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一次性使用無菌閉合夾（以下簡稱閉合夾）主要用于外科手術(shù)中夾閉血管或閉合管狀組織，包括中小動靜脈、膽管等，不適用于大動脈和大靜脈。閉合夾應(yīng)用于人體后不被降解吸收，為永久植入器械。

 

一、一次性使用無菌閉合夾的結(jié)構(gòu)

 

產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成除閉合夾外，還應(yīng)包括固定座、頂蓋、固定座底部固定結(jié)構(gòu)及各組件的原材料，閉合夾的三維結(jié)構(gòu)圖和內(nèi)外表面放大結(jié)構(gòu)圖，并在圖中標(biāo)注各維度主要尺寸和角度參數(shù)（若開口角度不便測量，可用最大開口距或其他可靠參數(shù)代替）。

 

二、一次性使用無菌閉合夾的研發(fā)實驗要求

 

1.產(chǎn)品性能研究

 

應(yīng)當(dāng)給出產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說明，包括有效性、安全性指標(biāo)以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標(biāo)的確定依據(jù)、所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)等。

 

（1）物理性能研究至少包括：

 

?外觀：各組件外觀、閉合夾表面結(jié)構(gòu)；

 

?規(guī)格尺寸及允差：閉合夾應(yīng)明確三維尺寸；

 

?表面粗糙度、硬度、韌性：金屬夾適用；

 

?反復(fù)開合無斷裂：高分子閉合夾適用；

 

?夾閉性能，包括：

 

a.與施夾鉗的配合性能（易用性）：能順利鉗取結(jié)扎夾，晃動施夾鉗，結(jié)扎夾無移動脫落現(xiàn)象，用施夾鉗夾閉閉合夾適用管徑/厚度的動物組織或模擬組織（如硅膠管）應(yīng)順暢；

 

b.夾持穩(wěn)定性：閉合夾夾閉組織或模擬組織后應(yīng)穩(wěn)定牢固，不會輕易滑脫；

 

c.夾持持久性：夾閉后的一段時間內(nèi)（如72小時），結(jié)扎夾未松開或斷裂；

 

d.耐壓性：在一定水壓下，夾閉后的模擬組織（如硅膠管）無泄漏，經(jīng)持久性實驗后再測耐壓性。

 

?磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）兼容性研究：金屬夾應(yīng)開展MRI兼容性研究；

 

?閉合夾與除夾鉗的配合性能：夾閉不當(dāng)時需用其適用的除夾鉗移除閉合夾；

 

?性能研究中應(yīng)驗證各型號規(guī)格閉合夾適用的管徑范圍/組織厚度。

 

（2）化學(xué)性能研究

 

高分子材料閉合夾應(yīng)研究的化學(xué)性能包括但不限于：材料的鑒別（如紅外、核磁）、平均分子量、分子量分布（如適用）、還原物質(zhì)、可萃取金屬含量、酸堿度、蒸發(fā)殘渣、紫外吸光度、環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）；單體（如甲醛等）、催化劑、結(jié)晶成核劑、抗氧劑等有機(jī)、無機(jī)添加劑及改性助劑的殘留量，以及終產(chǎn)品中其他有害小分子物質(zhì)的殘留量等。

 

金屬閉合夾化學(xué)性能包括化學(xué)成分及含量、表面處理和改性情況、耐腐蝕性、環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）。若有涂層，需制定涂層有關(guān)性能。

 

（3）無菌

 

（4）細(xì)菌內(nèi)毒素

 

2.生物相容性評價研究

 

根據(jù)產(chǎn)品與人體接觸部位、接觸方式及接觸時間，按GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評價》系列標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定要求進(jìn)行評價。本產(chǎn)品與人體接觸部位為體內(nèi)組織，接觸時間為大于30天的持久接觸。生物學(xué)評價參考GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗》中的生物學(xué)評價基本原則開展。

 

按照GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評價》系列標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)評價的項目包括：細(xì)胞毒性、致敏反應(yīng)、皮內(nèi)反應(yīng)、急性全身毒性、亞慢性全身毒性、植入反應(yīng)、遺傳毒性和熱原。若閉合夾可能含有致癌性物質(zhì)，宜在評價中考慮致癌性終點(diǎn)；若可能含有生殖毒性物質(zhì)，或應(yīng)用了新材料、具有已知生殖或發(fā)育毒性材料、用于特定人群的器械（如妊娠婦女）、有在生殖器官中存留的可能，宜進(jìn)行生殖和發(fā)育毒性評價。

 

若經(jīng)過充分評價認(rèn)為某些項目不需要開展生物學(xué)試驗，應(yīng)出具評價過程和所有可證明產(chǎn)品在某些生物學(xué)項目安全性的支持資料。

 

3.滅菌工藝研究

 

（1）應(yīng)明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）及其選擇依據(jù)和無菌保證水平（SAL），并給出滅菌確認(rèn)報告。產(chǎn)品的無菌保證水平（SAL）應(yīng)達(dá)到1×10－6。

 

（2）殘留毒性：若滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，如環(huán)氧乙烷滅菌，應(yīng)當(dāng)明確殘留物信息及采取的處理方法，并出具研究資料。

 

4.產(chǎn)品貨架有效期和包裝研究

 

（1）貨架有效期

 

貨架有效期包括產(chǎn)品有效期和包裝有效期。產(chǎn)品有效期驗證可采用實時老化或加速老化的研究。實時老化的研究是唯一能夠反映產(chǎn)品在規(guī)定儲存條件下實際穩(wěn)定性要求的方法，應(yīng)遵循極限試驗和過載試驗原則。加速老化研究試驗的具體要求可參考YY/T 0681《無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法》系列標(biāo)準(zhǔn)或ASTM F1980《醫(yī)療器械無菌屏障系統(tǒng)加速老化的標(biāo)準(zhǔn)指南》。

 

（2）包裝及包裝完整性：在宣稱的有效期內(nèi)以及運(yùn)輸儲存條件下，保持包裝完整性的依據(jù)。企業(yè)應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)品有效期內(nèi)的包裝驗證和運(yùn)輸驗證。

 

產(chǎn)品包裝驗證可依據(jù)有關(guān)國內(nèi)、國際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行（如GB/T 19633《最終滅菌醫(yī)療器械的包裝》系列標(biāo)準(zhǔn)、ISO 11607《最終滅菌醫(yī)療器械的包裝》系列標(biāo)準(zhǔn)、ASTM D4169《包裝檢測》等），給出產(chǎn)品的包裝驗證報告。在進(jìn)行加速老化試驗研究時應(yīng)注意：產(chǎn)品選擇的環(huán)境條件的老化機(jī)制應(yīng)與宣稱的運(yùn)輸儲存條件下真實發(fā)生的產(chǎn)品老化的機(jī)制相匹配一致。對于在加速老化研究中可能導(dǎo)致產(chǎn)品變性而不適于選擇加速老化試驗方法研究其包裝的有效期驗證，應(yīng)以實時老化方法測定和驗證。

 

5.可瀝濾物研究

 

高分子材料的閉合夾可能含有對人體有潛在毒性的可溶出物，如單體（甲醛）、催化劑、結(jié)晶成核劑、抗氧劑、溶劑、著色劑等，金屬材料的閉合夾可瀝濾物的研究關(guān)注加工過程中引入的加工助劑、金屬本身的釋放、滅菌殘留物等。企業(yè)可參考可瀝濾物有關(guān)指導(dǎo)原則開展研究并進(jìn)行相應(yīng)的安全性評價。

 

6.動物實驗研究

 

閉合夾為永久植入人體的三類醫(yī)療器械。閉合夾夾閉組織時需給出合適的閉合力，閉合力太小易裂開、滑脫移位導(dǎo)致出血、漏液，結(jié)構(gòu)設(shè)計不當(dāng)、韌性不足、夾持力過大易導(dǎo)致閉合處組織斷端的缺血壞死，上述情況均不利于傷口愈合。臺架試驗一般選用乳膠、硅膠管或離體組織/血管代替人體血管，其不能充分模擬術(shù)中及術(shù)后愈合階段血管的狀態(tài)，如管壁結(jié)構(gòu)、術(shù)后存在的炎癥、水腫、纖維化等病理生理狀態(tài)，因而不能充分評價產(chǎn)品的有效性和安全性，需要開展動物實驗研究。

 

（1）動物種類及模型：

 

應(yīng)選擇合適種類的動物模型開展閉合夾動物實驗研究。申請人需對動物實驗中所采用動物的合理性進(jìn)行分析，出具動物種類選擇及模型建立的依據(jù)，如參考文獻(xiàn)或前期探索性動物實驗資料等。明確所需動物模型的數(shù)量，并出具所用數(shù)量的科學(xué)依據(jù)，建議每組選擇至少6只動物開展實驗。

 

建立動物模型時應(yīng)說明實驗動物擬植入部位及組織類型及確定依據(jù)、產(chǎn)品植入數(shù)量、典型性型號規(guī)格選擇依據(jù)、配合使用器械等。

 

動物實驗過程應(yīng)盡可能模擬真實臨床環(huán)境。明確該器械使用所需要的所有步驟，并制定每個步驟的檢驗標(biāo)準(zhǔn)，并為每個步驟制定客觀評分量表?？紤]到閉合夾需要與輔助設(shè)備（施夾鉗、除夾鉗）一起使用，驗收標(biāo)準(zhǔn)還應(yīng)包括閉合夾與輔助設(shè)備的適配性。評分標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)覆蓋產(chǎn)品使用的全部過程，閉合夾從固定座中取出、植入，還包括撤回或重新植入等步驟。

 

（2）對照品的選擇

 

建議在動物研究中設(shè)置對照組，宜選擇材質(zhì)、結(jié)構(gòu)設(shè)計方面相同或相似，臨床認(rèn)可度高的已上市同類產(chǎn)品作為動物實驗的對照器械。當(dāng)供試品與對照品不完全一致時，應(yīng)通過照片、圖示、文字等方式說明兩者在材質(zhì)、結(jié)構(gòu)、工作原理等方面的異同。建議通過設(shè)盲（若可行）、隨機(jī)化、使用對照等方法減小實驗中的偏倚。

 

（3）評價指標(biāo)的選擇

 

①有效性評價指標(biāo)

 

以術(shù)中結(jié)扎成功率為有效性指標(biāo)評價閉合夾的閉合性能。結(jié)扎成功率的判定標(biāo)準(zhǔn)為閉合處無出血、滲漏，閉合后閉合夾無斷裂、滑脫或鎖扣開裂。

 

應(yīng)記錄術(shù)中閉合的組織/血管種類、尺寸（外徑，厚度）、閉合夾尺寸、閉合夾使用數(shù)量、結(jié)扎處與組織末端距離，是否一次成功，有無斷裂/重新施夾的情形等。

 

②安全性評價指標(biāo)

 

術(shù)后觀察動物進(jìn)食、體重、行為學(xué)等一般情況，同時開展必要的血液學(xué)、生化及病理學(xué)研究。建議根據(jù)產(chǎn)品特性選擇合適的評估時間點(diǎn)和評估項目開展研究。常規(guī)評估時間點(diǎn)包括術(shù)前、術(shù)后24小時、72小時、1周、2周和5周。評估項目包括血液學(xué)、臨床生化指標(biāo)以及實驗室參考值范圍，影像學(xué)報告，以及專業(yè)評價（如行為學(xué)）的病例報告表等。臨床觀察終止時（術(shù)后5周）處死動物，開展病理學(xué)研究，包括大體病理學(xué)和組織病理學(xué)。大體病理學(xué)應(yīng)記錄觀察到的任何組織反應(yīng)的性質(zhì)和程度，如血腫、水腫、纖維包裹等。記錄植入物是否在原位存在及形態(tài)并拍照。組織病理學(xué)對植入部位及周邊組織進(jìn)行組織切片病理分析與評價。

 

當(dāng)觀察到動物疾病或死亡現(xiàn)象時，應(yīng)進(jìn)行全面分析，明確是否與器械有關(guān)并詳細(xì)論述依據(jù)。如果動物疾病或死亡與器械存在關(guān)系，應(yīng)當(dāng)開展相關(guān)病因?qū)W研究。

 

7.產(chǎn)品技術(shù)要求

 

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)包括但不局限于以下內(nèi)容：

 

7.1.產(chǎn)品型號規(guī)格劃分說明及產(chǎn)品規(guī)格型號。

 

7.2.產(chǎn)品基本信息，包括：

（1）產(chǎn)品各組件及對應(yīng)原材料的列表；閉合夾還需明確原材料型號/牌號、平均分子量及分子量分布（若適用）。

（2）產(chǎn)品結(jié)構(gòu)示意圖及閉合夾內(nèi)表面結(jié)構(gòu)局部放大圖。

（3）產(chǎn)品滅菌方式、有效期、無菌初包裝材料信息。

 

7.3.性能要求及試驗方法

 

（1）物理性能

物理性能至少包括：外觀、規(guī)格尺寸及允差、硬度（金屬夾適用）、表面粗糙度（金屬夾適用）、閉合夾韌性（金屬夾適用）、反復(fù)開合無斷裂（高分子閉合夾適用）、與施夾鉗的配合性能、夾持穩(wěn)定性、夾持持久性、夾閉組織后的耐壓性能（經(jīng)持久性實驗后再測耐壓性）、閉合夾在底座中的裝配牢固性（防脫落）。

 

（2）化學(xué)性能

高分子閉合夾化學(xué)性能包括：還原物質(zhì)、可萃取金屬含量、酸堿度、蒸發(fā)殘渣、紫外吸光度、環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）、單體殘留（如甲醛等）、催化劑殘留、溶劑殘留等終產(chǎn)品中有害小分子物質(zhì)的殘留。

 

金屬閉合夾化學(xué)性能包括化學(xué)成分及含量、耐腐蝕性、環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）。若有涂層，需制定涂層有關(guān)性能。

 

（3）無菌

 

（4）熱原

 

三、相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

 

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務(wù)院令第739號）

2.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

3.《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）

4.《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）

5.《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局 中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會令第25號）

6.《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（2014年第43號）

7.《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于發(fā)布接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（2018年第13號）

8.《國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于公布新修訂免于進(jìn)行臨床試驗醫(yī)療器械目錄的通告》（2018年第94號）

9.《國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布骨科手術(shù)器械通用名稱命名指導(dǎo)原則等5項指導(dǎo)原則的通告》（2020年第79號）

10.GB/T 13810 《外科植入物用鈦及鈦合金加工材》

11.ISO 5832 《外科植入物 金屬材料 第1部分：鍛制不銹鋼》

12.YY/T 0079《醫(yī)用金屬夾》

13.GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評價》

14.YY/T 0681《無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法》

15.ASTM F1980《醫(yī)療器械無菌屏障系統(tǒng)加速老化的標(biāo)準(zhǔn)指南》

16.GB/T 《最終滅菌醫(yī)療器械的包裝》系列標(biāo)準(zhǔn)

17.ISO《最終滅菌醫(yī)療器械的包裝》系列標(biāo)準(zhǔn)

18.ASTM D4169《包裝檢測》

19.YY/T 0316《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》

 

四、主要風(fēng)險

 

按照YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》標(biāo)準(zhǔn)的要求，對產(chǎn)品生命周期全過程實施風(fēng)險管理。風(fēng)險管理資料應(yīng)至少包括以下信息：

 

1.可能影響產(chǎn)品安全性的特征問題清單

 

應(yīng)參考YY/T 0316-2016附錄C的要求判定醫(yī)療器械與安全性有關(guān)特征的問題，但識別風(fēng)險的來源并不局限于此。申請者應(yīng)對該類產(chǎn)品進(jìn)行充分的風(fēng)險識別，風(fēng)險識別的信息來源需要具體列出，可包括但不局限于以下途徑：類似產(chǎn)品的投訴/抱怨數(shù)據(jù)、醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、實驗室檢測、動物試驗數(shù)據(jù)、產(chǎn)品標(biāo)簽標(biāo)識、專家觀點(diǎn)等。對于風(fēng)險識別信息的來源企業(yè)應(yīng)具體說明，并出具有關(guān)支持文件或文獻(xiàn)。

 

2.產(chǎn)品有關(guān)危害的清單

 

已識別的風(fēng)險應(yīng)至少包括但不局限于以下方面：

 

a.原材料的生物學(xué)和化學(xué)危害：

材料或材料來源變化

原材料純度和可瀝濾物

材料的生物相容性

 

b.生產(chǎn)：

加工過程可能產(chǎn)生的危害

污染

添加劑、助劑、輔劑的殘留

工藝用水

生產(chǎn)環(huán)境潔凈度

熱原

內(nèi)毒素

 

c.產(chǎn)品使用風(fēng)險因素：

規(guī)格選擇不當(dāng)

術(shù)中并發(fā)癥

夾閉失敗

閉合后斷裂或彈開

出血

滲漏

 

d.滅菌過程可能產(chǎn)生的危害：

滅菌方式對產(chǎn)品不適宜，滅菌不完全等

 

e.不正確使用產(chǎn)生的危害：

未按照說明書中操作方法操作，使用過程中損傷導(dǎo)管等

f.產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危害：

包裝破損、標(biāo)識不清等