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古語(yǔ)有云：“是藥三分毒”。這句話不管在傳統(tǒng)中藥還是現(xiàn)代化學(xué)藥都是基本成立的。

對(duì)于化學(xué)藥來(lái)說(shuō)，在活性藥物成分（API）的生產(chǎn)過(guò)程中，一些起始物料、中間體、試劑和反應(yīng)副產(chǎn)物不可避免地作為雜質(zhì)存在于最終產(chǎn)品中，因此一種藥物的安全性不僅決定于它本身的毒性情況，也決定于它所含有的雜質(zhì)的毒性情況。根據(jù)國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）指南，原料藥雜質(zhì)可分為有機(jī)雜質(zhì)（有關(guān)物質(zhì)）、無(wú)機(jī)雜質(zhì)及殘留溶劑三個(gè)主要類別。而大部分基因毒性（或稱為遺傳毒性）雜質(zhì)（Genotoxic Impurities, GTIs）就屬于一類特殊的有關(guān)物質(zhì)。

近些年發(fā)生過(guò)多起由于基因毒性雜質(zhì)殘留而導(dǎo)致的藥品召回事件，為確保用藥安全，各國(guó)及地區(qū)的相關(guān)組織如歐洲藥品管理局（EMA）、美國(guó)食品藥品管理局（FDA）、國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）等相繼發(fā)布雜質(zhì)控制的相關(guān)規(guī)程及指導(dǎo)原則。

2017年6月，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）加入ICH，這意味著我國(guó)在藥品安全方面正式向國(guó)際接軌；2019年1月，國(guó)家藥典委員會(huì)官網(wǎng)發(fā)布了“關(guān)于《中國(guó)藥典》2020年版四部通則增修訂內(nèi)容（第四批）的公示”，其中就包含有“遺傳毒性雜質(zhì)控制指導(dǎo)原則審核稿（新增）”。因此對(duì)國(guó)內(nèi)藥企來(lái)說(shuō)，不管是面對(duì)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)還是走出國(guó)門，對(duì)基因毒性雜質(zhì)的控制都是繞不過(guò)的坎。

什么是基因毒性雜質(zhì)？

根據(jù)《中國(guó)藥典》的相關(guān)文件定義，基因毒性雜質(zhì)是指能引起基因毒性的雜質(zhì)，包括致突變性雜質(zhì)和其它類型的無(wú)致突變性雜質(zhì)。其主要來(lái)源于原料藥的生產(chǎn)過(guò)程，如起始原料、反應(yīng)物、催化劑、試劑、溶劑、中間體、副產(chǎn)物、降解產(chǎn)物等。致突變性雜質(zhì)（Mutagenic Impurities）指在較低水平時(shí)也有可能直接引起 DNA 損傷，導(dǎo)致 DNA 突變，從而可能引發(fā)癌癥的遺傳毒性雜質(zhì)；而非致突變機(jī)制的遺傳毒性雜質(zhì)在雜質(zhì)水平的劑量下，一般可忽略其致癌風(fēng)險(xiǎn)。

而潛在基因毒性雜質(zhì)（Potential Genotoxic Impurities，PGIs）是指其結(jié)構(gòu)中含有與基因毒性雜質(zhì)反應(yīng)活性相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，即警示結(jié)構(gòu)（Structural alerts, SAs），通常也作為基因毒性雜質(zhì)來(lái)評(píng)估。

化合物為何具有基因毒性？

Miller夫婦（James A. Miller 和 Elizabeth C. Miller）對(duì)化合物致癌機(jī)理做了深入的研究，在19世紀(jì)70年代他們提出了著名的化合物致癌的“親電理論”。在構(gòu)成DNA的四個(gè)堿基（A，T，G，C）中，有很多的親核位點(diǎn)，比如嘧啶環(huán)和嘌呤上的N和O等，這些位點(diǎn)可以與親電試劑（如烷基化試劑、?；噭┑龋┓磻?yīng)而產(chǎn)生不可逆的變化，從而引起基因突變，而基因突變是誘發(fā)癌癥的重要原因。

基因毒性警示結(jié)構(gòu)有哪些？

在Miller夫婦提出“親電理論”后，John Ashby在19世紀(jì)80年代提出了致癌性的警示結(jié)構(gòu)（Structural alerts，SAs）的概念，含有這些結(jié)構(gòu)的化合物就存在與DNA發(fā)生作用的可能，進(jìn)而可能誘發(fā)癌癥。2009年，歐盟的相關(guān)機(jī)構(gòu)的報(bào)告中收錄了三十余種基因毒性警示結(jié)構(gòu)，具體如下：

在這個(gè)報(bào)告中，也列舉了一些含有這些警示結(jié)構(gòu)的化合物等詳細(xì)信息。

總結(jié)：本文簡(jiǎn)單闡述了基因毒性雜質(zhì)的概念及其作用機(jī)理，展示了一些主要的基因毒性警示結(jié)構(gòu)。需要注意的是，含有這些警示結(jié)構(gòu)的化合物不一定具有基因毒性，同時(shí)確定具有基因毒性也不一定會(huì)產(chǎn)生致癌作用。這些警示結(jié)構(gòu)的意義在于能夠提示化合物可能存在的安全風(fēng)險(xiǎn)，為進(jìn)一步的雜質(zhì)安全性評(píng)價(jià)與控制指明方向。

參考文獻(xiàn)

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5. R. Benigni, C. Bossa, O. Tcheremenskaia, A. Worth. Development of structure alerts for the in vivo micronucleus assay in rodents. JRC Scientific and Technical Reports.