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人類體外輔助生殖技術(shù)用液是指與人類配子和/或胚胎發(fā)生直接或間接接觸，以準(zhǔn)備、培養(yǎng)、轉(zhuǎn)移或存儲(chǔ)人類配子和/或胚胎的液體類醫(yī)療器械產(chǎn)品，如：取卵液、卵子與胚胎處理液、精子洗滌液、精子密度梯度分離液、精子制動(dòng)液、體外受精液、卵裂胚培養(yǎng)液、囊胚培養(yǎng)液、配子/胚胎冷凍液、配子/胚胎解凍液、培養(yǎng)用油等。

 

一、人類體外輔助生殖技術(shù)用液的研發(fā)實(shí)驗(yàn)要求

 

1.產(chǎn)品性能研究

 

（1）出具產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說明，詳述產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標(biāo)及檢驗(yàn)方法的確定依據(jù)，出具所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)，出具涉及的研究性資料、文獻(xiàn)資料和/或標(biāo)準(zhǔn)文本。

 

（2）給出各組成成分濃度選擇的依據(jù)。

 

（3）根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途，進(jìn)行產(chǎn)品對(duì)配子功能、合子形成、著床前胚胎生長(zhǎng)發(fā)育影響的研究；若產(chǎn)品中含有目前國(guó)內(nèi)已上市產(chǎn)品中未使用過的成分，則需進(jìn)一步出具著床后胚胎生長(zhǎng)發(fā)育、行為發(fā)育影響的研究性資料。

 

（4）進(jìn)行本企業(yè)系列產(chǎn)品合用后對(duì)配子和胚胎發(fā)育影響的整體性研究。

 

（5）進(jìn)行產(chǎn)品中藥物與其他成分相互作用及穩(wěn)定性研究。

 

（6）進(jìn)行產(chǎn)品與市場(chǎng)上其他培養(yǎng)基和輔助生殖技術(shù)溶液兼容性的研究。

 

（7）若含有抗生素成分，請(qǐng)分析說明抗生素對(duì)配子、合子或胚胎的影響。

 

（8）產(chǎn)品可降解成分的降解可導(dǎo)致組分濃度降低以及有害副產(chǎn)物形成，出具存貯有效期內(nèi)申報(bào)產(chǎn)品中可降解成分降解情況的研究資料，包括關(guān)鍵性組分的降解情況、有害降解產(chǎn)物的生成情況，分析說明降解產(chǎn)物對(duì)終產(chǎn)品潛在安全有效性的影響。

 

2.生物相容性評(píng)價(jià)研究

 

需對(duì)成品中與母體、配子或胚胎直接或間接接觸的材料的生物相容性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

 

生物相容性評(píng)價(jià)研究資料需包括：

 

（1）生物相容性評(píng)價(jià)的依據(jù)和方法。

 

（2）產(chǎn)品所用材料的描述及與母體、配子或胚胎接觸的性質(zhì)。

產(chǎn)品與母體、配子或胚胎接觸的性質(zhì)需出具在取卵、取精、受精、體外培養(yǎng)、胚胎移植、冷凍解凍等過程中產(chǎn)品預(yù)期與人體、配子、合子/胚胎接觸的情況，包括接觸部位、接觸方式、接觸時(shí)間（包括積累接觸時(shí)間），給出預(yù)期的最長(zhǎng)接觸時(shí)間。

 

（3）實(shí)施或豁免生物學(xué)試驗(yàn)的理由和論證。

 

（4）對(duì)于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)。

對(duì)于可能接觸母體的產(chǎn)品，需考慮進(jìn)行的生物相容性評(píng)價(jià)/試驗(yàn)項(xiàng)目包括細(xì)胞毒性、致敏、刺激、熱原等；對(duì)于可能接觸卵子、合子或胚胎的產(chǎn)品，需考慮進(jìn)行的生物相容性評(píng)價(jià)/試驗(yàn)項(xiàng)目包括鼠胚試驗(yàn)和遺傳毒性；對(duì)于可能接觸精子的產(chǎn)品，需考慮進(jìn)行的生物相容性評(píng)價(jià)/試驗(yàn)項(xiàng)目包括人精子存活試驗(yàn)和遺傳毒性。囊胚細(xì)胞數(shù)是一項(xiàng)評(píng)價(jià)胚胎發(fā)育狀況的敏感和定量指標(biāo)，鼠胚試驗(yàn)應(yīng)兼用囊胚細(xì)胞計(jì)數(shù)法對(duì)發(fā)育期的胚胎進(jìn)行分析（試驗(yàn)品處理組與陰性對(duì)照組相比囊胚細(xì)胞數(shù)應(yīng)無明顯差異）。 

 

對(duì)于以上不適用的項(xiàng)目，應(yīng)給出充分的理由和論證。

 

若可能，各項(xiàng)生物相容性試驗(yàn)需采用樣品原液進(jìn)行。若采用原液進(jìn)行試驗(yàn)不可操作，則進(jìn)行適當(dāng)稀釋/浸提，并給出不使用原液的理由以及稀釋/浸提比例的依據(jù)。

 

若申報(bào)產(chǎn)品中（包括包裝容器）所含成分具有致癌、致畸及致突變性潛在風(fēng)險(xiǎn)，生產(chǎn)商應(yīng)對(duì)該成分的應(yīng)用進(jìn)行詳細(xì)的分析說明，說明有無相關(guān)替代成分，并出具產(chǎn)品致癌性、致突變性及生殖毒性的生物相容性評(píng)價(jià)。

 

3.生物安全性研究 

 

如產(chǎn)品中含有人源性成分、動(dòng)物源性成分或DNA重組技術(shù)制備的成分，請(qǐng)出具關(guān)于病毒和/或傳染性病原體感染以及免疫原性的風(fēng)險(xiǎn)分析及控制措施的描述和驗(yàn)證資料（可參考《同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗(yàn)證技術(shù)審查指導(dǎo)原則》和《動(dòng)物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則》等）。

 

4.滅菌/消毒工藝研究

 

描述用于保證產(chǎn)品無菌的質(zhì)量保證體系，明確產(chǎn)品滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL），給出滅菌確認(rèn)報(bào)告。如滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，需明確殘留物信息及采取的處理方法，并出具研究資料。

 

5.產(chǎn)品有效期和包裝研究

 

出具產(chǎn)品有效期的驗(yàn)證報(bào)告（包括產(chǎn)品物理、化學(xué)、功能穩(wěn)定性和包裝密封穩(wěn)定性的驗(yàn)證資料），及開瓶后拋棄日期的驗(yàn)證資料（多次量產(chǎn)品適用）。不同包裝或容器的產(chǎn)品需分別給出。 

 

6.臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

如適用，需包括動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究的目的、結(jié)果及記錄。

 

7.性能指標(biāo)

 

（1）理化性能：外觀、裝量、pH值、滲透壓、重金屬總含量。對(duì)于精子密度梯度分離液等密度梯度離心介質(zhì)及組織培養(yǎng)油，需制定密度性能指標(biāo)，組織培養(yǎng)油、精子制動(dòng)液需制定黏度要求。

若產(chǎn)品為超出滲透壓計(jì)測(cè)量范圍的高滲溶液，則技術(shù)要求中滲透壓指標(biāo)宜為稀釋特定倍數(shù)后的指標(biāo)值，并采用稀釋后溶液進(jìn)行滲透壓測(cè)量。

 

（2）對(duì)于所含藥品成分（如胰島素、抗生素、白蛋白等），需制定藥物定性、定量指標(biāo)。

 

（3）建議制定除以保持pH值和滲透壓為目的以外的所有組成成分定量要求和檢測(cè)方法并檢測(cè)，并給出相關(guān)指標(biāo)的確定依據(jù)。若在終產(chǎn)品中無法測(cè)定，則請(qǐng)進(jìn)行說明、出具相應(yīng)證據(jù)，并出具由醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行的其原材料的定性鑒別測(cè)試數(shù)據(jù)。

 

（4）產(chǎn)品使用性能相關(guān)指標(biāo)要求：如對(duì)于精子密度梯度分離液等精子優(yōu)選產(chǎn)品應(yīng)制定活動(dòng)精子回收率、處理后精子活力提升率等指標(biāo)，精子制動(dòng)液應(yīng)制定精子制動(dòng)性能指標(biāo)要求。

 

注：活動(dòng)精子回收率=（處理后活動(dòng)精子總數(shù)/處理前活動(dòng)精子總數(shù)）×100%

處理后精子活力提升率=處理后精子活力-處理前精子活力

精子活力=（向前運(yùn)動(dòng)精子/精子總數(shù)）×100%

 

（5）相關(guān)雜質(zhì)控制指標(biāo)（如適用，如組織培養(yǎng)油等）、有害降解產(chǎn)物含量控制指標(biāo)。

 

（6）對(duì)于可能接觸卵子、合子或胚胎的產(chǎn)品，產(chǎn)品技術(shù)要求中需包括鼠胚試驗(yàn)性能指標(biāo)。

 

（7）無菌，細(xì)菌內(nèi)毒素。

 

二、相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

 

1. GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)》系列標(biāo)準(zhǔn)

2.《中華人民共和國(guó)藥典》（2015年版）

3. YY/T 0995—2015《人類輔助生殖技術(shù)用醫(yī)療器械 術(shù)語和定義》

4. YY/T 1434—2016《人類體外輔助生殖技術(shù)用醫(yī)療器械 體外鼠胚試驗(yàn)》

5.《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2009〕519號(hào)）

6.《同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗(yàn)證技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2011〕116號(hào)）

7.《關(guān)于發(fā)布動(dòng)物源性醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年修訂版）的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第224號(hào)）

8.《關(guān)于發(fā)布無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則（2017年修訂版）的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第75號(hào)）

 

三、主要風(fēng)險(xiǎn)

 

體外輔助生殖用液體類產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料應(yīng)注意危害發(fā)生的對(duì)象包括人體（包括捐獻(xiàn)者）、配子、合子和/或胚胎，應(yīng)注意判定產(chǎn)品對(duì)人體、配子、合子和/或胚胎每一種可能的潛在危害，以及危害發(fā)生的原因、危害水平、采取的降低危害的措施以及剩余危害可接受性評(píng)定。另外，體外輔助生殖液體類產(chǎn)品應(yīng)注意出具單個(gè)組分的風(fēng)險(xiǎn)分析，尤其是生物源性成分。