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對于溶出曲線法規(guī)的要求相信大家都很熟悉，工作中也經(jīng)常計算相似因子。在實際工作中我觀察到雖然大家很熟悉法規(guī)，但因為對法規(guī)理解的不同，在實操過程中還是有一些不同的處理方式，表現(xiàn)在計算結(jié)果上就會得到不同的數(shù)值，甚至是完全相反的結(jié)論。

溶出曲線相似性的比較，多采用非模型依賴法中的相似因子（f2）法。該法溶出曲線相似性的比較是將受試樣品的平均溶出量與參比樣品的平均溶出量進行比較。具體的要求，各ICH成員國的規(guī)定基本是相同的。具體如下：

平均溶出量應(yīng)為12片（粒）的均值。

計算公式：

Rt為t時間參比樣品平均溶出量；

Tt為t時間受試樣品平均溶出量；

n為取樣時間點的個數(shù)。

相似因子（f2）法最適合采用3-4個或更多取樣點且應(yīng)滿足下列條件：

1.應(yīng)在完全相同的條件下對受試樣品和參比樣品的溶出曲線進行測定。

2.兩條溶出曲線的取樣點應(yīng)相同。時間點的選取應(yīng)盡可能以溶出量等分為原則，并兼顧整數(shù)時間點，且溶出量超過85%的時間點不超過1個。

3.第1個時間點溶出結(jié)果的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差不得過20%，自第2個時間點至最后時間點溶出結(jié)果的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差不得過10%。

實際計算過程如何選點對結(jié)果影響很大，具體表現(xiàn)如下：

溶出量超過85%的時間點的選擇

法規(guī)規(guī)定“兩條溶出曲線的取樣點應(yīng)相同。時間點的選取應(yīng)盡可能以溶出量等分為原則，并兼顧整數(shù)時間點，且溶出量超過85%的時間點不超過1個。”

案例1

從案例1可以看出時間點選擇的不同，得到完全相反的結(jié)果。究竟如何理解這個“溶出量超過85%的時間點不超過1個”呢？是參比和自研都要達到85%以上，還是其中一條達到85%以上就截止呢？

結(jié)合對法規(guī)的理解和實際申報的情況，個人傾向于選擇其中一條溶出曲線溶出達到85%選點即截止。選擇理由：1.法規(guī)中“溶出量超過85%的時間點不超過1個”，如果兩條曲線都要達到85%以上，即案例1中選擇四個時間點，則參比溶出超過85%的時間點有兩個，違背了法規(guī)的規(guī)定；2.選擇更多的時間點往往將參比和自研溶出的差異給拉小了，即f2增大了，如案例1本來不匹配的也變大匹配了。

以溶出量等分原則選點

法規(guī)規(guī)定“兩條溶出曲線的取樣點應(yīng)相同。時間點的選取應(yīng)盡可能以溶出量等分為原則，并兼顧整數(shù)時間點，且溶出量超過85%的時間點不超過1個。”

案例2

從案例2來看，兩種不同的選點方式得出的結(jié)論也是完全不同的。究竟哪種正確呢？

實際計算時習(xí)慣上很少刻意去挑選時間點，通常都會直接選擇5/10/15/20四個時間點。這樣做一般也很少被挑毛病，這種計算方式簡單直接，不需要再進行溶出量等分等進一步的處理。通常情況下我覺得這樣選點問題也不大，畢竟溶出曲線相似性是一方面，后面還要做BE，BE才是關(guān)鍵。但對于一些重要的溶出曲線比較就很關(guān)鍵了，比如對于上市后處方變更的比較、多規(guī)格產(chǎn)品小規(guī)格采用豁免BE申請時，這時候我們就需要認真研究如何選點了。最好是做到不管哪種選點方式，相似因子都能匹配。個人覺得按照法規(guī)的正確理解應(yīng)該要采用溶出量等分原則選點。

小結(jié)：在進行仿制藥口服固體研發(fā)時，溶出曲線相似性比較是我們時刻要關(guān)注的。但在計算相似性的過程中因為對法規(guī)理解的不同，往往得到不同結(jié)果。至今尚未看到因為相似因子計算方式的問題而被發(fā)補過，但這不代表我們的計算方式?jīng)]有問題。以上是對于相似因子計算的幾點個人理解，供同行參考、交流。