型（Form I和Form II）理論上均可以用于制劑開發(fā)。無法找到產(chǎn)生Form II的原因，外加Form II是更穩(wěn)定的晶型，無轉(zhuǎn)晶的風(fēng)險(xiǎn)，似乎開發(fā)Form II晶型的制劑重回市場更有利（如鹽酸雷尼替丁放大研究中Form I消失后，后續(xù)直接開發(fā)更穩(wěn)定的Form II上市）。

3 謹(jǐn)慎對待：“雙保險(xiǎn)”策略

遭遇突發(fā)撤市事件的雅培，謹(jǐn)慎的選擇了“雙保險(xiǎn)”的研究策略，兩種方案同時(shí)展開研究：

方案一：選擇更穩(wěn)定的晶型Form II作為制劑晶型開發(fā)上市，需要解決的問題是：a. 重新開發(fā)制劑工藝，即開發(fā)新制劑處方確保FormII的完全溶解。b. 生產(chǎn)制備Form II。

方案二：繼續(xù)選擇亞穩(wěn)晶型Form I作為制劑晶型上市，另一部分研究者集中解決的問題：重新開發(fā)API結(jié)晶工藝，即保證能生產(chǎn)出高純度的FormI晶型；然后接著按以前的制劑處方溶解API后上市。

介穩(wěn)晶型Form I和穩(wěn)定晶型Form II 在制劑“溶解基乙醇-水”中的溶解度如下表1所列，改變乙醇/水配比以及增加溶解基均能增加Form II的溶解量。液體制劑開發(fā)新制劑處方?jīng)]有太高的技術(shù)壁壘。因此方案一和方案二技術(shù)問題本質(zhì)上均落在了原料端，即“目標(biāo)晶型制備”。

在當(dāng)時(shí)的情形下，F(xiàn)orm I在制劑中轉(zhuǎn)晶風(fēng)險(xiǎn)非常高，只要有1 ppm的Form II晶種，F(xiàn)orm I就會很快消失。很顯然Form II更易得。方案一選擇更穩(wěn)定的Form II晶型似乎是重回市場最理想的“路”。

4 依然選擇“介穩(wěn)晶型”重回市場

但很快，實(shí)踐的數(shù)據(jù)給出了答案：“科學(xué)研究沒有捷徑”。重結(jié)晶制備Form II的過程中，有高達(dá)50%的失敗率，失敗的原因不是晶型問題，而是溶劑殘留和雜質(zhì)超標(biāo)問題。通過在堿液洗滌步驟和延長烘料時(shí)間（增加時(shí)間成本），可以解決溶劑殘留和大部分雜質(zhì)超標(biāo)問題。但有一個(gè)前體雜質(zhì)（氨基甲酸酯雜質(zhì)）是起始物料中帶來的雜質(zhì)，大量實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該前體雜質(zhì)總是跟隨Form II一起析出，導(dǎo)致成品中該雜質(zhì)超標(biāo)。唯有在起始物料中控制前體雜質(zhì)的帶入量，才能得到合格的Form II原料藥。

與此同時(shí)，放案二（消失的介穩(wěn)晶型FormI制備）的研究團(tuán)隊(duì)經(jīng)過大量試驗(yàn)，得到幾條“利好”的結(jié)論：（1）Form II經(jīng)過超聲溶解后，重結(jié)晶制備得到Form I，證明了溶液中的Form II沒有“記憶功能”，找回消失的“晶型I”技術(shù)可行；（2）總“陰魂不散”伴隨著Form II 析出的前體雜質(zhì)不會隨著Form I析出，而是留在母液中（當(dāng)時(shí)還不清楚是什么原因）。（3）利托那韋從開發(fā)直至上市，僅存在一種晶型（Form I），原料藥的Form I的長期化學(xué)穩(wěn)定性及晶型穩(wěn)定性均滿足制劑要求；（4）Form I 是介穩(wěn)晶型，在制劑溶劑基中溶解速度快，相比Form II顯著縮短制劑工藝時(shí)間。

選擇哪種晶型用于制劑開發(fā)，絕不是簡單粗暴的鐵律“最穩(wěn)定的晶型用于制劑開發(fā)”。需要結(jié)合制劑工藝、給藥途徑、工藝可行性、成本等綜合評估。雖然“利托那韋制劑”對晶型沒有特殊要求，公司也開發(fā)出了符合穩(wěn)定晶型Form II的制劑配方。但Abbort從“原料生產(chǎn)和制劑生產(chǎn)”的角度考慮，仍然選擇了“介穩(wěn)的Form I”作為API的晶型重回市場。

5 “反滴法”制備介穩(wěn)晶型成為“經(jīng)典方法”

雅培科學(xué)家在制備Form I過程中，從介穩(wěn)晶型制備的常識出發(fā)，確定方向是“高過飽和度條件下加大量的介穩(wěn)晶型的晶種”，初期開發(fā)的方法中，F(xiàn)orm I晶種量高達(dá)50%，高晶種量最大的問題就是批收率直接降低50%。后期優(yōu)化結(jié)晶工藝時(shí)，創(chuàng)造性的開發(fā)了“反滴法”并成功放大生產(chǎn)。“反滴法”即少量的晶種（0.5%）加入到一定量的反溶劑中懸浮，API的溶液緩慢滴加至“有晶種懸浮的反溶劑中”，因?yàn)榈渭拥娜芤毫亢苌?，析晶時(shí)達(dá)到了“高晶種量”的效果。

雖然Ritonavir在1999年重回市場，但晶型的研究依然在深入，研究者通過單晶數(shù)據(jù)得到利托那韋Form I和Form II是構(gòu)象多晶型，并且通過計(jì)算和實(shí)驗(yàn)方法證明，F(xiàn)orm I是動力學(xué)優(yōu)勢“構(gòu)象”，總是會優(yōu)先析出。Form II的出現(xiàn)是由于某種“雜質(zhì)”和Form II有相同的構(gòu)象，充當(dāng)了Form II的“異源構(gòu)象晶種”，這也可能是Form II重結(jié)晶中總有前體雜質(zhì)（與Form II具有相同的構(gòu)象）伴隨析出的原因。對于構(gòu)象多晶型，優(yōu)勢的構(gòu)象（Form I）結(jié)晶也許不需要采用“高過飽和度+極大量的晶種”的方法，但雅培開發(fā)的“反滴法”方法卻已深入人心，成為制備介穩(wěn)晶型的經(jīng)典。

結(jié)束語：這是雅培公司對利托那韋晶型事件的總結(jié)，翻譯傳達(dá)不夠精確，直接上原文：“Dealing with Polymorphsis Potentially Precarious Practice and the Properway to Play this game is with Patience and Perseverance.”

參考文獻(xiàn)：

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[3] J. Bauer, S. Spanton, R. Henry, J.Quick, W. Dziki, W. Porter, J.Morris, Pharm. Res. 2001, 18, 859–866。