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分析體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中的質(zhì)量問題，研究制定其質(zhì)量保證提升措施。

 

方法：匯總醫(yī)院體外診斷試劑臨床試驗(yàn)項(xiàng)目自查發(fā)現(xiàn)的質(zhì)量問題并進(jìn)行分類，利用帕累托圖對(duì)其進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分類和分析，確定臨床試驗(yàn)中存在問題的主要類型，應(yīng)用魚骨圖進(jìn)行根因分析，從試驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)實(shí)施和數(shù)據(jù)總結(jié)與報(bào)告環(huán)節(jié)制定質(zhì)量提高措施。

 

結(jié)果：在選取的2013-2019年醫(yī)院承接體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的4 235份樣本中，共發(fā)現(xiàn)質(zhì)量問題119個(gè)，歸屬10項(xiàng)問題類型，其主要因素為試驗(yàn)記錄、試驗(yàn)試劑、方案執(zhí)行、申報(bào)資料、倫理審查及文件和原始記6項(xiàng)，次要因素為試驗(yàn)樣本1項(xiàng)，一般因素有試驗(yàn)人員、知情同意和統(tǒng)計(jì)分析3項(xiàng)，應(yīng)用魚骨圖分析影響試驗(yàn)質(zhì)量原因，針對(duì)臨床試驗(yàn)的3個(gè)主要環(huán)節(jié)制定17條質(zhì)量提升措施。

 

結(jié)論：應(yīng)用帕累托圖和魚骨圖分析方法，可梳理出常見的體外診斷試劑臨床試驗(yàn)質(zhì)量問題和原因，制定出體外診斷試劑臨床試驗(yàn)質(zhì)量保證措施，從源頭上確保體外診斷試劑臨床試驗(yàn)質(zhì)量。

 

體外診斷試劑臨床試驗(yàn)是指在相應(yīng)的臨床環(huán)境中，對(duì)體外診斷試劑的臨床性能進(jìn)行的系統(tǒng)性研究。為提高體外診斷試劑臨床試驗(yàn)質(zhì)量，本研究依托試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)承接的項(xiàng)目進(jìn)行自查，應(yīng)用帕累托圖分析和魚骨圖根因分析查找質(zhì)量問題的根本原因，并從試驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)實(shí)施、數(shù)據(jù)總結(jié)與報(bào)告3個(gè)環(huán)節(jié)梳理出提高試驗(yàn)質(zhì)量的管理要點(diǎn)和策略。

 

 

 

1、體外診斷試劑臨床試驗(yàn)質(zhì)量保證研究

 

1.1 研究資料

 

選取2013-2019年天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院承接的25項(xiàng)體外診斷試劑項(xiàng)目，對(duì)其臨床試驗(yàn)自查情況進(jìn)行整理，匯總體外診斷試劑臨床試驗(yàn)自查中發(fā)現(xiàn)的質(zhì)量問題。

 

1.2 研究方法

 

統(tǒng)計(jì)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)體外診斷試劑試驗(yàn)項(xiàng)目自查發(fā)現(xiàn)問題的數(shù)量和問題類型。采用描述性分析方法計(jì)算發(fā)現(xiàn)問題的構(gòu)成比及累計(jì)構(gòu)成比，并進(jìn)行帕累托圖分析 [2-3] 。以發(fā)現(xiàn)的問題類型為橫坐標(biāo)，問題數(shù)量為縱坐標(biāo)做直方圖；以累計(jì)構(gòu)成比為縱坐標(biāo)做折線圖；將直方圖和折線圖合并，繪制成帕累托圖。設(shè)定累積構(gòu)成比≤

 

80%為主要因素(A類)，＞80%而≤90%為次要因素(B類)，＞90%為一般因素(C類)。結(jié)合國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》 [4] 和《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)》 [1] 中的體外診斷試劑臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)，利用魚骨圖對(duì)質(zhì)量問題情況進(jìn)行根因分析，找出問題并制定提高試驗(yàn)質(zhì)量措施。

 

1.3 臨床試驗(yàn)質(zhì)量問題分析

 

2013-2019年試驗(yàn)機(jī)構(gòu)共開展25項(xiàng)體外診斷試劑臨床試驗(yàn)，包含樣本4235份，共發(fā)現(xiàn)各類質(zhì)量問題119個(gè)。歸納整理發(fā)現(xiàn)的質(zhì)量問題可分為10類，計(jì)算累積構(gòu)成比后，其主要因素有試驗(yàn)記錄、試驗(yàn)試劑、方案執(zhí)行、申報(bào)資料、倫理審查及文件和原始記錄6項(xiàng)，次要因素為試驗(yàn)樣本1項(xiàng)，一般因素有試驗(yàn)人員、知情同意和統(tǒng)計(jì)分析3項(xiàng)。體外診斷試劑臨床試驗(yàn)自查問題數(shù)量與類型見表1，體外診斷試劑臨床試驗(yàn)自查問題類型帕累托圖見圖1。試驗(yàn)自查問題數(shù)量與類型見表1，體外診斷試劑臨床試驗(yàn)自查問題類型帕累托圖見圖1。

 

 

 

1.4 臨床試驗(yàn)質(zhì)量問題根因分析

 

魚骨分析(Fishbone analysis)又名因果分析，是一種發(fā)現(xiàn)問題“根本原因”的分析方法。針對(duì)上述自查發(fā)現(xiàn)問題的數(shù)量與類型，本研究采用魚骨圖進(jìn)行根因分析，尤其是針對(duì)帕累托圖中的“主要因素”，共查找出試驗(yàn)質(zhì)量問題中的試劑、資料與記錄、方案方法、樣本和人員5方面23個(gè)條目的根本原因。體外診斷試劑臨床試驗(yàn)質(zhì)量問題魚骨分析見圖2。

 

 

2、體外診斷試劑臨床試驗(yàn)質(zhì)量提升措施

 

針對(duì)帕累托圖分析和魚骨圖分析中查找到的試驗(yàn)質(zhì)量問題的主要因素和原因，本研究分別制定體外診斷試劑臨床試驗(yàn)不同環(huán)節(jié)的質(zhì)量提升措施。

 

2.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)

 

(1)試驗(yàn)方案。

嚴(yán)格參照《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》 [4] 和相應(yīng)品種的注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則設(shè)計(jì)科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)方案。根據(jù)診斷試劑的類別、原理與預(yù)期用途，選擇合適的方法和對(duì)照。制定

 

樣本選擇的入選和(或)排除標(biāo)準(zhǔn)，需注意擬收集的樣本應(yīng)具有代表性，減少偏倚，明確收集的分布和數(shù)量要求，同時(shí)兼顧干擾因素的考量。

 

(2)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(standard operating procedure，SOP)與模板。

建立各項(xiàng)工作的SOP和數(shù)據(jù)記錄模板，保證試驗(yàn)實(shí)施時(shí)有章可依，從源頭確保試驗(yàn)記錄的完整性。試驗(yàn)涉及的操作內(nèi)容可參考《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)》 [1] 中的體外診斷試劑臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)執(zhí)行。SOP需根據(jù)試驗(yàn)產(chǎn)品特點(diǎn)制定，如即時(shí)檢驗(yàn)(point-of-care testing，POCT)類試劑應(yīng)考慮受試者自測(cè)情況。

 

(3)倫理學(xué)審核。

客觀上不可獲得或是該試驗(yàn)對(duì)受試者幾乎無風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，可遞交倫理委員會(huì)免除知情同意的申請(qǐng)，由倫理委員會(huì)審查決定是否批準(zhǔn)免除 [5] 。并非使用“剩余樣本”進(jìn)行試驗(yàn)或是需要收集受試者醫(yī)療資料時(shí)，制定知情同意書，獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。進(jìn)行試驗(yàn)前充分告知受試者試驗(yàn)內(nèi)容，方能開始樣本、資料等內(nèi)容的收集。

 

(4)統(tǒng)計(jì)分析方法。

統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)和分析實(shí)施均應(yīng)由具有專業(yè)資格和經(jīng)驗(yàn)的人員完成，根據(jù)試驗(yàn)方法選擇合適的統(tǒng)計(jì)分析方法 [6] ?！扼w外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)

 

指導(dǎo)原則》 [4] 中對(duì)樣本量有相關(guān)規(guī)定，特殊試驗(yàn)項(xiàng)目需要結(jié)合臨床或藥效學(xué)評(píng)價(jià)計(jì)算樣本量，年齡及性別段等因素對(duì)檢測(cè)結(jié)果有差異時(shí)，需要設(shè)計(jì)亞組分析。

 

(5)法規(guī)要求。

申辦者應(yīng)選擇有資質(zhì)且具有與試驗(yàn)產(chǎn)品相適應(yīng)的專業(yè)技術(shù)人員、儀器、場(chǎng)地和樣本的試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。開始試驗(yàn)前申辦者應(yīng)當(dāng)向所在地省、自治區(qū)及直轄市藥品監(jiān)督管理部門備案，符合《中華人民共和國(guó)人類遺傳資源管理?xiàng)l例》 [7] 的需向科技部進(jìn)行相應(yīng)申報(bào)。

 

2.2 試驗(yàn)實(shí)施

 

(1)試驗(yàn)開始前需召集相關(guān)人員進(jìn)行試驗(yàn)方案和操作的專門培訓(xùn)。

試驗(yàn)的主要研究者和項(xiàng)目核心成員需要經(jīng)過臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(good clinicalpractice，GCP)培訓(xùn)。主要研究者根據(jù)研究團(tuán)隊(duì)中成

員的資質(zhì)和能力經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行分工。如需要根據(jù)檢查結(jié)果選擇合適受試者和(或)樣本，則樣本收集、編盲和檢測(cè)這3個(gè)環(huán)節(jié)應(yīng)由不同的技術(shù)人員完成，以確保試驗(yàn)處于盲態(tài)；若不符合免除知情同意過程情況時(shí)，則需安排獲取知情同意和評(píng)價(jià)療效的醫(yī)生和采血護(hù)士參與培訓(xùn)和分工，以確保他們能配合好試驗(yàn)的開展。

 

(2)根據(jù)已設(shè)定入選和(或)排除標(biāo)準(zhǔn)收集樣本。

檢查標(biāo)本質(zhì)量和信息完整程度，已納入的樣本不得隨意剔除。為保證選擇樣本的充分分布，若方案中無規(guī)定則不應(yīng)收集相同受試者不同時(shí)間采集的樣本入組。

 

(3)獲得知情同意一定要在受試者進(jìn)入試驗(yàn)和采集樣本前。

由于參與診斷試劑試驗(yàn)的檢查是免費(fèi)的，有時(shí)無法錄入到醫(yī)院的醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospitalinformation system，HIS)和(或)檢驗(yàn)信息系統(tǒng)(laboratory information system，LIS)，因此，采樣時(shí)間無法在檢查報(bào)告及醫(yī)院的信息系統(tǒng)中查詢，所以應(yīng)建立事先設(shè)計(jì)好的采樣時(shí)間表，由護(hù)士或其他采樣者填寫。

 

(4)收集藥效學(xué)和金標(biāo)準(zhǔn)的原始病歷。

藥效學(xué)樣本需要與受試者核對(duì)使用藥物，記錄合并用藥，確認(rèn)是

否符合入選和(或)排除標(biāo)準(zhǔn)，避免誤將不符合方案規(guī)定的樣本收集進(jìn)入試驗(yàn)。藥效學(xué)評(píng)估應(yīng)由相應(yīng)科室的研究醫(yī)生完成，且在完成評(píng)估前，研究醫(yī)生不能獲知診斷試劑檢測(cè)的結(jié)果，以免形成偏倚。

 

(5)收集納入的樣本應(yīng)按照規(guī)定的溫度條件進(jìn)行保存。

需要明確溫度范圍的上限和下限，使用的溫度記錄儀應(yīng)為合格且經(jīng)校驗(yàn)，完成收集后依據(jù)制定好的SOP進(jìn)行編盲。

 

(6)體外診斷試劑的運(yùn)輸條件應(yīng)符合說明書要求和產(chǎn)品特定。

低溫產(chǎn)品需要冷鏈運(yùn)輸，同時(shí)監(jiān)測(cè)并記錄過程溫度 [8] ；配合使用的檢測(cè)設(shè)備儀器運(yùn)輸?shù)皆囼?yàn)機(jī)構(gòu)后，應(yīng)由申辦廠家的工程師安裝和調(diào)試，并對(duì)試驗(yàn)中負(fù)責(zé)儀器操作的研究人員進(jìn)行培訓(xùn)，建立使用記錄。

 

(7)按照試驗(yàn)方案和試劑說明書要求進(jìn)行樣本檢測(cè)。

每批樣本檢測(cè)時(shí)應(yīng)同時(shí)完成質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)和線性范圍實(shí)驗(yàn)，出現(xiàn)結(jié)果不一致時(shí)，應(yīng)按照方案預(yù)先規(guī)定進(jìn)行第三方復(fù)核。

 

(8)數(shù)據(jù)保存。

開展臨床試驗(yàn)的試劑有時(shí)需要用到申辦廠家所提供的檢測(cè)設(shè)備，這類設(shè)備不能聯(lián)接到LIS中，或是由于試驗(yàn)結(jié)果不能上傳到LIS中。因此，

為了日后檢查的溯源要求，應(yīng)及時(shí)導(dǎo)出數(shù)據(jù)或是采用截屏、拍照的方式保存試驗(yàn)結(jié)果，然后將數(shù)據(jù)以只讀方式刻盤保存。

 

2. 3試驗(yàn)數(shù)據(jù)總結(jié)與報(bào)告

 

CAR-T 細(xì)胞

 

(1)試驗(yàn)數(shù)據(jù)核對(duì)。

依照試驗(yàn)方案和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃實(shí)施數(shù)據(jù)分析，再次核對(duì)入選和(或)排除標(biāo)準(zhǔn)是否符合，不符合標(biāo)準(zhǔn)的樣本不應(yīng)納入到統(tǒng)計(jì)分析，同時(shí)符

合標(biāo)準(zhǔn)的樣本不能無故剔除。

 

(2)臨床總結(jié)報(bào)告。

完成統(tǒng)計(jì)分析后，由研究者根據(jù)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)論給出臨床結(jié)論，完成臨床總結(jié)報(bào)告。總結(jié)報(bào)告的內(nèi)容務(wù)必和試驗(yàn)過程中完全一致，如試劑批號(hào)、實(shí)際收集并檢測(cè)的樣本數(shù)量以及第三方復(fù)核檢測(cè)等情況。

 

(3)試驗(yàn)資料整理。

分門別類地整理好試驗(yàn)相關(guān)的各類文件，包括研究者文件夾、原始病歷、知情同意書(如適用)、檢測(cè)報(bào)告等原始數(shù)據(jù)文件以及試驗(yàn)過程文件等。

 

(4)受試者隱私保護(hù)。

為保護(hù)受試者隱私，應(yīng)將包括受試者姓名等可識(shí)別信息的文件僅保存在研究中心，申辦者保存和遞交審批的文件應(yīng)用編號(hào)代替隱私信息。

 

3、討論

 

隨著檢測(cè)技術(shù)的不斷變革，體外診斷試劑在臨床實(shí)踐中的作用愈來愈大，為診斷和治療提供了重要依據(jù) [9] 。而以往申辦者和研究者對(duì)臨床試驗(yàn)的重視程度不高，觀念上認(rèn)為該類臨床試驗(yàn)僅為儀器檢測(cè)，忽視試驗(yàn)設(shè)計(jì)、知情同意、樣本和(或)試劑規(guī)范化管理及統(tǒng)計(jì)分析等重要內(nèi)容，試驗(yàn)質(zhì)量良莠不齊。隨著國(guó)家對(duì)樣本及體外診斷試劑管理要求的不斷提高，對(duì)試驗(yàn)過程和試驗(yàn)人員的要求以及試驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)性、科學(xué)性和可靠性均進(jìn)行了嚴(yán)格要求，近期發(fā)生的新型冠狀病毒疫情也提示體外診斷試劑對(duì)臨床診療的影響越發(fā)明顯，臨床上急需診斷精準(zhǔn)度高的產(chǎn)品 [10-11] 。帕累托圖是將出現(xiàn)的質(zhì)量問題和質(zhì)量改進(jìn)項(xiàng)目按照重要程度依次排列的一種圖表，有助于對(duì)質(zhì)量分析進(jìn)行優(yōu)化和改進(jìn) [12-13] 。

 

本研究從人員、案例方法、試劑、樣本以及資料與記錄方面，對(duì)天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院2013-2019年間開展的體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行整理分析，查找到人員資質(zhì)以及能力經(jīng)驗(yàn)等原因。本研究分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)記錄、試驗(yàn)試劑、方案執(zhí)行、申報(bào)資料以及倫理審查是位列前五位的主要問題。魚骨圖是一種發(fā)現(xiàn)問題“根本原因”的方法，可全面地分析與探討問題，找出問題的真因，為解決并改善所存在的問題提供基礎(chǔ)。

 

4、結(jié)論

 

本研究根據(jù)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的項(xiàng)目質(zhì)量檢查自查，通過魚骨圖分析和帕累托圖對(duì)存在問題的類型和數(shù)量進(jìn)行整理分析，研究制定的質(zhì)量提升措施，能確保研究者從開始就做好、做對(duì)臨床試驗(yàn)，從源頭上提高體外診斷試劑臨床試驗(yàn)質(zhì)量。由于該方法進(jìn)行質(zhì)量問題評(píng)估未考量問題的嚴(yán)重程度，在日后的研究中會(huì)考慮引入問題的權(quán)重，使得質(zhì)量問題評(píng)估更為精準(zhǔn)。