中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

新修訂的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》第五十三條規(guī)定“對(duì)國(guó)內(nèi)尚無(wú)同品種產(chǎn)品上市的體外診斷試劑，符合條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)本單位的臨床需要，可自行研制，在執(zhí)業(yè)醫(yī)師指導(dǎo)下在本單位內(nèi)使用。”

該條款是根據(jù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)研制體外診斷試劑的實(shí)際情況，借鑒國(guó)外監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合我國(guó)國(guó)情新增的條款，對(duì)實(shí)驗(yàn)室開發(fā)試驗(yàn)，又稱實(shí)驗(yàn)室自建方法（Laboratory Developed Tests，LDT）開展監(jiān)管，是鼓勵(lì)創(chuàng)新醫(yī)療器械、支持罕見病治療醫(yī)療器械研發(fā)的重要舉措。為推進(jìn)該條款的順利實(shí)施，亟待建立適合我國(guó)LDT監(jiān)管的策略和實(shí)施方案。

LDT發(fā)展和監(jiān)管現(xiàn)狀

醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)始于LDT，也稱內(nèi)部試劑（in-house），是指醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室自行研發(fā)、驗(yàn)證和使用的體外診斷檢測(cè)方法，僅在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部使用，不作為商品出售給其他實(shí)驗(yàn)室、醫(yī)院及個(gè)人。傳統(tǒng)意義上的醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)一般為簡(jiǎn)單的手工檢測(cè)方法與檢測(cè)試劑，檢測(cè)結(jié)果需要人為判讀，例如血細(xì)胞形態(tài)檢查用的瑞氏-吉姆薩染色（Wrigh-Giemsa stain）。這類傳統(tǒng)意義上的醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)可以被稱為“傳統(tǒng)LDT”。傳統(tǒng)LDT有以下特點(diǎn)：①制備的量和應(yīng)用范圍均較小，其影響的范圍也較小；②操作流程往往與國(guó)家藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)的體外診斷產(chǎn)品（in vitro diagnostic，IVD）的試驗(yàn)方法相差不大，而且所涉及的試驗(yàn)組分也大多是經(jīng)批準(zhǔn)的；③大多是在醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室內(nèi)進(jìn)行，并由實(shí)驗(yàn)執(zhí)行機(jī)構(gòu)直接對(duì)患者負(fù)責(zé)，因此責(zé)任對(duì)象明確；④多依賴醫(yī)生或技術(shù)員進(jìn)行試驗(yàn)操作和結(jié)果分析，對(duì)實(shí)驗(yàn)儀器和分析軟件的依賴較小。這些特點(diǎn)使得傳統(tǒng)LDT的風(fēng)險(xiǎn)處在相對(duì)可控的范圍內(nèi)。

近年來(lái)，隨著檢測(cè)技術(shù)的不斷創(chuàng)新，以及新技術(shù)新項(xiàng)目在醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室從研發(fā)向臨床應(yīng)用的快速轉(zhuǎn)化，尤其是個(gè)體化醫(yī)療的臨床需求，使得LDT的內(nèi)涵發(fā)生了巨大變化，例如新一代測(cè)序技術(shù)（NGS）、基因芯片、質(zhì)譜分析技術(shù)、流式細(xì)胞術(shù)等臨床應(yīng)用都具有LDT特點(diǎn)。這類儀器設(shè)備復(fù)雜、高度依賴高科技分析軟件和數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)的醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)被稱為“現(xiàn)代LDT”，其主要特點(diǎn)包括：①檢測(cè)項(xiàng)目特異性較高，檢測(cè)試劑通常需要根據(jù)不同需求配置，難以使用經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)化、商品化的體外診斷產(chǎn)品；②廣泛用于篩查常見疾病而非罕見病；③直接用于關(guān)鍵的治療決策（例如預(yù)測(cè)藥物響應(yīng)）；④高度復(fù)雜（例如自動(dòng)化解釋、多信號(hào)裝置、使用復(fù)雜算法或軟件生成結(jié)果）等。這些特點(diǎn)決定了現(xiàn)代LDT給患者帶來(lái)的潛在風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)LDT。

目前，法規(guī)層面對(duì)LDT尚無(wú)準(zhǔn)確的定義、范圍界定及管理規(guī)定，但在一些實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)實(shí)質(zhì)性開展了LDT。體外診斷產(chǎn)品主要有兩種途徑在臨床應(yīng)用：一種是將經(jīng)過(guò)國(guó)家藥品監(jiān)管部門審批注冊(cè)的醫(yī)療器械和試劑盒產(chǎn)品提供給醫(yī)療機(jī)構(gòu)，并由醫(yī)療機(jī)構(gòu)按照國(guó)家衛(wèi)健委相關(guān)要求向患者提供檢測(cè)的IVD模式；另一種是由醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室自行研發(fā)、驗(yàn)證、生產(chǎn)，并只在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部使用的LDT模式。

醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的LDT主要包括：①實(shí)驗(yàn)室通過(guò)購(gòu)買試劑盒原材料，例如引物、探針、擴(kuò)增緩沖液、酶等配制自用試劑；②實(shí)驗(yàn)室購(gòu)買經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)的商品化試劑盒，但對(duì)試劑盒組分或操作過(guò)程進(jìn)行了變更；③實(shí)驗(yàn)室購(gòu)買未經(jīng)批準(zhǔn)的無(wú)證商品試劑。也就是說(shuō)，很多醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室開展的LDT檢測(cè)項(xiàng)目，使用未經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)注冊(cè)的儀器設(shè)備和試劑，檢測(cè)項(xiàng)目也不在國(guó)家衛(wèi)健委批準(zhǔn)的臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目目錄中，處于監(jiān)管的灰色地帶。

LDT發(fā)展面臨的問題

監(jiān)管層面，新修訂的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》第五十三條規(guī)定有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)可開展尚無(wú)獲批產(chǎn)品的LDT研制并在本單位內(nèi)使用。這說(shuō)明在產(chǎn)品層面上允許LDT的存在，但是，處于“灰色地帶”的LDT需要更具體的說(shuō)明和更細(xì)化的規(guī)定。

例如，存在但不限于以下問題：

①無(wú)同品種產(chǎn)品如何界定。以NGS產(chǎn)品為例，截至目前，國(guó)內(nèi)僅有10款腫瘤NGS體外診斷產(chǎn)品獲批，且均為基于組織或血細(xì)胞的NGS小panel（2-10基因），針對(duì)的癌種單一，例如肺癌、結(jié)直腸癌或卵巢癌，無(wú)法滿足偌大的市場(chǎng)或臨床需求。如果醫(yī)療機(jī)構(gòu)在使用這些NGS產(chǎn)品過(guò)程中改變了試劑組成，改變了臨床預(yù)期用途（比如將“輔助診斷”改為“早篩”，NGS基因panel擴(kuò)大，數(shù)據(jù)庫(kù)的升級(jí)等情況），是否還算同品種產(chǎn)品。

②符合條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)如何認(rèn)證。LDT本質(zhì)上是實(shí)驗(yàn)室提供的檢驗(yàn)服務(wù)項(xiàng)目而非單一的IVD。國(guó)內(nèi)不同醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室間技術(shù)水平與服務(wù)能力參差不齊，人員素質(zhì)和檢測(cè)系統(tǒng)存在顯著差異，LDT在各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)全面開展不切實(shí)際。因此，對(duì)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行嚴(yán)格的認(rèn)證是較為合適的監(jiān)管方式。國(guó)家藥品監(jiān)管部門如何認(rèn)證認(rèn)可實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)能力、檢測(cè)項(xiàng)目，需要進(jìn)一步明確相關(guān)細(xì)則。

③臨床需要的LDT如何評(píng)價(jià)。要考慮適用臨床的LDT在疾病診療中的需求，預(yù)期用途為疾病診斷（如罕見遺傳性疾病診斷），還是協(xié)助選擇更有利的精準(zhǔn)治療方式（如腫瘤靶向藥物選擇），還是預(yù)測(cè)疾病風(fēng)險(xiǎn)等。檢測(cè)結(jié)果對(duì)臨床決策的重要性以及可能產(chǎn)生的后果和影響程度。也就是說(shuō)，臨床醫(yī)生是否需要根據(jù)LDT結(jié)果之外的其他信息一起做出對(duì)患者的臨床決策，臨床醫(yī)生是否能夠充分了解該檢測(cè)項(xiàng)目的應(yīng)用范圍及潛在風(fēng)險(xiǎn)，錯(cuò)誤結(jié)果產(chǎn)生的潛在后果和影響具體程度如何等。

技術(shù)發(fā)展層面，個(gè)體化醫(yī)學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展在很大程度上依靠準(zhǔn)確可靠的檢測(cè)結(jié)果，尤其是高新檢測(cè)技術(shù)（如NGS、基因芯片、質(zhì)譜分析技術(shù)、流式細(xì)胞術(shù)等）的檢測(cè)結(jié)果。從具體的檢測(cè)技術(shù)層面上看，標(biāo)準(zhǔn)化程度低、檢測(cè)結(jié)果差異大、質(zhì)量控制體系不完善等問題是LDT臨床轉(zhuǎn)化面臨的瓶頸。

①標(biāo)準(zhǔn)化程度低，新技術(shù)新項(xiàng)目臨床應(yīng)用數(shù)量相對(duì)較少，各項(xiàng)目的技術(shù)特異性相對(duì)較高，導(dǎo)致同一項(xiàng)目很難使用標(biāo)準(zhǔn)化的固定配方的商品化檢測(cè)試劑盒；

②檢測(cè)結(jié)果存在差異，不同醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室根據(jù)臨床需求的不同優(yōu)化檢測(cè)系統(tǒng)后，針對(duì)不同基因變異的檢出性能存在差異，LDT臨床應(yīng)用前后均缺少分析全過(guò)程的性能驗(yàn)證評(píng)估，難以確保實(shí)驗(yàn)室間檢測(cè)結(jié)果一致；

③LDT檢測(cè)系統(tǒng)質(zhì)量控制體系不完善，新的檢測(cè)項(xiàng)目臨床應(yīng)用數(shù)量相對(duì)較少，實(shí)驗(yàn)對(duì)象較為局限，難以按照傳統(tǒng)上市監(jiān)管要求進(jìn)行分析性能驗(yàn)證，達(dá)到臨床性能驗(yàn)證要求。另外，臨床醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)用試劑配制準(zhǔn)備時(shí)不要求執(zhí)行IVD生產(chǎn)管理體系要求，配置試劑過(guò)程和待用試劑的穩(wěn)定性和批間差難以確保質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。

監(jiān)管對(duì)策和建議

隨著分子診斷、質(zhì)譜等高新檢測(cè)技術(shù)臨床應(yīng)用的日益普及，新的檢測(cè)項(xiàng)目以LDT模式由臨床檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室按需求自行研發(fā)并應(yīng)用于臨床診斷，具有較大的靈活性，彌補(bǔ)了一些臨床需求的缺口。同時(shí)，也應(yīng)關(guān)注到這些LDT檢測(cè)結(jié)果的驗(yàn)證需要長(zhǎng)時(shí)間的循證資料的積累，其臨床應(yīng)用價(jià)值及安全性評(píng)估可能將耗時(shí)數(shù)十年，無(wú)法按照傳統(tǒng)監(jiān)管模式在上市前完成。因此，需要?jiǎng)?chuàng)新LDT監(jiān)管新思路新模式，在發(fā)展中進(jìn)行科學(xué)合理監(jiān)管。

明確LDT的定義及范圍

應(yīng)盡快出臺(tái)針對(duì)LDT 的管理規(guī)定，厘清LDT 的定義及范圍，明確界定LDT工作流程，為監(jiān)管進(jìn)一步開展打好基礎(chǔ)：①LDT的定義和范圍可參考美國(guó)FDA、臨床病理學(xué)會(huì)及臨床實(shí)驗(yàn)室改進(jìn)咨詢委員會(huì)的指南，定義為在單個(gè)實(shí)驗(yàn)室內(nèi)設(shè)計(jì)、生產(chǎn)和使用的，采用生物化學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)等試驗(yàn)方法，以診斷為目的，分析DNA、RNA、線粒體、蛋白組和代謝組疾病等生物標(biāo)志物的體外診斷檢驗(yàn)項(xiàng)目。②界定LDT建議明確到界定LDT具體檢驗(yàn)項(xiàng)目，其工作流程應(yīng)按照醫(yī)療器械分類界定工作流程，申請(qǐng)分類界定的LDT 檢驗(yàn)項(xiàng)目應(yīng)明確臨床適用范圍和預(yù)期用途，與國(guó)內(nèi)外已上市相關(guān)產(chǎn)品、《醫(yī)療器械分類目錄》或分類界定通知文件中相關(guān)產(chǎn)品的分析及對(duì)比，并說(shuō)明符合LDT的判定依據(jù)。確定LDT的定義及范圍和分類界定類別后，目前一些實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的處于灰色地帶的檢驗(yàn)項(xiàng)目將根據(jù)定義被納入LDT 管理范疇，而不屬于LDT 檢驗(yàn)項(xiàng)目將無(wú)法繼續(xù)開展相應(yīng)檢測(cè)。明確的管理規(guī)定必將促進(jìn)科學(xué)研究和臨床醫(yī)學(xué)的發(fā)展。

實(shí)施LDT檢測(cè)項(xiàng)目的準(zhǔn)入管理

建議國(guó)家藥監(jiān)部門組織成立LDT研究中心，對(duì)LDT分析全過(guò)程進(jìn)行性能驗(yàn)證和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，開展LDT相關(guān)新技術(shù)新方法和新項(xiàng)目質(zhì)量評(píng)價(jià)研究，建立LDT檢測(cè)結(jié)果質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，分析全過(guò)程的性能驗(yàn)證方案以及相關(guān)驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，科學(xué)評(píng)價(jià)LDT檢測(cè)項(xiàng)目結(jié)果的一致性。以LDT較為成熟的NGS檢測(cè)項(xiàng)目為例，依托醫(yī)用高通量測(cè)序標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)歸口單位建立LDT研究中心，①制定并向社會(huì)發(fā)布基于高通量測(cè)序法不同檢測(cè)項(xiàng)目診斷試劑的質(zhì)量控制技術(shù)評(píng)價(jià)要求，例如《基于孕婦游離DNA的胎兒染色體非整倍體檢測(cè)試劑（高通量測(cè)序法）》《胚胎植入前染色體非整倍體檢測(cè)試劑（高通量測(cè)序法）》的質(zhì)量控制技術(shù)評(píng)價(jià)指南，統(tǒng)一對(duì)基于LDT技術(shù)的診斷系統(tǒng)質(zhì)量評(píng)價(jià)認(rèn)識(shí)，建立可執(zhí)行的檢驗(yàn)檢測(cè)方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；②研制并向社會(huì)提供檢驗(yàn)項(xiàng)目評(píng)價(jià)用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，進(jìn)行包括樣本制備、試驗(yàn)操作和數(shù)據(jù)分析解讀全過(guò)程的性能驗(yàn)證，在統(tǒng)一的評(píng)價(jià)平臺(tái)上對(duì)不同檢測(cè)系統(tǒng)、不同實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)能力進(jìn)行評(píng)價(jià)；③開展標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫(kù)研究，搭建便于LDT研制機(jī)構(gòu)、檢驗(yàn)檢測(cè)機(jī)構(gòu)、臨床實(shí)驗(yàn)室、臨床應(yīng)用等多方交流的數(shù)據(jù)庫(kù)規(guī)范解讀專家交流平臺(tái)，例如BRCA基因突變數(shù)據(jù)和數(shù)據(jù)庫(kù)變異解讀專家?guī)?，確保數(shù)據(jù)庫(kù)動(dòng)態(tài)更新，加強(qiáng)對(duì)LDT檢驗(yàn)結(jié)果監(jiān)管；④以盲樣測(cè)試、現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督等形式定期/不定期開展能力考核、臨床應(yīng)用報(bào)告審核等方式評(píng)估LDT的安全性及有效性。對(duì)測(cè)評(píng)通過(guò)的LDT檢驗(yàn)項(xiàng)目，在醫(yī)用高通量測(cè)序標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)歸口單位依托單位中國(guó)食品藥品檢定研究院網(wǎng)站上向社會(huì)發(fā)布LDT檢驗(yàn)項(xiàng)目及開展該檢驗(yàn)項(xiàng)目的醫(yī)療機(jī)構(gòu)。

在準(zhǔn)入監(jiān)管模式下，LDT檢驗(yàn)項(xiàng)目完成上市前分析性能驗(yàn)證，經(jīng)過(guò)充分臨床應(yīng)用評(píng)估后，能夠達(dá)到IVD產(chǎn)品審評(píng)審批要求的檢測(cè)項(xiàng)目，應(yīng)盡快轉(zhuǎn)化為IVD產(chǎn)品。對(duì)符合生產(chǎn)質(zhì)量規(guī)范要求條件下生產(chǎn)的IVD產(chǎn)品，由國(guó)家醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)部門進(jìn)行技術(shù)審評(píng)。這樣先準(zhǔn)入再審評(píng)，最終獲批的監(jiān)管模式，符合LDT新技術(shù)新項(xiàng)目開始在臨床應(yīng)用并發(fā)展的規(guī)律。實(shí)行逐步放開和科學(xué)監(jiān)管方式方法評(píng)估LDT開展的安全性及有效性，根據(jù)前期準(zhǔn)入項(xiàng)目在醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展的情況及積累的臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)，編寫符合轉(zhuǎn)化要求的IVD產(chǎn)品技術(shù)要求及相關(guān)性能驗(yàn)證、臨床驗(yàn)證報(bào)告，適時(shí)轉(zhuǎn)化為符合上市要求的商品化IVD產(chǎn)品進(jìn)行推廣，進(jìn)而推進(jìn)個(gè)體化醫(yī)學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的臨床應(yīng)用和發(fā)展。

建立LDT質(zhì)量管理規(guī)范

LDT本質(zhì)上是醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室為患者提供的檢測(cè)項(xiàng)目，實(shí)驗(yàn)室從研制、檢測(cè)到結(jié)果解釋的全過(guò)程都要經(jīng)過(guò)充分、嚴(yán)格的性能研制和評(píng)估，編寫從標(biāo)本采集到結(jié)果解釋全過(guò)程的規(guī)范化操作規(guī)程。為避免“一次性監(jiān)管”，除了將準(zhǔn)入管理作為事前監(jiān)管理LDT檢測(cè)項(xiàng)目進(jìn)行審批外，還應(yīng)加強(qiáng)事中事后監(jiān)管。

為此，應(yīng)當(dāng)對(duì)開展LDT檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)室開展能力驗(yàn)證評(píng)價(jià)，內(nèi)容涵蓋實(shí)驗(yàn)室環(huán)境（完全相互獨(dú)立且合理的分區(qū)、空氣流向及壓差設(shè)計(jì)、設(shè)備配置標(biāo)準(zhǔn)等）、物料控制（主要原材料如引物、探針、校準(zhǔn)品等的選擇與來(lái)源、制備過(guò)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)研究資料）、文件控制（從標(biāo)本采集、核酸擴(kuò)增、分析檢測(cè)到結(jié)果解釋全流程規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)操作文件和記錄）、分析性能評(píng)估（側(cè)重于檢測(cè)技術(shù)的準(zhǔn)確性及可靠性，包括準(zhǔn)確度、重復(fù)性／精密度、線性范圍／檢測(cè)范圍、分析靈敏度、分析特異性等指標(biāo)）、臨床性能驗(yàn)證（側(cè)重于檢測(cè)方法針對(duì)臨床樣品的靈敏度及特異性評(píng)價(jià)）等。

國(guó)家藥監(jiān)局組織建立的LDT研究中心應(yīng)制訂適宜的室間質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)與方法，對(duì)室間質(zhì)量評(píng)價(jià)不合格的實(shí)驗(yàn)室取消資格，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)LDT 實(shí)驗(yàn)室的常態(tài)化監(jiān)管。