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嘉峪檢測網(wǎng) 2021-07-28 22:17
近年中國國家藥品管理部門發(fā)布的不合格藥品通告中，固體制劑的重（裝）量差異和含量不合格量約占固體制劑不合格總批數(shù)的1/3～2/3。固體制劑的含量問題引起世界制藥界的廣泛重視。本文給出了預(yù)估固體制劑含量風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)學(xué)模型，介紹其應(yīng)用；本法用于固體制劑及同類其他產(chǎn)品的改進(jìn)、產(chǎn)品開發(fā)及質(zhì)量控制。
近年國家藥品管理部門發(fā)布的不合格藥品通告中，固體制劑的重（裝）量差異和含量不合格量約占固體制劑不合格總批數(shù)的1/3～2/3。
固體制劑的含量問題引起世界制藥界的廣泛重視，國內(nèi)外常以均勻度的名義提出這一要求，“均勻度”的要求通常比“含量”更仔細(xì)。美國藥典905章節(jié)，歐盟藥典在2.9.5、2.9.6、2.9.40章節(jié)從不同側(cè)面對藥品均勻度提出了要求；中國藥典2015版0941章節(jié)也有相應(yīng)要求。FDA曾經(jīng)發(fā)布過關(guān)于含量均勻度相關(guān)指南的草案，但沒形成正式文件。James Bergum等對此做過深入的研究，內(nèi)容涉及中間體的均勻度和成品的均勻度標(biāo)準(zhǔn)[1］；馬騫等對照中國藥典2015提出了生產(chǎn)放行標(biāo)準(zhǔn)[2］；紀(jì)建勛對中美含量均勻度檢測進(jìn)行了對比研究[3］。這些研究主要是從成品監(jiān)管的角度進(jìn)行。
基于固體制劑中間產(chǎn)品檢驗(yàn)數(shù)據(jù)與產(chǎn)品合格標(biāo)準(zhǔn)，建立風(fēng)險(xiǎn)（不合格概率，下同）預(yù)估的計(jì)算模型，并及時(shí)對產(chǎn)品含量風(fēng)險(xiǎn)加以控制而不是待生產(chǎn)結(jié)束對成品取樣檢驗(yàn)后再進(jìn)行判斷，更有利于節(jié)約資源，防止浪費(fèi)，能更高效生產(chǎn)出含量合格的產(chǎn)品。
1 含量風(fēng)險(xiǎn)
本文的含量風(fēng)險(xiǎn)是指固體制劑產(chǎn)品（或類似產(chǎn)品）抽樣檢測含量所得結(jié)果的不合格概率；含量可靠性是指固體制劑產(chǎn)品（或類似產(chǎn)品）抽樣檢測含量所得結(jié)果的合格概率。含量風(fēng)險(xiǎn)和含量可靠性之和為1；習(xí)慣上也有用百分?jǐn)?shù)表示含量風(fēng)險(xiǎn)和含量可靠性，此時(shí)的1可以用100%代替。本文基于單一含量指標(biāo)討論。對于多含量指標(biāo)的情形可以分別討論，含量總可靠性可以用各單獨(dú)指標(biāo)可靠性的乘積作為預(yù)估值。
1.1 含量的形成
若單個(gè)制劑有效成分含量為Z，形成制劑的物料中該成分百分含量X，制劑單劑重（裝）量Y，則Z=X*Y(“ * ”為乘號，下同)。
若合格上限Zu、合格下限Zl，滿足方程X*Y<zl的所有（x，y）因低于下限，含量均不合格，同時(shí)，滿足方程x*y>Zu的（X，Y）因超上限而含量不合格。也即，唯有滿足：Zl≤ X*Y=Z≤Zu 的（X，Y），對應(yīng)的含量是合格的，超出這個(gè)范圍的（X，Y），制劑含量不合格。</zl的所有（x，y）因低于下限，含量均不合格，同時(shí)，滿足方程x*y>
1.2 百分含量X和重（裝）量Y的分布
實(shí)際上，X、Y、Zl、Zu均為正數(shù)，因此前式也可表達(dá)為：
Zl/X≤ Y≤Zu/X （1）
固體制劑生產(chǎn)過程中，物料中有效成分百分含量X和重（裝）量Y總是不均勻的，令其標(biāo)準(zhǔn)差分別為σX、σY，平均值為μX、μY，若他們都分別服從正態(tài)分布，彼此獨(dú)立，則形成X～Y相互獨(dú)立的的二維聯(lián)合分布，分布密度為：
且f（x，y）在整個(gè)區(qū)域（-∞～+∞，-∞～+∞）上的積分應(yīng)為1，為方便也可將1表示為100%：
1.3 含量可靠性Pa與風(fēng)險(xiǎn)概率P'的計(jì)算
參（3）式，將積分限改在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)合格區(qū)間求定積分即為含量可靠性（合格概率）Pa，其他區(qū)域上積分總和為風(fēng)險(xiǎn)概率P'=1-Pa， Pa、P'也可根據(jù)需要表示成百分?jǐn)?shù)。
2 結(jié)果
2.1 分布?xì)w一性檢驗(yàn)
對（3）式進(jìn)行積分計(jì)算，P∞總積分值可穩(wěn)定在1.000000005-1.000000006之間，即計(jì)算總誤差穩(wěn)定在10億分之6內(nèi)，小于10-8，對一般統(tǒng)計(jì)精度足夠，必要時(shí)可進(jìn)一步提高精度。
2.2 對固體制劑含量模擬分析
按含量可靠性Pa與風(fēng)險(xiǎn)概率P'的計(jì)算要求編程，對含量風(fēng)險(xiǎn)以模擬圖的形式顯示，直觀明了。
模擬圖上是否有平底及平底寬度是衡量產(chǎn)品或工藝的含量風(fēng)險(xiǎn)（或可靠性）的主要依據(jù)。平底寬，且產(chǎn)品狀態(tài)正好位于平底中部附近，則含量可靠性高、風(fēng)險(xiǎn)低；反之，平底窄甚至沒有，或者產(chǎn)品狀態(tài)點(diǎn)在平底邊沿，則預(yù)示可靠性不穩(wěn)定或有一定風(fēng)險(xiǎn)。下面以模擬圖顯示各因素對含量風(fēng)險(xiǎn)的影響。
在數(shù)據(jù)輸入界面（如圖1所示）輸入相應(yīng)數(shù)據(jù)，點(diǎn)擊相應(yīng)按鈕即可得到結(jié)果。
圖1 數(shù)據(jù)輸入界面
2.2.1 重（裝）量偏差的影響
制劑合格上限取50?mg，下限取40?mg，混合物含量25.0%，百分含量標(biāo)準(zhǔn)差（直接以百分含量數(shù)據(jù)用標(biāo)準(zhǔn)差公式計(jì)算而得，下同）0.5%(此處相當(dāng)于RSD 2.0%)，裝量標(biāo)準(zhǔn)差2.5?mg、7.5?mg，橫坐標(biāo)為裝量平均值（mg），對比如圖2所示。
圖2表明重（裝）量偏差從2.5?mg增加到7.5?mg導(dǎo)致含量合格的可靠性劇烈下降，風(fēng)險(xiǎn)增加極大，接近0的平底從較寬到消失，對于要求較高的產(chǎn)品，重（裝）量增加到7.5?mg時(shí)已難滿足標(biāo)準(zhǔn)要求，若標(biāo)準(zhǔn)已定，應(yīng)考慮對工藝加以改進(jìn)。
圖2 重（裝）量偏差對含量可靠性的影響
2.2.2 物料均勻性的影響
合格上限取50?mg，下限取40?mg，混合物含量25.0%，裝量標(biāo)準(zhǔn)差2.5?mg（單位與平均裝量同），百分含量標(biāo)準(zhǔn)差0.5%和1.5%，橫坐標(biāo)為裝量平均值（mg），對比如圖3所示。
物料百分含量標(biāo)準(zhǔn)差值從0.5%增加到1.5%時(shí)，成品含量風(fēng)險(xiǎn)明顯增大，百分含量標(biāo)準(zhǔn)差值1.5%時(shí)已找不到風(fēng)險(xiǎn)接近0%的區(qū)間，物料含量均勻度下降對可靠性下降影響明顯，導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)急劇加大。
圖3 物料均勻性對含量風(fēng)險(xiǎn)的影響
2.2.3 含量變化引起移動(dòng)
合格上限取50?mg，下限取40?mg，百分含量標(biāo)準(zhǔn)差0.5%，重（裝）量標(biāo)準(zhǔn)差2.5?mg，混合物含量24.0%、26.0%，橫坐標(biāo)為重（裝）量平均值（mg），對比如圖4所示。
在其他條件不變的情況下，物料中有效成分含量的變化，主要引起重（裝）量低風(fēng)險(xiǎn)區(qū)移動(dòng)。
圖4 物料含量對成品含量風(fēng)險(xiǎn)的影響
2.2.4 標(biāo)準(zhǔn)變化的影響
不同合格標(biāo)準(zhǔn)（40?mg-50?mg）和（42.5?mg -47.5?mg）的比較。合格標(biāo)準(zhǔn)收窄，含量風(fēng)險(xiǎn)加大，合格區(qū)間（42.5?mg -47.5?mg）時(shí)已沒有低風(fēng)險(xiǎn)的平底區(qū)，風(fēng)險(xiǎn)接近0%的區(qū)間消失（見圖5）。
圖5 合格標(biāo)準(zhǔn)變化對成品含量風(fēng)險(xiǎn)的影響
2.2.5 模擬范圍變化
模擬范圍變化不是影響因素的改變，不改變結(jié)果，只是范圍小，顯示更清楚，也更快（見圖6）。
圖6 模擬范圍變化對成品含量風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果無影響
2.2.6 重（裝）量變化的影響
合格上限取50?mg，下限取40?mg，混合物含量25.0%，百分含量標(biāo)準(zhǔn)差0.5%，重（裝）量標(biāo)準(zhǔn)差2.5?mg，橫坐標(biāo)為物料含量平均值（%），重（裝）量為180?mg、190?mg對比如圖7所示。
其他條件不變時(shí)，重（裝）量增加引起低風(fēng)險(xiǎn)區(qū)向低百分含量方向移動(dòng)；重（裝）量減小引起低風(fēng)險(xiǎn)區(qū)向高含量方向移動(dòng)，一定區(qū)域內(nèi)對平底寬度影響不大。
2.3 本法結(jié)果與藥典標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)系
合格標(biāo)準(zhǔn)低限取標(biāo)示值的0.85倍，高限取標(biāo)示值的1.15倍；按中國藥典2015版0941章節(jié)要求取樣10粒的直通標(biāo)準(zhǔn)大致相當(dāng)于本法預(yù)估含量可靠性98.6%，或含量風(fēng)險(xiǎn)1.4%，USP和EP取樣10粒時(shí)直通標(biāo)準(zhǔn)大致相當(dāng)于本法可靠性99.2%或含量風(fēng)險(xiǎn)0.8%。
2.4 風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)表
前述圖示雖然直觀，但很難顯示風(fēng)險(xiǎn)精確值，比如0.5%和0.0001%兩個(gè)值在圖上很難區(qū)分，但這兩個(gè)不同的值在統(tǒng)計(jì)和風(fēng)險(xiǎn)分析中可以認(rèn)為有本質(zhì)差別。一定條件下，中間物料含量對固體制劑含量合格風(fēng)險(xiǎn)的影響見圖8，實(shí)際模擬時(shí)拖動(dòng)右邊滑塊可以查看模擬范圍內(nèi)所有值。
已知中間產(chǎn)品含量狀態(tài)時(shí)，裝量的影響的數(shù)據(jù)表與圖8類似。
圖8 重（裝）量一定時(shí)中間產(chǎn)品含量對成品含量風(fēng)險(xiǎn)的影響（數(shù)據(jù)表）
2.5 狀態(tài)詳圖
要了解某個(gè)狀態(tài)點(diǎn)的詳細(xì)風(fēng)險(xiǎn)狀況，可以打開含量合格風(fēng)險(xiǎn)評估圖示。
圖9中兩條紅線間的區(qū)域?yàn)楹细駞^(qū)，左上為低含量不合格區(qū)，右下為含量超高不合格區(qū)，合格區(qū)中間；紅、橙、綠3個(gè)同心橢圓環(huán)，這即是實(shí)際運(yùn)行狀態(tài)分布區(qū)域。
圖 9 含量合格風(fēng)險(xiǎn)評估圖示
若橢圓出現(xiàn)在兩紅線間，兩條紅線與橢圓不相交且均與綠色橢圓環(huán)有較大距離，則表示可靠性高風(fēng)險(xiǎn)低；若橢圓環(huán)與紅線相交，則風(fēng)險(xiǎn)較高，風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重程度取決于弧線與什么顏色的橢圓相交；若只與綠色橢圓環(huán)相交，風(fēng)險(xiǎn)略低；與橙色橢圓相交，則風(fēng)險(xiǎn)較高；弧線與紅色橢圓相交，風(fēng)險(xiǎn)巨大。若三個(gè)橢圓環(huán)出現(xiàn)在右下不合格區(qū)，則含量過高而不合格。三個(gè)橢圓環(huán)出現(xiàn)在左上不合格區(qū)，則含量過低而不合格。橢圓中心位置由物料中關(guān)注成分含量（%）和重（裝）量確定，其大小由他們的標(biāo)準(zhǔn)差確定，兩條紅色弧線的位置由標(biāo)準(zhǔn)的上下限確定。根據(jù)這些特點(diǎn)結(jié)合圖示即可確定是否需要調(diào)整改進(jìn)和調(diào)整改進(jìn)方向。
3 應(yīng)用
3.1 固體制劑開發(fā)
在固體制劑產(chǎn)品開發(fā)階段，綜合考慮調(diào)整物料百分含量和重（裝）量平均值，或者在條件允許時(shí)調(diào)整合格范圍，準(zhǔn)確直觀地得到結(jié)果，在開發(fā)階段導(dǎo)入本法，得到足夠?qū)挼钠降撞⑦\(yùn)行區(qū)域設(shè)在平底中間部位，可免去生產(chǎn)階段的許多麻煩。
3.2 技術(shù)轉(zhuǎn)移
一項(xiàng)技術(shù)是否成熟，一個(gè)重要方面是看其對產(chǎn)品性能的控制能力，尤其對于藥品，含量穩(wěn)定性是一個(gè)重要指標(biāo)。對那些治療窗口很窄的藥品，更是重要，對于那些研發(fā)數(shù)據(jù)不足以產(chǎn)生平底或平底很窄的產(chǎn)品或工藝，在技術(shù)接受時(shí)要引起足夠的重視。
3.3 生產(chǎn)過程控制
在生產(chǎn)過程中的預(yù)運(yùn)行結(jié)果，即使是粗略的，也比整批生產(chǎn)出來甚至銷售后才發(fā)現(xiàn)好得多。
3.4 其他領(lǐng)域
本法原則上適合于有含量標(biāo)準(zhǔn)限度的所有固體制劑，比如保健食品等產(chǎn)品類型。
3.5 智能化生產(chǎn)
本法結(jié)果可用于做智能化生產(chǎn)的反饋調(diào)節(jié)信息，智能化設(shè)備可依據(jù)本法給出信息調(diào)節(jié)生產(chǎn)參數(shù)。
4 改進(jìn)與展望
4.1 用程序圖示對固體制劑（或類似產(chǎn)品）含量進(jìn)行含量風(fēng)險(xiǎn)評估，方便直觀，結(jié)合表中數(shù)據(jù)結(jié)果，不需要對產(chǎn)品含量進(jìn)行檢驗(yàn)即可實(shí)現(xiàn)固體制劑含量風(fēng)險(xiǎn)預(yù)估；
4.2 與FMEA相比，可以得到一個(gè)確切的概率值，如果已知損失值，立即得到比較客觀的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)判值，而不是一個(gè)幾乎完全主觀的RPN。若有足夠的數(shù)據(jù)積累，可以進(jìn)行較準(zhǔn)的判斷。
4.3 含量風(fēng)險(xiǎn)減低的途徑
若相關(guān)指標(biāo)值明顯不符合“中間大，兩頭小”的特征，要事先查明原因并解決；此外，有三條途徑降低含量風(fēng)險(xiǎn)。
4.3.1 調(diào)整百分含量或重（裝）量，使運(yùn)行數(shù)據(jù)平均值盡量靠近模擬圖平底區(qū)域中部；
4.3.2 使標(biāo)準(zhǔn)差盡量?。?/span>
4.3.3 在條件允許時(shí)讓合格區(qū)域適度寬一些；
上述3條途徑應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況選用，一般而言，除非以前標(biāo)準(zhǔn)確實(shí)過嚴(yán)，拓寬合格區(qū)域當(dāng)謹(jǐn)慎使用
4.3.4參見2.5。
4.4 一些相關(guān)問題尚待在實(shí)踐中進(jìn)一步深入研究
4.4.1 一些問題已有學(xué)者展開研究，比如影響單制劑重（裝）量的因素研究，影響活性成分在物料中含量均勻性的因素研究。物料不一樣、工藝不一樣、設(shè)備不一樣其結(jié)果也會不一致，不同的產(chǎn)品，主要因素不同，需要針對具體的產(chǎn)品進(jìn)行相應(yīng)的研究；
4.4.2 最好能先做個(gè)正態(tài)性檢驗(yàn)，方法可參照GB/T 4882執(zhí)行。
4.5 本文描述情形已包含同一系統(tǒng)的測量誤差，但沒考慮不同檢測系統(tǒng)的測量差異。
4.6 混合物均勻程度數(shù)據(jù)可以從驗(yàn)證或開發(fā)數(shù)據(jù)中提取，制劑重(裝)量數(shù)據(jù)可從生產(chǎn)線上取樣檢測。
4.7 應(yīng)據(jù)實(shí)際情況留適當(dāng)余地，不同的樣品得到的含量風(fēng)險(xiǎn)預(yù)判值不同，這些預(yù)判值在前述模擬的平底擺動(dòng)才是真正的低風(fēng)險(xiǎn)。
4.8 本文輸入界面適用于模擬，也可用于生產(chǎn)控制。但用于生產(chǎn)控制尚不很方便，下一步擬與數(shù)據(jù)產(chǎn)生儀器設(shè)備和生產(chǎn)設(shè)備聯(lián)機(jī)，實(shí)現(xiàn)自動(dòng)控制，融入智能化生產(chǎn)系統(tǒng)。
5 致謝
計(jì)算方法的實(shí)現(xiàn)承蒙退休應(yīng)用數(shù)學(xué)專家賀深澤先生的提示；陽明福博士對邏輯結(jié)構(gòu)提出了中肯意見；丁一剛教授對本文做了修改，個(gè)別段落幾乎重寫。在此深表謝意！
【參考文獻(xiàn)】
[1]James Bergum & Thomas Parks & James Prescott &，et al. Assessment of Blend and Content Uniformity. Technical Discussion of Sampling Plans and Application of ASTM E2709/E2810J Pharm Innov （2015）10:84-97.
[2]馬騫，代駿豪，鄭強(qiáng) 根據(jù)《中國藥典》2015版含量均勻度標(biāo)準(zhǔn)制定有統(tǒng)計(jì)學(xué)保證的取樣方案和放行接受標(biāo)準(zhǔn) 中國新藥雜志 2016，25（5）524-531.
[3]紀(jì)建勛 對比2015版《中國藥典》與《美國藥典》中含量均勻度檢測法 中國衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)管理 8（8）65-67.
[4]中國專利201810189083.1.
來源：制藥業(yè)
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