中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

2021年5月28國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《藥品檢查管理辦法（試行）》，對(duì)境內(nèi)上市藥品的生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用環(huán)節(jié)實(shí)施的檢查、調(diào)查、取證、處置等行為進(jìn)行了規(guī)定。其中明確要求對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)的檢查依據(jù)2014年5月頒布的《藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定指導(dǎo)原則》(下稱指導(dǎo)原則)確定缺陷的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，并規(guī)定以下情形不予通過：a.對(duì)使用者造成危害或者存在健康風(fēng)險(xiǎn)；b.與GMP要求有嚴(yán)重偏離，給產(chǎn)品質(zhì)量帶來嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)；c.有編造生產(chǎn)、檢驗(yàn)記錄，藥品生產(chǎn)過程控制、質(zhì)量控制的記錄和數(shù)據(jù)不真實(shí)；d.發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重缺陷或者多項(xiàng)關(guān)聯(lián)主要缺陷，經(jīng)綜合分析表明質(zhì)量管理體系中某一系統(tǒng)不能有效運(yùn)行。與之呼應(yīng)的是在《指導(dǎo)原則》中也明確嚴(yán)重缺陷包括以下四種情況：a．對(duì)使用者造成危害或存在健康風(fēng)險(xiǎn)；b．與藥品GMP要求有嚴(yán)重偏離，給產(chǎn)品質(zhì)量帶來嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)；c．有文件、數(shù)據(jù)、記錄等不真實(shí)的欺騙行為；d．存在多項(xiàng)關(guān)聯(lián)主要缺陷，經(jīng)綜合分析表明質(zhì)量管理體系中某一系統(tǒng)不能有效運(yùn)行。該指導(dǎo)原則同時(shí)對(duì)嚴(yán)重缺陷進(jìn)行部分舉例，若以關(guān)鍵缺陷舉例情況分布餅圖如下，可知關(guān)鍵缺陷分布在八個(gè)大項(xiàng)中，其中記錄和數(shù)據(jù)不真實(shí)舉例出現(xiàn)在四個(gè)大項(xiàng)中，占比50%。該指導(dǎo)原則中所有關(guān)鍵缺陷、主要缺陷和一般缺陷合計(jì)132項(xiàng)，但只要出現(xiàn)“偽造/篡改記錄或不如實(shí)進(jìn)行記錄”字樣的缺陷全部出現(xiàn)在關(guān)鍵缺陷中。

 

 

上述規(guī)定是藥品管理法第七條中保證全過程信息真實(shí)、準(zhǔn)確、完整和可追溯的法律規(guī)定的執(zhí)行細(xì)則,它們也說明了中國(guó)NMPA對(duì)記錄和數(shù)據(jù)不真實(shí)的持續(xù)高壓和一票否決決心，與歐美藥監(jiān)系統(tǒng)的理念如出一轍。FDA2013至2018年度因數(shù)據(jù)完整性開出的警告信見下圖。換句話說，一旦GMP體系中出現(xiàn)了假記錄，如論如何解釋都是蒼白無力的。

 

 

有關(guān)數(shù)據(jù)完整性的問題，許多同行和官員以及學(xué)者都從不同角度進(jìn)行過詳盡討論，今天筆者打算從實(shí)際參與迎檢的角度探討記錄和數(shù)據(jù)不真實(shí)的一些情況，期望與讀者能分享心得體會(huì)，避免踏入別人掉過的坑里。

 

一、水系統(tǒng)檢測(cè)問題

 

現(xiàn)在各藥品生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品基本是國(guó)內(nèi)外雙報(bào)或多報(bào)，故對(duì)制藥用水純化水、注射用水、滅菌注射用水控制要求同時(shí)滿足中國(guó)藥典（Ch.P）、歐洲藥典EP和美國(guó)藥典USP等。以純化水為例，Ch.P控制性狀、酸堿度、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、電導(dǎo)率、總有機(jī)碳或易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬、微生物限度指標(biāo)。USP主要控制關(guān)鍵三個(gè)指標(biāo)總有機(jī)碳、電導(dǎo)率和微生物限度；EP測(cè)試項(xiàng)目為微生物、總有機(jī)碳或易氧化物、電導(dǎo)率、外觀、硝酸鹽、鋁和內(nèi)毒素等，對(duì)于分裝在容器中的純化水，增加酸堿度、鹽酸鹽、硫酸鹽、氨、鈣鎂和蒸發(fā)殘?jiān)?xiàng)目。純化水測(cè)試相對(duì)來說不復(fù)雜，只要配備足夠有資質(zhì)的人員花時(shí)間去測(cè)試即可，但有一些需要注意的坑。

 

1.Ch.P的不揮發(fā)物和EP的蒸發(fā)殘?jiān)臏y(cè)試。方法是取純化水100ml在100-105℃下蒸干至恒重，本項(xiàng)目的問題點(diǎn)在恒重上。絕大部分公司分析記錄上均兩次恒重的數(shù)據(jù)，極少數(shù)不恒重需要進(jìn)行第三次稱量的，有打印紙上的重量為證。試想純化水驗(yàn)證期和日常監(jiān)測(cè)動(dòng)則幾百上千個(gè)水樣品需要測(cè)試，極少或基本沒有稱量第三次的情況，有經(jīng)驗(yàn)的或有實(shí)戰(zhàn)經(jīng)歷的審計(jì)官是不信的。建議感興趣的同行可仔細(xì)向測(cè)試部門專業(yè)人士了解詳情。

 

2.試劑的平衡。大多數(shù)化驗(yàn)室的試劑管理由化驗(yàn)室專人對(duì)進(jìn)入化驗(yàn)室的試劑進(jìn)行品名、數(shù)量、級(jí)別等信息進(jìn)行登記，然后貼上開瓶日期、使用期限等標(biāo)簽。藥品生產(chǎn)企業(yè)有一個(gè)純化水系統(tǒng)十幾個(gè)使用點(diǎn)算少的，稍微上規(guī)模企業(yè)好幾個(gè)純化水系統(tǒng)、甚至同時(shí)存在注射用水、滅菌注射用水系統(tǒng)均需要測(cè)試，這樣會(huì)消耗相當(dāng)數(shù)量的分析試劑，如：鹽酸、硫酸、堿性碘化汞鉀、對(duì)氨基苯甲酰胺、氯化鉀等試劑。純化水系統(tǒng)驗(yàn)證下來加日常監(jiān)測(cè)水樣品數(shù)量上百上千甚至上萬，它們被測(cè)試所使用的試劑重量與采購(gòu)進(jìn)入化驗(yàn)室的量應(yīng)平衡，即對(duì)純化水測(cè)試而言，因化驗(yàn)室使用有損耗，進(jìn)入化驗(yàn)室的所用試劑總量應(yīng)大于等于純化水測(cè)試用試劑總量。一些工廠對(duì)每瓶試劑或試液的使用有臺(tái)賬的，試劑平衡難度更大。官方檢查組中通常有一位是分析背景的，若粗略一算有疑點(diǎn)，那試劑平衡就要接受考驗(yàn)了。筆者見過某公司純化水系統(tǒng)全驗(yàn)證測(cè)試樣品量約1480個(gè)，僅測(cè)試硝酸鹽至少應(yīng)使用500ml硫酸15瓶，但其化驗(yàn)室從倉(cāng)庫(kù)領(lǐng)用硫酸的記錄上累計(jì)10瓶不到，進(jìn)一步查其易制毒試劑記錄上顯示為7瓶，后來該公司無法證明純化水系統(tǒng)測(cè)試記錄是真實(shí)的，最終該公司GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查不通過。

 

3.微生物測(cè)試。該項(xiàng)目測(cè)試從技術(shù)上講不難，但涉及相當(dāng)多重復(fù)的工作，比如：用具用品滅菌和消毒、培養(yǎng)基配制和促生長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)、菌種傳遞、樣品制備，培養(yǎng)，菌落計(jì)數(shù)等等。微生物測(cè)試的難點(diǎn)為實(shí)實(shí)在在、按部就班去做和如實(shí)的記錄，我們不能認(rèn)為其沒有難度而不注重微生物測(cè)試的細(xì)節(jié)和真實(shí)性。FDA警告信中微生物測(cè)試問題并不少見，如：2015年12月海正藥業(yè)收到的警告信中稱“2015年3月2日，F(xiàn)DA調(diào)查員發(fā)現(xiàn)在6#培養(yǎng)箱中的所有14個(gè)培養(yǎng)皿已經(jīng)干裂，這將會(huì)影響微生物促生長(zhǎng)和準(zhǔn)確計(jì)數(shù)，進(jìn)而影響數(shù)批原料藥的檢驗(yàn)結(jié)果”。2018年2月FDA給印度Alchymars ICM SM Private Limited警告信也說到“我們的調(diào)查員發(fā)現(xiàn)在XX水使用點(diǎn)檢驗(yàn)中，在XX平板上發(fā)現(xiàn)的菌落形成單位（CFU）的數(shù)量與XX水報(bào)告上記錄的數(shù)量有顯著差異。對(duì)于多個(gè)使用點(diǎn)，你們的分析員報(bào)告的CFU遠(yuǎn)低于我們調(diào)查員在平板上觀察到的CFU”。另一方面，微生物測(cè)試用到的一些儀器比如：生化培養(yǎng)箱、霉菌培養(yǎng)箱、對(duì)照培養(yǎng)基和菌種儲(chǔ)存用的冰箱、冰柜等在儀器確認(rèn)過程中常被發(fā)現(xiàn)不能達(dá)到驗(yàn)證的可接受標(biāo)準(zhǔn)。因此藥企在采購(gòu)前應(yīng)從同行或供應(yīng)商處調(diào)研采購(gòu)藥用或能真正通過確認(rèn)的儀器設(shè)備。筆者在工作中遇到過上海某企業(yè)的生化培養(yǎng)箱和某大品牌家用冰箱，在儀器確認(rèn)中如論如何也達(dá)不到規(guī)定使用范圍的可接受限度，浪費(fèi)了時(shí)間人力物力，更重要的是有經(jīng)驗(yàn)的檢查官深究能抓到小辮子哦。

 

另外與純化水系統(tǒng)有關(guān)的其它細(xì)節(jié)如時(shí)間先后順序、容易遺漏問題也需要注意。如：國(guó)家藥監(jiān)局核查中心2016年7月查出長(zhǎng)春博奧生化藥業(yè)有限公司7月22日對(duì)純化水三個(gè)使用點(diǎn)取樣檢測(cè)，實(shí)際微生物檢驗(yàn)應(yīng)在7月27日完成，但7月26日企業(yè)即提供了合格的檢驗(yàn)報(bào)告。又如某公司在TGA檢查時(shí)被發(fā)現(xiàn)，2017年5月產(chǎn)品生產(chǎn)中用到純化水檢測(cè)報(bào)告均合格，但純化水系統(tǒng)上在線TOC記錄儀存儲(chǔ)的記錄顯示5月17日13時(shí)開始TOC數(shù)據(jù)不合格，直到5月25日才恢復(fù)正常，電子數(shù)據(jù)與書面記錄及報(bào)告不一致。

 

二、生產(chǎn)記錄

 

國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)已公布檢查中發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)31家公司批生產(chǎn)記錄不真實(shí)，采取了收回GMP證書，并依法調(diào)查處理。生產(chǎn)記錄作為證明藥品生產(chǎn)的證據(jù)，是GMP現(xiàn)場(chǎng)必然檢查的資料之一。根據(jù)國(guó)家局公布的情況，典型的生產(chǎn)記錄不真實(shí)的情況以下幾類：

 

1. 倒賣的或生產(chǎn)時(shí)沒有做記錄。如：國(guó)家審評(píng)查驗(yàn)中心抽查中藥飲片黨參（批號(hào)161201）、牛膝（批號(hào)161201）的批生產(chǎn)、檢驗(yàn)記錄，在質(zhì)管部發(fā)現(xiàn)QA人員正在編寫以上兩個(gè)品種的批生產(chǎn)、檢驗(yàn)記錄；企業(yè)無法提供所生產(chǎn)的中藥飲片黃芪（批號(hào)161001）、菊花（批號(hào)161001）、山銀花（批號(hào)161001）、酸棗仁（批號(hào)161001）、制何首烏（批號(hào)161001）、大棗（批號(hào)161001）、當(dāng)歸（批號(hào)161001）、黃連（批號(hào)161001）、甘草（批號(hào)161001）的批生產(chǎn)、檢驗(yàn)記錄等； 

 

2. 物料不平衡，國(guó)家審評(píng)查驗(yàn)中心檢查時(shí)通過查物料采購(gòu)發(fā)票和進(jìn)出庫(kù)臺(tái)賬很容易查出來。如：如檸檬酸（進(jìn)廠編號(hào)Y09-131101）購(gòu)進(jìn)15000kg，批生產(chǎn)記錄顯示，用于生產(chǎn)枸櫞酸鐵銨（批號(hào)1311004、1311005、1311006、1311007、1311008、1312001、1312002、1312003、1312004、1312005、1312006、1312007、1402001、1402002、1402003、1402004、C03140601）17批，使用該批檸檬酸19800kg，記錄使用量大于購(gòu)入量；該公司被查到2014年以來奧拉西坦原料藥的銷售量、使用量、庫(kù)存量較批記錄顯示的生產(chǎn)量多出53693kg；企業(yè)部分批次萬應(yīng)膠囊批生產(chǎn)記錄中使用的萬應(yīng)藥粉批次，與其生產(chǎn)車間辦公電腦中保存的藥粉入庫(kù)使用情況文件不一致。

 

3. 生產(chǎn)記錄和設(shè)備以及輔助記錄等相互矛盾。如炒藥機(jī)（編碼03040501）實(shí)際加工當(dāng)歸的能力為每次70kg左右，而記錄的是一次加工完104kg；實(shí)際加工甘草的能力為每次80kg左右，而記錄的是一次加工完105kg；生產(chǎn)過程中潔凈區(qū)存在關(guān)閉空調(diào)系統(tǒng)的情形；

 

4. 記錄中簽名字跡與操作人員本人筆記不同。如：對(duì)羥基苯甲酸乙酯物料進(jìn)出臺(tái)賬（2017年3月21日至4月24日）與乙醇貨位卡（2018年3月4日至29日）中兩位記錄人的簽名前后不一致；批生產(chǎn)記錄中相關(guān)工序涉及有關(guān)人員的簽名存在代寫情況，如桂枝（批號(hào)：20160516）、紫草（批號(hào)：20160601、20160321）批生產(chǎn)記錄中部分人員的簽名；

 

5. 人員操作在時(shí)間或空間上相互矛盾。如：同一人同一時(shí)間段在不同車間進(jìn)行操作；如化驗(yàn)室主任周某于2015年2月26日入職該企業(yè)，但20150210批次乳香的《原藥材檢驗(yàn)報(bào)告書》顯示周某在2015年2月13日簽發(fā)，與入職時(shí)間明顯不符。滅菌操作工現(xiàn)已經(jīng)離職（企業(yè)未能提供其離職報(bào)告），經(jīng)與該員工電話確認(rèn)，其表示于2017年5月15日或5月16日離職，但5月16日至該月月底仍有7批三七細(xì)分批生產(chǎn)記錄（Q-170503至Q-170509），6月份有5批（Q-170601至Q-170605）三七細(xì)分批生產(chǎn)記錄顯示有該員工進(jìn)行滅菌操作；11月11日生產(chǎn)批號(hào)為151101黃芩浸膏粉時(shí)，批生產(chǎn)記錄中操作人員的簽字顯示操作人員李華當(dāng)天下午4點(diǎn)上班，到第二天（11月12日）早上2:45一直在班，而企業(yè)考勤表上顯示該人員于11月11日上午7:52進(jìn)廠、11:30出廠，下午13:45進(jìn)廠、19:30分出廠。

 

6. 批生產(chǎn)記錄僅為應(yīng)付檢查用，明一份暗一份。2015至2016年，炎可寧片生產(chǎn)時(shí)填寫兩份批生產(chǎn)記錄，其中一份為實(shí)際生產(chǎn)記錄，其記錄的處方、工藝與國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)不一致；另一份為編造記錄，其記錄的處方、工藝與國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)一致；移交批號(hào)為20170201的對(duì)羥基苯甲酸乙酯于2017年7月4日取樣90克，但在貨位卡無相應(yīng)記錄；氨咖黃敏膠囊（批號(hào)：151101、151102、151201）批生產(chǎn)記錄不真實(shí)，不能反映配料、混合、粉碎、制微丸、干燥、整粒的實(shí)際生產(chǎn)過程，批記錄中填寫的數(shù)據(jù)與實(shí)際生產(chǎn)過程的數(shù)據(jù)不一致；復(fù)方冬凌草含片生產(chǎn)工藝規(guī)程中規(guī)定批量為150萬片時(shí)，投料量為處方量的1500倍。但實(shí)際生產(chǎn)過程中，企業(yè)按照處方量的4500倍進(jìn)行投料，生產(chǎn)出浸膏后，將浸膏分成三份，按每批150萬片投料進(jìn)行含片生產(chǎn)；中藥飲片菟絲子生產(chǎn)加工無批生產(chǎn)記錄，提供的批生產(chǎn)記錄為后續(xù)補(bǔ)充完成等等。

 

以上6類是藥品生產(chǎn)企業(yè)明顯違反GMP的證據(jù)，相信絕對(duì)多數(shù)企業(yè)已經(jīng)能杜絕這種明顯的數(shù)據(jù)完整性問題。生產(chǎn)質(zhì)量體系已經(jīng)有效運(yùn)行5年以上的藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)考慮是如何科學(xué)的完成生產(chǎn)記錄，避免因?yàn)闆]有有效管理生產(chǎn)記錄而掉進(jìn)數(shù)據(jù)完整性的坑，即不要被誤傷。生產(chǎn)記錄中常見的誤傷情況。

 

1. 批生產(chǎn)記錄中時(shí)間、溫度、壓力、數(shù)量等的數(shù)值讓人產(chǎn)生聯(lián)想，0到9十個(gè)數(shù)字中某幾個(gè)出現(xiàn)的頻率超乎尋常。正常而言它們出現(xiàn)在結(jié)尾的次數(shù)幾率幾乎一樣的，當(dāng)然因儀表顯示或稱量最小刻度限制的合理情況不屬于這個(gè)范疇。如：0，5，6，7，8結(jié)尾的數(shù)值明顯比其他的數(shù)值多（注：因批生產(chǎn)記錄涉及隱私，圖樣不再附上）。

 

2. 生產(chǎn)記錄中投料量基本都是生產(chǎn)指令單上的準(zhǔn)確值。比如某上市公司生產(chǎn)指令單上投料主料300.0kg,溶劑A783.5kg，溶劑B205.5kg，試劑A17.2kg，試劑B418.3kg,飲用水2100.0kg，批生產(chǎn)記錄上分別對(duì)應(yīng)的是：300.0kg,783.5kg，205.5kg，17.2kg，2100.0kg。通常一個(gè)公司在物料的稱量上或計(jì)量上有明確規(guī)定，比如關(guān)鍵配比的需要準(zhǔn)確稱量的一定按照指令單投料，若輔料多少重量范圍內(nèi)允許誤差多少以及如何動(dòng)態(tài)的記錄物料稱量過程。如：上述公司批記錄中水析結(jié)晶的飲用水2100.0kg，讓檢查官有不少疑問：用什么計(jì)量的，流量計(jì)還是磅秤？一次性稱量的還是幾次稱量的，幾次稱量的每次的毛重和皮重呢？為什么這么準(zhǔn)確2100.0kg，不多也不少，若不是水而是揮發(fā)性強(qiáng)酸或粘度比較大的物料呢，等等。筆者在江蘇某藥廠見過檢查員挑戰(zhàn)投料量上噸的總是準(zhǔn)確稱量投料的場(chǎng)景。

 

3. 長(zhǎng)時(shí)間保溫或干燥時(shí)，時(shí)間和溫度的尾數(shù)基本保持不變的。如：某原料藥公司批生產(chǎn)記錄中保溫15小時(shí)記錄上的數(shù)值：05:50,37.0℃，06:07,45.6℃，07:07,45.6℃，08:07,45.6℃，09:07,45.6℃，10:07,45.6℃，11:07,45.6℃，12:07,45.5℃，13:07,45.6℃，14:07,45.6℃，15:07,45.6℃，16:07,45.6℃，17:07,45.6℃，18:07,45.6℃，19:07,45.5℃，20:07,45.6℃，21:07,45.6℃。每小時(shí)記錄時(shí)間控制的很嚴(yán)格都是07分鐘，溫度僅兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)相差0.1℃，其余均45.6℃。有生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)的檢查官大概率是有疑惑的，哪個(gè)公司生產(chǎn)的不銹鋼反應(yīng)釜，溫度波動(dòng)如此小如何達(dá)到的？記錄的時(shí)候會(huì)不會(huì)差一兩分鐘呢，等等。反正筆者是不相信長(zhǎng)時(shí)間反應(yīng)釜保溫和烘箱干燥記錄時(shí)間和溫度控制的太好的。

 

4.生產(chǎn)稱量記錄中桶裝物料毛重基本一致，且前一天剩下物料第二天稱量幾乎不發(fā)生變化的。某公司生產(chǎn)指令單上要求甲醇投料252.0kg，物料稱量復(fù)核記錄：5月11日03-1905003批產(chǎn)品中甲醇投料記錄182.0kg-10.2kg，82.0kg-101.6kg；5月12日03-1905004批投料記錄101.6kg-10.2kg,182.0kg-21.2kg；5月13日03-1905005批投料記錄1.2kg-10.2kg,182.0kg-10.2kg,182.0kg-101.8kg；5月14日03-1905006批投料記錄101.8kg-10.2kg,182.0kg-21.8kg,.....這里的問題是空桶重量可能差不多，但供應(yīng)商來的或自己分裝的每桶甲醇真都是182.0kg嗎？連續(xù)三天的甲醇桶皮重投料前稱量真能同前一天留下來的皮重一樣嗎？

 

5. 批生產(chǎn)記錄中年、月、日修改多處，不符合常理的。某公司A成品11-19071批生產(chǎn)記錄中兩處時(shí)間有修改，20/07/23用雙橫線劃去修改成19/07/23，原來的20/07/23仍清晰可見。同時(shí)11-19086批生產(chǎn)記錄中的保溫日期19/10/08改成19/11/23。年月日的修改大多會(huì)出現(xiàn)在年初、月初出于習(xí)慣，如2020年1月2日筆誤寫了2019開頭，月初類似。在常理下不會(huì)出現(xiàn)年中或月中二、三次的年月的修改，這樣記錄會(huì)被檢查官重點(diǎn)關(guān)注。

 

另外，對(duì)于同時(shí)期的批生產(chǎn)記錄紙張顏色一致性、同一批號(hào)記錄中受控號(hào)顏色一致性、同一人筆跡一致等等細(xì)節(jié)不在累述?？傊?，生產(chǎn)記錄作為產(chǎn)品質(zhì)量追溯最重要的記錄之一，企業(yè)需通過培訓(xùn)、管理、考核等手段，實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)記錄符合數(shù)據(jù)完整性ALCOA要求，避免節(jié)外生枝，小失誤造成關(guān)鍵缺陷。

 

三、化驗(yàn)室的偏差

 

2013年至2019年FDA以化驗(yàn)室為突破口檢查到的數(shù)據(jù)完整性問題導(dǎo)致483缺陷乃至警告信比比皆是。隨著行業(yè)內(nèi)對(duì)數(shù)據(jù)完整性問題的重視，各企業(yè)從軟件和硬件著手確實(shí)降低了其引發(fā)關(guān)鍵缺陷的風(fēng)險(xiǎn)，我們從前文數(shù)據(jù)完整性涉及的警告信圖也可以看出。

 

化驗(yàn)室數(shù)據(jù)完整性問題的解決使藥品生產(chǎn)企業(yè)的數(shù)據(jù)暴露在陽光下面，也引發(fā)了新的問題即化驗(yàn)室偏差（含異常數(shù)據(jù)和OOS）集中爆發(fā)。某藥企化驗(yàn)室HPLC和GC在2016年4月投入使用網(wǎng)絡(luò)版服務(wù)器，該化驗(yàn)室2016年至2020年偏差數(shù)和企業(yè)總偏差數(shù)以及占比分別為2016年69/85/81.2%，2017年114/146/78.1%，2018年87/132/66.0%，2019年121/152/79.6%，2020年99/121/81.7%，其化驗(yàn)室偏差分布情況圖見下。從統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來看，自從網(wǎng)絡(luò)版服務(wù)器投入使用后，化驗(yàn)室的偏差（含異常數(shù)據(jù)和OOS）在全公司的偏差中占比基本在6-8成，在各部門偏差分布中顯得一枝獨(dú)秀。筆者通過與同行交流和對(duì)檢查企業(yè)的統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)不同藥企的化驗(yàn)室偏差占比有高有低，但幾乎都是占第一名的。

 

 

FDA顯然注意到這個(gè)新問題的出現(xiàn)，他們隨機(jī)抽取了一批美國(guó)藥企對(duì)化驗(yàn)室偏差率進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)一般藥企化驗(yàn)室和高水平藥企化驗(yàn)室的偏差率有顯著不同。一般藥企化驗(yàn)室偏差率為20.6%，而高水平藥企的為6.4%。FDA開始關(guān)注藥企的偏差處理情況，檢查化驗(yàn)室偏差和OOS的根本原因調(diào)查。因此，不少有關(guān)偏差和OOS調(diào)查的483缺陷被公布出來。比如：對(duì)不能解釋的不符合項(xiàng)沒有進(jìn)行徹底調(diào)查。其二年共發(fā)生139起OOS，其中134條判為無效OOS，卻未發(fā)起全面調(diào)查追溯可能的生產(chǎn)原因和歷史批次的類似情況。公司OOS和OOT調(diào)查不充分，只是采用了復(fù)測(cè)合格結(jié)果，把原來不合格結(jié)果判為無效而沒有調(diào)查原來不合格結(jié)果的根本原因。再如：某USP規(guī)格API的HPLC含量測(cè)試OOS，基于以下事實(shí)，化驗(yàn)室判定最初測(cè)試結(jié)果無效。—樣品和標(biāo)準(zhǔn)品分析溶液在分析操作和確認(rèn)分析結(jié)果前就被丟棄；—樣品和制備標(biāo)準(zhǔn)品超過了溶液穩(wěn)定性期限。國(guó)內(nèi)藥企目前存在共性的問題：化驗(yàn)室偏差（含異常數(shù)據(jù)和OOS）偏多，大比例的無效OOS；偏差發(fā)生中人為錯(cuò)誤比例高，反復(fù)發(fā)生；偏差的整改措施基本是培訓(xùn)和修訂SOP。筆者檢查過的藥企，其中兩個(gè)典型偏差調(diào)查出的根本原因分別是“工作不嚴(yán)謹(jǐn)，強(qiáng)調(diào)工作認(rèn)真仔細(xì)”和“XXX工作不認(rèn)真，在放置樣品瓶時(shí)誤將XX批雜質(zhì)樣品溶液放在了標(biāo)準(zhǔn)品…”。而這里兩個(gè)偏差的整改措施均是對(duì)相關(guān)人員進(jìn)行SOPXX的再培訓(xùn)和考核，跟進(jìn)后續(xù)情況。姑且不說調(diào)查出來的究竟是不是根本原因，僅就整改都是培訓(xùn)而言，這樣可能會(huì)收到警告信的。如FDA在2017年11月6日出具了這樣的警告信：“化驗(yàn)室CAPA經(jīng)常性僅限于再培訓(xùn)，而不關(guān)注儀器、分析方法的優(yōu)化提升，也沒有涉及生產(chǎn)調(diào)查”。那么問題來了，我們?cè)撊绾芜M(jìn)行化驗(yàn)室的偏差的根本原因調(diào)查，避免掉入坑里呢？

 

化驗(yàn)室偏差從以下魚骨圖中的人員、儀器、方法、對(duì)照品、試劑和環(huán)境等六個(gè)主要方面展開調(diào)查，找到根本原因，經(jīng)影響評(píng)估后制定糾正預(yù)防措施并實(shí)施，最終避免發(fā)生類似的偏差。

 

 

各藥企的同行對(duì)偏差調(diào)查已相當(dāng)?shù)木?，本文不在累述。在這里編者想重點(diǎn)討論化驗(yàn)室反復(fù)出現(xiàn)的人為錯(cuò)誤及其根本原因的深究。

 

根據(jù)國(guó)內(nèi)外知名GMP咨詢公司的思路，現(xiàn)對(duì)人為錯(cuò)誤進(jìn)行剖析和分類，同時(shí)在分類中進(jìn)行細(xì)解，拋磚引玉，引導(dǎo)對(duì)原因刨根問底，以期真正解決問題。

 

 

 

感興趣的讀者或同行可針對(duì)化驗(yàn)室的偏差（含異常數(shù)據(jù)或OOS）按照以上剖析和分類細(xì)節(jié)表中的內(nèi)容舉一反三，從深層次尋找產(chǎn)生重復(fù)性偏差的根本原因。從而在企業(yè)文化和管理層面著手去真正解決問題，避免掉入調(diào)查能力不足的坑里。

 

結(jié)語

 

縱觀國(guó)內(nèi)外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)制藥行業(yè)的政策引導(dǎo)趨勢(shì)，不難看出決策者們均有清晰策略和方向。

 

以FDA為例：

 

FDA現(xiàn)場(chǎng)檢查關(guān)注點(diǎn)→物料交叉污染→數(shù)據(jù)完整性→調(diào)查能力→工藝可靠性

 

如今作為制藥企中的管理者們應(yīng)真正理解政策的真諦，將安全環(huán)保合法合規(guī)作為底線，質(zhì)量體系建設(shè)和有效運(yùn)行當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)配置，從產(chǎn)品立項(xiàng)和研發(fā)第一步就把事情做好，在藥品生命周期管理中不重蹈覆轍，趟別人掉過的坑。企業(yè)在發(fā)展的道路上才能越走越寬，越走越遠(yuǎn)。