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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2021-07-17 21:17
# 摘 要 #Abstract
為進(jìn)一步貫徹黨中央、國(guó)務(wù)院對(duì)藥品審評(píng)審批制度的改革要求，鞏固改革成果，落實(shí)新制修訂《藥品管理法》《疫苗管理法》對(duì)藥品注冊(cè)管理的新要求，國(guó)家藥監(jiān)局組織對(duì)《藥品注冊(cè)管理辦法》進(jìn)行了全面系統(tǒng)修訂。本文系統(tǒng)闡述了新修訂《藥品注冊(cè)管理辦法》確定的新理念、新內(nèi)容、新要求，并對(duì)實(shí)施進(jìn)展進(jìn)行介紹，以便更好地貫徹落實(shí)新法規(guī)。
In order to further implement requirements of the Central Committee of the Communist Party of China and the State Council on the reform of drug review and approval system, consolidate the results of reform, and fulfill the new requirements on drug registration set forth in the newly-revised Drug Administration Law and the Vaccine Administration Law, the National Medical Products Administration organized revision of the Provisions for Drug Registration. To facilitate implementation of the new laws and regulations, this paper systematically introduces the new concepts, new contents and new requirements of the newly-revised Provisions for Drug Registration and its implementation progress.
# 關(guān)鍵詞 #Key words
藥品；藥品注冊(cè)管理；新法規(guī)；藥品注冊(cè)管理辦法
drugs; drug registration administration; new laws and regulations; Provisions for Drug Registration
為進(jìn)一步貫徹黨中央、國(guó)務(wù)院對(duì)藥品審評(píng)審批制度的改革要求，鞏固《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》改革成果，落實(shí)新制修訂《藥品管理法》《疫苗管理法》對(duì)藥品注冊(cè)管理的新要求，國(guó)家藥監(jiān)局組織對(duì)《藥品注冊(cè)管理辦法》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《注冊(cè)辦法》）進(jìn)行了全面系統(tǒng)修訂。新修訂《注冊(cè)辦法》已于2020年7 月1 日實(shí)行。
新修訂《注冊(cè)辦法》立足我國(guó)國(guó)情與醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀，參考國(guó)際經(jīng)驗(yàn)，充分吸納近年來(lái)藥品審評(píng)審批改革成果，為鼓勵(lì)創(chuàng)新、實(shí)施藥品全生命周期管理以及服務(wù)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展奠定基礎(chǔ)。本文系統(tǒng)闡述了新修訂《注冊(cè)辦法》確定的新理念、新內(nèi)容、新要求，并對(duì)實(shí)施進(jìn)展進(jìn)行介紹，以便更好地貫徹落實(shí)新法規(guī)。
一、以人民健康為中心，鼓勵(lì)創(chuàng)新和高質(zhì)量發(fā)展
藥品安全事關(guān)人民群眾身體健康和生命安全，事關(guān)健康中國(guó)建設(shè)，是重大的基本民生問(wèn)題。新修訂《藥品管理法》提出藥品管理應(yīng)當(dāng)以人民健康為中心。新修訂《注冊(cè)辦法》在修訂過(guò)程中緊扣這一立法目的，在具體制度設(shè)計(jì)和條款中體現(xiàn)以人民健康為中心的理念。
（一）以臨床價(jià)值為導(dǎo)向
新修訂《藥品管理法》明確支持以臨床價(jià)值為導(dǎo)向、對(duì)人的疾病具有明確或者特殊療效的藥物創(chuàng)新。新修訂《注冊(cè)辦法》在第四章“藥品加快上市注冊(cè)程序”中，著重強(qiáng)調(diào)了支持以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的藥品研發(fā)，以滿(mǎn)足臨床需要為目標(biāo)，將《藥品管理法》《疫苗管理法》及國(guó)務(wù)院有關(guān)文件中列明的臨床急需短缺藥、兒童用藥、罕見(jiàn)病用藥、重大傳染病用藥、疾病防控急需疫苗和藥品等納入加快上市注冊(cè)范圍，充分體現(xiàn)了以人民健康為中心的研發(fā)創(chuàng)新思路，杜絕藥物研發(fā)與公眾健康需要脫節(jié)的現(xiàn)象。
（二）鼓勵(lì)藥品研制創(chuàng)新
創(chuàng)新是推動(dòng)藥品高質(zhì)量發(fā)展的力量源泉。鼓勵(lì)藥物創(chuàng)新，著力滿(mǎn)足人民群眾用藥急需是近年來(lái)藥品審評(píng)審批制度改革的核心任務(wù)之一。新修訂《注冊(cè)辦法》充實(shí)了鼓勵(lì)藥物研制和創(chuàng)新的內(nèi)容。如，全面實(shí)施藥品上市許可持有人（以下簡(jiǎn)稱(chēng)持有人）制度，將藥品生產(chǎn)許可與上市許可相分離，激發(fā)創(chuàng)新熱情。又如，明確了國(guó)家鼓勵(lì)創(chuàng)新的導(dǎo)向和藥品范圍，鼓勵(lì)兒童用藥品的研制和創(chuàng)新，建立和完善符合中藥特點(diǎn)的技術(shù)評(píng)價(jià)體系，促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新。近年來(lái)，通過(guò)鼓勵(lì)創(chuàng)新，提升創(chuàng)新能力，我國(guó)藥品行業(yè)破浪前行、行穩(wěn)致遠(yuǎn)，一批具有明顯臨床價(jià)值、滿(mǎn)足臨床急需的新藥好藥獲批上市，進(jìn)一步滿(mǎn)足了公眾用藥需求。
（三）簡(jiǎn)政放權(quán)激發(fā)活力
新修訂《注冊(cè)辦法》按照國(guó)務(wù)院“放管服”的要求，進(jìn)一步簡(jiǎn)政放權(quán)，持續(xù)激發(fā)藥物研發(fā)主體活力。如，藥物臨床試驗(yàn)審批由明示許可制度改為默示許可制度，生物等效性試驗(yàn)由許可制改為備案制；藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)由認(rèn)證制改為備案制，已有1000 多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)備案，釋放了臨床試驗(yàn)資源。又如，建立關(guān)聯(lián)審評(píng)審批制度，取消輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器的單獨(dú)審評(píng)審批事項(xiàng)，在審批制劑時(shí)一并審評(píng)，更加突出藥品制劑持有人對(duì)輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器的管理責(zé)任和主體地位；境外生產(chǎn)藥品分包裝由審批制改為備案制，減少了審批事項(xiàng)，提高了審評(píng)審批效率。
（四）加快新藥好藥上市
新修訂《注冊(cè)辦法》結(jié)合我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)實(shí)際，參考國(guó)際經(jīng)驗(yàn)，建立了突破性治療藥物程序、附條件批準(zhǔn)程序、優(yōu)先審評(píng)審批程序和特別審批程序4 個(gè)加快上市注冊(cè)程序。在藥品研制和注冊(cè)過(guò)程中，藥品監(jiān)管部門(mén)及其專(zhuān)業(yè)技術(shù)機(jī)構(gòu)給予必要的技術(shù)指導(dǎo)、溝通交流、優(yōu)先配置資源、縮短審評(píng)時(shí)限等政策和技術(shù)支持，從而達(dá)到加快新藥好藥上市的目的。整體來(lái)說(shuō)，4 個(gè)加快程序比肩國(guó)際先進(jìn)監(jiān)管理念，改變?cè)瓉?lái)僅在上市審評(píng)階段加速的末端加速機(jī)制，轉(zhuǎn)向以突破性治療藥物程序、附條件批準(zhǔn)程序等為代表的前端、中端加速機(jī)制，乃至我國(guó)特有的藥品特別審批程序的研發(fā)審評(píng)全程加速機(jī)制。2020 年7 月，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《突破性治療藥物審評(píng)工作程序（試行）》《藥品附條件批準(zhǔn)上市申請(qǐng)審評(píng)審批工作程序（試行）》《藥品上市許可優(yōu)先審評(píng)審批工作程序（試行）》，新建立的藥品加快上市注冊(cè)程序進(jìn)一步得到落實(shí)。
二、完善法規(guī)制度體系，營(yíng)造公平透明可預(yù)期環(huán)境
隨著醫(yī)藥科技創(chuàng)新步伐加快，公眾健康意識(shí)的不斷加強(qiáng)，國(guó)家醫(yī)療衛(wèi)生投入的持續(xù)增長(zhǎng)，我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)將繼續(xù)保持快速發(fā)展，企業(yè)對(duì)營(yíng)造公平有序、公開(kāi)透明、可預(yù)期的藥品監(jiān)管環(huán)境有更強(qiáng)訴求。新修訂《注冊(cè)辦法》構(gòu)建了明確的法規(guī)體系、分類(lèi)體系和注冊(cè)路徑，進(jìn)一步優(yōu)化調(diào)整注冊(cè)程序，增強(qiáng)了審評(píng)審批的透明度和注冊(cè)時(shí)限的可預(yù)見(jiàn)性，營(yíng)造了良好的藥物研制和注冊(cè)環(huán)境。
（一）建立藥品注冊(cè)管理法規(guī)體系
新修訂《注冊(cè)辦法》上承上位法，中鏈規(guī)章，下啟指導(dǎo)原則，構(gòu)建藥品注冊(cè)管理的主要框架與制度體系，起到了藥品注冊(cè)管理操作層面的核心樞紐作用。在藥品研發(fā)和審評(píng)過(guò)程中，指導(dǎo)原則兼具監(jiān)管依據(jù)和技術(shù)要求的雙重職能。建立指導(dǎo)原則體系是滿(mǎn)足業(yè)界需求、鼓勵(lì)創(chuàng)新的重要保障。新修訂《注冊(cè)辦法》發(fā)布之前的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)形式多樣，包括指導(dǎo)原則、電子刊物、共性問(wèn)題處理意見(jiàn)等，集中權(quán)威的公開(kāi)審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)體系有待完善。開(kāi)展以指導(dǎo)原則為核心的審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)體系建設(shè)，有助于規(guī)范審評(píng)工作，統(tǒng)一審評(píng)尺度，提升審評(píng)質(zhì)量和效率，減少審評(píng)自由裁量權(quán)。新修訂《注冊(cè)辦法》頒布后，每年正在以制修訂近100 個(gè)指導(dǎo)原則的速度加快完善指導(dǎo)原則體系。與此同時(shí)，ICH 指導(dǎo)原則正加快在國(guó)內(nèi)實(shí)施，我國(guó)技術(shù)指導(dǎo)原則體系加快與國(guó)際通行規(guī)則接軌。
（二）建立藥品注冊(cè)分類(lèi)管理體系
新修訂《注冊(cè)辦法》在過(guò)往藥品注冊(cè)分類(lèi)改革的基礎(chǔ)上，借鑒國(guó)際藥品注冊(cè)分類(lèi)經(jīng)驗(yàn)，對(duì)藥品注冊(cè)分類(lèi)持續(xù)進(jìn)行改革。在大類(lèi)上，仍按照中藥、化學(xué)藥和生物制品等進(jìn)行分類(lèi)注冊(cè)管理；在細(xì)化分類(lèi)上，從藥品研發(fā)的創(chuàng)新程度出發(fā)，按照創(chuàng)新、改良、仿制的特點(diǎn)進(jìn)行細(xì)化分類(lèi)，求同存異，既著眼于國(guó)際接軌，又兼顧藥品本身特性，充分體現(xiàn)中國(guó)特色。2020 年，國(guó)家藥監(jiān)局先后發(fā)布《化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)及申報(bào)資料要求》《生物制品注冊(cè)分類(lèi)及申報(bào)資料要求》《中藥注冊(cè)分類(lèi)及申報(bào)資料要求》，細(xì)化了分類(lèi)要求。
（三）建立多樣化上市許可路徑
新修訂《注冊(cè)辦法》根據(jù)申請(qǐng)上市藥品的不同特點(diǎn)，設(shè)置3 條藥品上市許可路徑：完整路徑、直接申報(bào)上市路徑和非處方藥路徑。新的注冊(cè)路徑整體減少了行政程序的設(shè)置，工作流程上更加靈活，也更加符合藥物研制和監(jiān)管實(shí)踐，既與國(guó)際上發(fā)達(dá)國(guó)家或地區(qū)監(jiān)管機(jī)構(gòu)設(shè)置的申報(bào)路徑接軌，也突出了藥物研發(fā)的規(guī)律和特點(diǎn)，其科學(xué)性大大提升。
（四）科學(xué)接受境外研究數(shù)據(jù)
實(shí)現(xiàn)藥品在同行規(guī)則下的國(guó)際臨床數(shù)據(jù)互認(rèn)是藥品全球化趨勢(shì)。2018 年，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《接受藥品境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則》，進(jìn)一步推進(jìn)接受境外研究數(shù)據(jù)這一改革舉措。新修訂《注冊(cè)辦法》第十條第三款明確規(guī)定：“使用境外研究資料和數(shù)據(jù)支持藥品注冊(cè)的，其來(lái)源、研究機(jī)構(gòu)或者實(shí)驗(yàn)室條件、質(zhì)量體系要求及其他管理?xiàng)l件等應(yīng)當(dāng)符合國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求協(xié)調(diào)會(huì)通行原則，并符合我國(guó)藥品注冊(cè)管理的相關(guān)要求。”這就清楚地向包括中國(guó)在內(nèi)的全球藥物研發(fā)者表明，我國(guó)接受符合要求的國(guó)際臨床數(shù)據(jù)用于在中國(guó)申報(bào)藥品上市。這一規(guī)定減少了不必要的臨床試驗(yàn)，節(jié)約了臨床試驗(yàn)資源，不僅可以使更多的國(guó)際創(chuàng)新藥盡早地進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，也使我國(guó)患者能夠與國(guó)際同步使用國(guó)際創(chuàng)新藥并且獲益，體現(xiàn)了人民至上、生命至上的理念。
（五）實(shí)現(xiàn)審評(píng)審批總時(shí)限可預(yù)期
一直以來(lái)，藥品注冊(cè)時(shí)限是業(yè)界普遍關(guān)心的問(wèn)題。新修訂《注冊(cè)辦法》通過(guò)對(duì)流程的優(yōu)化再造，提高了總時(shí)限的可預(yù)期性：一是明確藥品注冊(cè)管理各環(huán)節(jié)各部門(mén)的職責(zé)，做好藥品注冊(cè)受理、審評(píng)、核查和檢驗(yàn)等各環(huán)節(jié)的銜接，提高藥品注冊(cè)效率和注冊(cè)時(shí)限的預(yù)期性。二是明晰各項(xiàng)具體工作的負(fù)責(zé)部門(mén)，將各項(xiàng)具體工作明確到具體負(fù)責(zé)的有關(guān)單位。三是藥品上市許可申請(qǐng)審評(píng)時(shí)限設(shè)置為二百日，將原來(lái)的審評(píng)、核查和檢驗(yàn)由“串聯(lián)”改成“并聯(lián)”，在審評(píng)時(shí)限的二百日內(nèi)，明確審評(píng)過(guò)程中提出核查檢驗(yàn)啟動(dòng)時(shí)間點(diǎn)為受理后四十日內(nèi)，完成時(shí)間點(diǎn)為審評(píng)時(shí)限結(jié)束前四十日，保證總時(shí)限可控。對(duì)于藥品注冊(cè)核查、檢驗(yàn)、通用名稱(chēng)核準(zhǔn)等工作設(shè)置了工作時(shí)限，對(duì)于實(shí)施優(yōu)先審評(píng)審批的申請(qǐng)也設(shè)置了工作時(shí)限。時(shí)限的明確和縮短進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)了藥品注冊(cè)總時(shí)限和申報(bào)的可預(yù)期性。
（六）加大藥品注冊(cè)信息公開(kāi)力度
提高審評(píng)審批透明度是近年來(lái)藥品審評(píng)審批制度改革的重要任務(wù)。新修訂《注冊(cè)辦法》在總則中明確了藥品注冊(cè)管理遵循公開(kāi)、公平、公正原則，并在正文中對(duì)加強(qiáng)藥品審評(píng)審批過(guò)程公開(kāi)透明、加強(qiáng)社會(huì)監(jiān)督、保護(hù)持有人合法權(quán)益和保障審評(píng)審批公平公正等方面作出清晰的規(guī)定。如，第一百零九條規(guī)定：“國(guó)家藥品監(jiān)督管理局依法向社會(huì)公布藥品注冊(cè)審批事項(xiàng)清單及法律依據(jù)、審批要求和辦理時(shí)限，向申請(qǐng)人公開(kāi)藥品注冊(cè)進(jìn)度，向社會(huì)公開(kāi)批準(zhǔn)上市藥品的審評(píng)結(jié)論和依據(jù)以及監(jiān)督檢查發(fā)現(xiàn)的違法違規(guī)行為，接受社會(huì)監(jiān)督。批準(zhǔn)上市藥品的說(shuō)明書(shū)應(yīng)當(dāng)向社會(huì)公開(kāi)并及時(shí)更新。其中，疫苗還應(yīng)當(dāng)公開(kāi)標(biāo)簽內(nèi)容并及時(shí)更新。”第十八條規(guī)定：“國(guó)家藥品監(jiān)督管理局建立收載新批準(zhǔn)上市以及通過(guò)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的化學(xué)藥品目錄集，載明藥品名稱(chēng)、活性成分、劑型、規(guī)格、是否為參比制劑、持有人等相關(guān)信息，及時(shí)更新并向社會(huì)公開(kāi)。”2020 年12 月，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心發(fā)布《藥品審評(píng)審批信息公開(kāi)管理辦法》，以提高藥品審評(píng)審批工作透明度，服務(wù)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人和公眾，引導(dǎo)行業(yè)有序研發(fā)與理性申報(bào)。
三、尊重科學(xué)規(guī)律，構(gòu)建流程導(dǎo)向管理體系
新修訂《注冊(cè)辦法》更加注重藥物研制和注冊(cè)管理的科學(xué)規(guī)律，不斷優(yōu)化審評(píng)審批流程，提高監(jiān)管質(zhì)量和效率，完善了以審評(píng)為主導(dǎo)的，檢驗(yàn)、核查、監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)和生產(chǎn)監(jiān)督管理互為支撐的科學(xué)監(jiān)管流程。
（一）完善審評(píng)審批環(huán)節(jié)
一是新增藥物臨床試驗(yàn)變更路徑。尊重藥物研制規(guī)律，增加了對(duì)藥物臨床試驗(yàn)期間變更要求和程序，根據(jù)對(duì)受試者安全的影響程度采取申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)或報(bào)告的方式進(jìn)行管理。二是新增上市許可審評(píng)期間變更路徑。如，第四十條規(guī)定：“藥品上市許可申請(qǐng)審評(píng)期間，發(fā)生可能影響藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的重大變更的，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)撤回原注冊(cè)申請(qǐng)，補(bǔ)充研究后重新申報(bào)。申請(qǐng)人名稱(chēng)變更、注冊(cè)地址名稱(chēng)變更等不涉及技術(shù)審評(píng)內(nèi)容的，應(yīng)當(dāng)及時(shí)書(shū)面告知藥品審評(píng)中心并提交相關(guān)證明性資料。”三是新增通用名稱(chēng)核準(zhǔn)程序。2020 年7 月，國(guó)家藥典委員會(huì)發(fā)布《關(guān)于發(fā)布藥品通用名稱(chēng)核準(zhǔn)工作程序和報(bào)送資料要求的通告》，明確了藥品通用名稱(chēng)命名工作程序，以及中成藥創(chuàng)新藥、化學(xué)藥品、生物制品通用名稱(chēng)申請(qǐng)報(bào)送資料要求。四是新增非處方藥適宜性審查程序。明確非處方藥適宜性審查的工作時(shí)限，具體工作程序和審查要求的相關(guān)文件正在研究制定中。
（二）優(yōu)化注冊(cè)核查程序
將原來(lái)的審評(píng)、核查和檢驗(yàn)由“串聯(lián)”改成“并聯(lián)”，允許上市許可申請(qǐng)受理前啟動(dòng)藥品注冊(cè)檢驗(yàn)；將藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查和上市前藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）檢查同步實(shí)施等。做好藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查和上市前GMP 檢查的銜接，第四十八條第二款規(guī)定：“需要上市前藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查的，由藥品核查中心協(xié)調(diào)相關(guān)省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門(mén)與藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查同步實(shí)施。”既加快了藥品上市進(jìn)程，又與藥品上市后監(jiān)管進(jìn)行有機(jī)銜接。明確了藥品注冊(cè)核查的定位，藥品注冊(cè)核查不是全體系的GMP 檢查。第四十五條規(guī)定：“藥品注冊(cè)核查，是指為核實(shí)申報(bào)資料的真實(shí)性、一致性以及藥品上市商業(yè)化生產(chǎn)條件，檢查藥品研制的合規(guī)性、數(shù)據(jù)可靠性等。”
（三）優(yōu)化注冊(cè)檢驗(yàn)程序
將藥品注冊(cè)檢驗(yàn)調(diào)整為可于受理前啟動(dòng)，申請(qǐng)人可以選擇在申請(qǐng)人或者生產(chǎn)企業(yè)所在地藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢驗(yàn)。這一調(diào)整將有利于申請(qǐng)人在提交注冊(cè)申請(qǐng)之前與檢驗(yàn)部門(mén)共同對(duì)相應(yīng)的質(zhì)量項(xiàng)目、技術(shù)指標(biāo)、檢驗(yàn)方法進(jìn)行溝通，初步確認(rèn)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。需要特別指出的是，在提交注冊(cè)申請(qǐng)進(jìn)入藥品審評(píng)環(huán)節(jié)后，藥品審評(píng)人員如發(fā)現(xiàn)需要通過(guò)檢驗(yàn)確定的問(wèn)題，還可再次發(fā)起補(bǔ)充檢驗(yàn)的通知。注冊(cè)核查中，如果發(fā)現(xiàn)問(wèn)題需要檢驗(yàn)的，也有可能發(fā)起抽樣和檢驗(yàn)。2020 年7 月，中國(guó)食品藥品檢定研究院發(fā)布《藥品注冊(cè)檢驗(yàn)工作程序和技術(shù)要求規(guī)范（試行）》。
（四）建立溝通交流機(jī)制
良好的溝通交流是提高審評(píng)審批質(zhì)量和效率的基礎(chǔ)，也是實(shí)現(xiàn)加快審評(píng)以及總時(shí)限可預(yù)期的保障。新修訂《注冊(cè)辦法》將溝通交流制度納入藥品注冊(cè)管理的基本制度，并明確了藥品審評(píng)等環(huán)節(jié)的溝通機(jī)制。如，第十六條第一款規(guī)定：“申請(qǐng)人在藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)前、藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中以及藥品上市許可申請(qǐng)前等關(guān)鍵階段，可以就重大問(wèn)題與藥品審評(píng)中心等專(zhuān)業(yè)技術(shù)機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流。藥品注冊(cè)過(guò)程中，藥品審評(píng)中心等專(zhuān)業(yè)技術(shù)機(jī)構(gòu)可以根據(jù)工作需要組織與申請(qǐng)人進(jìn)行溝通交流。”2020 年12月，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心發(fā)布新修訂《藥物研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通交流管理辦法》，進(jìn)一步規(guī)范與申請(qǐng)人之間的溝通交流，構(gòu)建了多渠道、多層次的溝通交流機(jī)制。
（五）優(yōu)化補(bǔ)充資料程序
既往審評(píng)過(guò)程中多次補(bǔ)充資料、多輪排隊(duì)待審等問(wèn)題嚴(yán)重制約審評(píng)進(jìn)度。新修訂《注冊(cè)辦法》對(duì)補(bǔ)充資料的程序和要求進(jìn)行了細(xì)化和優(yōu)化。如，第八十七條規(guī)定：“藥品注冊(cè)申請(qǐng)受理后，需要申請(qǐng)人在原申報(bào)資料基礎(chǔ)上補(bǔ)充新的技術(shù)資料的，藥品審評(píng)中心原則上提出一次補(bǔ)充資料要求，列明全部問(wèn)題后，以書(shū)面方式通知申請(qǐng)人在八十日內(nèi)補(bǔ)充提交資料。申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)一次性按要求提交全部補(bǔ)充資料，補(bǔ)充資料時(shí)間不計(jì)入藥品審評(píng)時(shí)限。”“不需要申請(qǐng)人補(bǔ)充新的技術(shù)資料，僅需要申請(qǐng)人對(duì)原申報(bào)資料進(jìn)行解釋說(shuō)明的，藥品審評(píng)中心通知申請(qǐng)人在五日內(nèi)按照要求提交相關(guān)解釋說(shuō)明。”“藥品審評(píng)中心認(rèn)為存在實(shí)質(zhì)性缺陷無(wú)法補(bǔ)正的，不再要求申請(qǐng)人補(bǔ)充資料。基于已有申報(bào)資料做出不予批準(zhǔn)的決定。”第八十八條規(guī)定：“藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)、藥物臨床試驗(yàn)期間的補(bǔ)充申請(qǐng)，在審評(píng)期間，不得補(bǔ)充新的技術(shù)資料；如需要開(kāi)展新的研究，申請(qǐng)人可以在撤回后重新提出申請(qǐng)。”第九十二條指出，申請(qǐng)人未能在規(guī)定時(shí)限內(nèi)補(bǔ)充資料的，該藥品注冊(cè)申請(qǐng)不予批準(zhǔn)。2020 年11 月，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心發(fā)布《藥品審評(píng)中心補(bǔ)充資料工作程序（試行）》，對(duì)在原申報(bào)資料基礎(chǔ)上補(bǔ)充新的技術(shù)資料的（以下簡(jiǎn)稱(chēng)發(fā)補(bǔ)）程序和要求進(jìn)行細(xì)化，增加了解釋說(shuō)明的途徑，明確發(fā)補(bǔ)標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范工作模板和撰寫(xiě)要素，多次發(fā)補(bǔ)改為一次性發(fā)補(bǔ)，謹(jǐn)慎作出發(fā)補(bǔ)決定，約束審評(píng)自由裁量權(quán)，減輕申請(qǐng)人補(bǔ)充資料負(fù)擔(dān)的改革理念得到進(jìn)一步落實(shí)。
（六）建立爭(zhēng)議解決機(jī)制
針對(duì)藥品注冊(cè)申請(qǐng)審評(píng)審批中可能存在的爭(zhēng)議，新修訂《注冊(cè)辦法》改變了原審批后進(jìn)行復(fù)審的工作方式，豐富和優(yōu)化了救濟(jì)途徑。為簡(jiǎn)化程序、提高實(shí)效，不再單設(shè)審批結(jié)束后的復(fù)審程序，而是將復(fù)審工作的實(shí)質(zhì)內(nèi)容前置到審評(píng)結(jié)束前，對(duì)審評(píng)結(jié)論有異議的，申請(qǐng)人可以在審評(píng)階段提出，將異議問(wèn)題盡早在前端解決。第九十三條規(guī)定：“藥品注冊(cè)申請(qǐng)審批結(jié)束后，申請(qǐng)人對(duì)行政許可決定有異議的，可以依法提起行政復(fù)議或者行政訴訟。”此外，藥物研發(fā)過(guò)程中以及審評(píng)過(guò)程中的溝通交流也是減少異議的有效手段。2020 年9 月，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《藥品注冊(cè)審評(píng)結(jié)論異議解決程序（試行）》，對(duì)審評(píng)階段的異議程序進(jìn)行了細(xì)化。
（七）實(shí)施關(guān)聯(lián)審評(píng)審批
為減少審批事項(xiàng)，提高審評(píng)審批效率，以及進(jìn)一步明確藥品制劑申請(qǐng)人的主體責(zé)任，新修訂《注冊(cè)辦法》第十四條規(guī)定：“國(guó)家藥品監(jiān)督管理局建立化學(xué)原料藥、輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器關(guān)聯(lián)審評(píng)審批制度。在審批藥品制劑時(shí)，對(duì)化學(xué)原料藥一并審評(píng)審批，對(duì)相關(guān)輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器一并審評(píng)。藥品審評(píng)中心建立化學(xué)原料藥、輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器信息登記平臺(tái)，對(duì)相關(guān)登記信息進(jìn)行公示，供相關(guān)申請(qǐng)人或者持有人選擇，并在相關(guān)藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)審評(píng)時(shí)關(guān)聯(lián)審評(píng)。”
四、落實(shí)“四個(gè)最嚴(yán)”，實(shí)施藥品全生命周期管理
藥品安全責(zé)任重于泰山。新修訂《注冊(cè)辦法》全面貫徹落實(shí)“四個(gè)最嚴(yán)”要求，在藥品監(jiān)管理念方面創(chuàng)新，系統(tǒng)進(jìn)行設(shè)計(jì)，引入藥品全生命周期管理理念，加強(qiáng)從藥品研制、注冊(cè)到上市后研究等各環(huán)節(jié)全過(guò)程、全鏈條的監(jiān)管制度。
（一）基于風(fēng)險(xiǎn)管理理念
風(fēng)險(xiǎn)管理作為新修訂《藥品管理法》明確提出的藥品管理基本原則之一，在新修訂《注冊(cè)辦法》中得以充分體現(xiàn)，無(wú)論是藥物臨床試驗(yàn)管理、上市注冊(cè)或上市后管理中，以風(fēng)險(xiǎn)管理為基礎(chǔ)的理念貫穿始終。如，第四十六條規(guī)定：“藥品審評(píng)中心根據(jù)藥物創(chuàng)新程度、藥物研究機(jī)構(gòu)既往接受核查情況等，基于風(fēng)險(xiǎn)決定是否開(kāi)展藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查。”第四十七條規(guī)定：“藥品審評(píng)中心根據(jù)申報(bào)注冊(cè)的品種、工藝、設(shè)施、既往接受核查情況等因素，基于風(fēng)險(xiǎn)決定是否啟動(dòng)藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查。”第七十七條規(guī)定：“藥品上市后的變更，按照其對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的風(fēng)險(xiǎn)和產(chǎn)生影響的程度，實(shí)行分類(lèi)管理，分為審批類(lèi)變更、備案類(lèi)變更和報(bào)告類(lèi)變更。”依風(fēng)險(xiǎn)啟動(dòng)監(jiān)管，提高了工作效率。
（二）強(qiáng)化各方責(zé)任落實(shí)
新修訂《注冊(cè)辦法》進(jìn)一步明確藥品注冊(cè)、核查、檢驗(yàn)等環(huán)節(jié)各部門(mén)的職責(zé)，以及藥品注冊(cè)申請(qǐng)人、申辦者、持有人等各參與主體的權(quán)利義務(wù)。一是強(qiáng)調(diào)了持有人在藥物臨床試驗(yàn)、上市注冊(cè)和上市后管理等藥品全生命周期中需要承擔(dān)的責(zé)任。二是明確了國(guó)家藥監(jiān)局和省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)的職責(zé)分工。如，第五條規(guī)定：“國(guó)家藥品監(jiān)督管理局主管全國(guó)藥品注冊(cè)管理工作，負(fù)責(zé)建立藥品注冊(cè)管理工作體系和制度，制定藥品注冊(cè)管理規(guī)范，依法組織藥品注冊(cè)審評(píng)審批以及相關(guān)的監(jiān)督管理工作。”第六條規(guī)定了省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)負(fù)責(zé)本行政區(qū)域內(nèi)藥品注冊(cè)相關(guān)管理工作。這是新一輪藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)改革后，對(duì)省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)的藥品注冊(cè)管理職責(zé)進(jìn)行了細(xì)化和補(bǔ)充，加強(qiáng)了藥品研發(fā)監(jiān)管力量，將對(duì)進(jìn)一步規(guī)范藥品研究質(zhì)量提高和藥品研究環(huán)節(jié)秩序起到積極促進(jìn)作用。
（三）強(qiáng)化藥物臨床試驗(yàn)管理
新修訂《注冊(cè)辦法》強(qiáng)化了藥物臨床試驗(yàn)的過(guò)程管理。如，第二十八條規(guī)定：“申辦者應(yīng)當(dāng)定期在藥品審評(píng)中心網(wǎng)站提交研發(fā)期間安全性更新報(bào)告。”“對(duì)于藥物臨床試驗(yàn)期間出現(xiàn)的可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)和其他潛在的嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)信息，申辦者應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)要求及時(shí)向藥品審評(píng)中心報(bào)告。根據(jù)安全性風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重程度，可以要求申辦者采取調(diào)整藥物臨床試驗(yàn)方案、知情同意書(shū)、研究者手冊(cè)等加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)控制的措施，必要時(shí)可以要求申辦者暫?；蛘呓K止藥物臨床試驗(yàn)。”明確了藥物臨床試驗(yàn)實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)。第三十二條規(guī)定：“藥物臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)在批準(zhǔn)后三年內(nèi)實(shí)施。藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)自獲準(zhǔn)之日起，三年內(nèi)未有受試者簽署知情同意書(shū)的，該藥物臨床試驗(yàn)許可自行失效。”此外，還提出了藥物臨床試驗(yàn)登記的要求。如，第三十三條規(guī)定：“申辦者應(yīng)當(dāng)在開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)前在藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)登記藥物臨床試驗(yàn)方案等信息。藥物臨床試驗(yàn)期間，申辦者應(yīng)當(dāng)持續(xù)更新登記信息，并在藥物臨床試驗(yàn)結(jié)束后登記藥物臨床試驗(yàn)結(jié)果等信息。登記信息在平臺(tái)進(jìn)行公示，申辦者對(duì)藥物臨床試驗(yàn)登記信息的真實(shí)性負(fù)責(zé)。藥物臨床試驗(yàn)登記和信息公示的具體要求，由藥品審評(píng)中心制定公布。”
（四）加強(qiáng)藥品上市后管理
新修訂《注冊(cè)辦法》增設(shè)“藥品上市后變更和再注冊(cè)”一章，強(qiáng)化了藥品上市后研究和變更管理相關(guān)要求。如，第七十六條規(guī)定：“持有人應(yīng)當(dāng)主動(dòng)開(kāi)展藥品上市后研究，對(duì)藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性進(jìn)行進(jìn)一步確證，加強(qiáng)對(duì)已上市藥品的持續(xù)管理。”明確了藥品上市后變更分類(lèi)及申報(bào)、備案和報(bào)告途徑，體現(xiàn)藥品全生命周期管理。明確了上市前審評(píng)與上市后評(píng)價(jià)研究的銜接，明確附條件批準(zhǔn)藥品上市后必須完成相應(yīng)工作的時(shí)限要求，對(duì)未按時(shí)限要求完成的，明確相應(yīng)處理措施，直至撤銷(xiāo)藥品注冊(cè)證書(shū)；重視藥品注冊(cè)與藥品生產(chǎn)的有效銜接，確保GMP 的有效落實(shí)與持續(xù)合規(guī)。2021 年1 月，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《藥品上市后變更管理辦法（試行）》及其政策解讀，進(jìn)一步強(qiáng)化藥品注冊(cè)和生產(chǎn)監(jiān)管的有效銜接，強(qiáng)化持有人藥品上市后變更管理的主體責(zé)任，對(duì)完善藥品全生命周期管理、保障藥品質(zhì)量意義重大。
（五）嚴(yán)厲打擊違法違規(guī)行為
藥品注冊(cè)是藥品全生命周期管理的始端，藥品注冊(cè)相關(guān)數(shù)據(jù)造假等違法違規(guī)行為嚴(yán)重威脅藥品質(zhì)量安全。為確保作為審評(píng)審批核心依據(jù)的數(shù)據(jù)質(zhì)量，新修訂《注冊(cè)辦法》第十條第二款規(guī)定：“申請(qǐng)藥品注冊(cè)，應(yīng)當(dāng)提供真實(shí)、充分、可靠的數(shù)據(jù)、資料和樣品，證明藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。”在法律責(zé)任部分對(duì)數(shù)據(jù)造假等違法違規(guī)行為的責(zé)任追究也予以明確。如，第一百一十二條規(guī)定：“申請(qǐng)疫苗臨床試驗(yàn)、注冊(cè)提供虛假數(shù)據(jù)、資料、樣品或者有其他欺騙行為的，按照《疫苗管理法》第八十一條進(jìn)行處理。”新修訂《注冊(cè)辦法》強(qiáng)化了責(zé)任追究，對(duì)法律規(guī)定應(yīng)予處罰情形予以適當(dāng)細(xì)化，強(qiáng)化對(duì)監(jiān)管人員的責(zé)任追究，嚴(yán)厲打擊數(shù)據(jù)造假等違法違規(guī)行為，有利于營(yíng)造鼓勵(lì)創(chuàng)新的良好環(huán)境。
（六）加強(qiáng)日常監(jiān)管力度
新修訂《注冊(cè)辦法》強(qiáng)化事中事后監(jiān)管，增加對(duì)藥物非臨床研究機(jī)構(gòu)、藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)監(jiān)督檢查要求，并強(qiáng)化省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)的日常監(jiān)管事權(quán)，強(qiáng)調(diào)研制行為持續(xù)合規(guī)和工作質(zhì)量。信息化將引領(lǐng)藥品注冊(cè)管理現(xiàn)代化，新修訂《注冊(cè)辦法》采用信息化手段強(qiáng)化藥品注冊(cè)管理，建立藥品品種檔案，為實(shí)現(xiàn)藥品全生命周期的日常監(jiān)管和各監(jiān)管環(huán)節(jié)信息無(wú)縫銜接奠定基礎(chǔ)。新修訂《注冊(cè)辦法》第一百零八條規(guī)定：“ 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局建立藥品安全信用管理制度，藥品核查中心負(fù)責(zé)建立藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究機(jī)構(gòu)、藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)藥品安全信用檔案，記錄許可頒發(fā)、日常監(jiān)督檢查結(jié)果、違法行為查處等情況，依法向社會(huì)公布并及時(shí)更新。藥品監(jiān)督管理部門(mén)對(duì)有不良信用記錄的，增加監(jiān)督檢查頻次，并可以按照國(guó)家規(guī)定實(shí)施聯(lián)合懲戒。”第一百零九條規(guī)定：“國(guó)家藥品監(jiān)督管理局依法向社會(huì)公布藥品注冊(cè)審批事項(xiàng)清單及法律依據(jù)、審批要求和辦理時(shí)限，向申請(qǐng)人公開(kāi)藥品注冊(cè)進(jìn)度，向社會(huì)公開(kāi)批準(zhǔn)上市藥品的審評(píng)結(jié)論和依據(jù)以及監(jiān)督檢查發(fā)現(xiàn)的違法違規(guī)行為，接受社會(huì)監(jiān)督。”
五、結(jié)語(yǔ)
當(dāng)前，我國(guó)已經(jīng)開(kāi)啟全面建設(shè)社會(huì)主義現(xiàn)代化國(guó)家的新征程，堅(jiān)持以人民為中心，推動(dòng)實(shí)施健康中國(guó)戰(zhàn)略，促進(jìn)我國(guó)從制藥大國(guó)向制藥強(qiáng)國(guó)邁進(jìn)，不斷滿(mǎn)足人民群眾對(duì)健康的需求始終是藥品監(jiān)管工作的出發(fā)點(diǎn)和落腳點(diǎn)。近年來(lái)，我國(guó)藥品審評(píng)審批制度改革成效顯著，藥物研發(fā)創(chuàng)新動(dòng)力十足，當(dāng)前藥品注冊(cè)管理體系正處于加快構(gòu)建完善期，新修訂《注冊(cè)辦法》的發(fā)布實(shí)施，為藥品注冊(cè)管理注入新理念、新思路和新方法，為產(chǎn)業(yè)發(fā)展注入新活力。藥品審評(píng)審批制度改革仍在路上，新修訂《注冊(cè)辦法》在落地實(shí)施的過(guò)程中可能還會(huì)出現(xiàn)各種新問(wèn)題、新情況，需要監(jiān)管部門(mén)和行政相對(duì)人在工作實(shí)踐中加強(qiáng)溝通，共同研究，進(jìn)一步夯實(shí)改革成果，推動(dòng)藥品注冊(cè)管理工作邁上新臺(tái)階。下一步，將持續(xù)完善法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)制度體系，持續(xù)加強(qiáng)注冊(cè)審批鏈條的協(xié)調(diào)和完善，讓更多改革發(fā)展成果惠及人民，奮力開(kāi)拓藥品注冊(cè)管理工作新局面。
引用本文
王平，楊勝，張建武.新時(shí)代藥品注冊(cè)管理體系的設(shè)計(jì)與構(gòu)建——2020 年版《藥品注冊(cè)管理辦法》的新理念、新內(nèi)容、新要求及實(shí)施進(jìn)展[J].中國(guó)食品藥品監(jiān)管.2021.06（209）：8-17.
新時(shí)代藥品注冊(cè)管理體系的設(shè)計(jì)與構(gòu)建
——2020 年版《藥品注冊(cè)管理辦法》的新理念、新內(nèi)容、新要求及實(shí)施進(jìn)展
Design and Establishment of Drug Registration Management System in the New Era
—New Concepts, New Contents and New Requirements of the Provisions for Drug Registration (2020) and its Implementation Progress
王平
國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)管理司
WANG Ping
Department of Drug Registration, National Medical Products Administration
楊勝
國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)管理司
YANG Sheng
Department of Drug Registration, National Medical Products Administration
張建武
國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)管理司
ZHANG Jian-wu
Department of Drug Registration, National Medical Products Administration
第一作者簡(jiǎn)介
王平，主任藥師，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)管理司藥品稽查專(zhuān)員。專(zhuān)業(yè)方向：藥品注冊(cè)管理
來(lái)源：中國(guó)食品藥品監(jiān)管雜志
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