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專家解讀

ISO 18562系列標(biāo)準(zhǔn)“醫(yī)療領(lǐng)域中呼吸氣路的生物相容性評(píng)估”，已于2017年03月正式發(fā)布生效。在此標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布生效之前，呼吸氣路作為間接接觸病人的醫(yī)療器械，一直按照ISO 10993-1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生物相容性評(píng)價(jià)。這種與組織直接接觸等同的評(píng)價(jià)方式會(huì)導(dǎo)致過度的測(cè)試，也會(huì)造成可能的有害物質(zhì)沒有被檢測(cè)到。2018年8月，新版ISO 10993-1：2018-醫(yī)療器械的生物評(píng)估 第一部分：基于風(fēng)險(xiǎn)管理的評(píng)估和測(cè)試中明確指明：“對(duì)于和病人間接接觸的氣路組件，應(yīng)當(dāng)使用專屬系列標(biāo)準(zhǔn)ISO 18562進(jìn)行相關(guān)的生物相容性評(píng)估”。由此，ISO 18562標(biāo)準(zhǔn)成為有關(guān)氣路產(chǎn)品生物學(xué)評(píng)估的黃金標(biāo)準(zhǔn)。

系列標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施四年多來，大家都遇到過哪些問題？這些問題如何合理解決？筆者結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)解讀和實(shí)際經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行解疑釋惑。

一、氣路類醫(yī)療器械生物相容性評(píng)估的一般原則是什么？

醫(yī)療器械的生物相容性評(píng)估是整個(gè)風(fēng)險(xiǎn)管理過程的一部分，所有的器械都應(yīng)該評(píng)估生物相容性。評(píng)估并不意味著測(cè)試。廠商需要根據(jù)最終的配方、生產(chǎn)、應(yīng)用和接觸時(shí)間等，進(jìn)行生物相容性評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別，得出是否需要任何額外測(cè)試的結(jié)論。例如，研發(fā)器械（部件或配件）與已評(píng)估過的器械（部件或配件），具有功能和材料等同性，則不需要進(jìn)行額外測(cè)試。只有當(dāng)一些局部影響不能用化學(xué)表征充分評(píng)估，或存在的化學(xué)物質(zhì)沒有足夠的毒理學(xué)數(shù)據(jù)來進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)，才應(yīng)該考慮進(jìn)行生物測(cè)試。

為了盡量減少動(dòng)物試驗(yàn)，必須對(duì)氣路材料進(jìn)行化學(xué)表征，鑒定、定量有關(guān)化學(xué)成分，并考慮進(jìn)行毒理評(píng)估，推導(dǎo)出每種物質(zhì)的允許接觸量。如果患者每天接受的劑量低于該化合物的允許接觸量，那么醫(yī)療器械就符合該文件的要求。如果劑量超過了允許接觸量，但改變材料或生產(chǎn)工藝不可行，可以通過風(fēng)險(xiǎn)收益分析，確定利大于弊，那么器械也符合這一標(biāo)準(zhǔn)，但應(yīng)在相應(yīng)的文件中披露殘留風(fēng)險(xiǎn)。

二、如果評(píng)估結(jié)果需要額外測(cè)試，測(cè)試的要求有哪些？

測(cè)試的選擇首先應(yīng)基于預(yù)期臨床使用的最差情況。所有測(cè)試應(yīng)根據(jù)公認(rèn)的現(xiàn)有最佳實(shí)驗(yàn)室實(shí)踐進(jìn)行，需要質(zhì)量體系符合高品質(zhì)的要求，數(shù)據(jù)應(yīng)由有能力的專業(yè)人員進(jìn)行評(píng)估，并具有可追溯等數(shù)據(jù)完整性要求。

試驗(yàn)應(yīng)在與臨床相關(guān)的環(huán)境條件下進(jìn)行。使用臨床相關(guān)的流速和總流量，以及與臨床相關(guān)的使用時(shí)間。

三、應(yīng)該使用什么樣品進(jìn)行測(cè)試？一定要是終產(chǎn)品嗎？

測(cè)試應(yīng)該使用器械終產(chǎn)品、組件或者試制樣品、正在評(píng)估的部件或配件。如果使用了試制樣品(即用等效方法制造和處理的樣品)，則應(yīng)考慮試制樣品與終產(chǎn)品或部件之間的差異是否會(huì)影響測(cè)試結(jié)果。如果使用試制樣品代替終產(chǎn)品進(jìn)行測(cè)試，則應(yīng)通過描述兩種產(chǎn)品之間任何的差異，以及每個(gè)差異不會(huì)影響終產(chǎn)品生物相容性的基本原理，來進(jìn)行理論支持。

四、標(biāo)準(zhǔn)為什么規(guī)定顆粒物釋放評(píng)估？顆粒范圍和限度要求如何？

適中的顆粒物吸入肺部，最初會(huì)導(dǎo)致與肺功能下降以及呼吸系統(tǒng)窘迫(如咳嗽、呼吸短促和哮喘發(fā)作)增加有關(guān)。后期如果在肺部吸收，則對(duì)心血管系統(tǒng)也有影響，所以標(biāo)準(zhǔn)首先規(guī)定：所有涉及患者呼吸氣體的通道內(nèi)表面，都必須根據(jù)ISO 18562-2的標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行顆粒物釋放的評(píng)估。由于小于0.5μm的粒子可以再次經(jīng)過口鼻呼出，大于10μm的粒子大部分在鼻腔和支氣管上部沉積，很少吸入到肺泡，所以顆粒范圍定義為0.5~10μm。其中規(guī)定≤2.5μm的粒子不超過12μg/m3，≤10μm的粒子不超過150μg/m3，測(cè)試方法包含過濾稱重法和粒子計(jì)數(shù)法。

五、標(biāo)準(zhǔn)為什么規(guī)定有機(jī)揮發(fā)物釋放評(píng)估？具體的特殊要求有哪些？

由于超過允許接觸量的有機(jī)揮發(fā)物（VOCs），會(huì)對(duì)病人產(chǎn)生毒性危害和健康風(fēng)險(xiǎn)，故所有氣體通道都應(yīng)評(píng)估VOCs排放量。至于是否需要測(cè)試，則由風(fēng)險(xiǎn)管理過程來評(píng)估。

• 標(biāo)準(zhǔn)目前只考察一般VOCs（沸點(diǎn)在50°C到260°C范圍內(nèi)的有機(jī)化合物），沒有包含半揮發(fā)性有機(jī)物和極易揮發(fā)性有機(jī)物。限度要求根據(jù)器械的使用時(shí)間規(guī)定，短期接觸器械：≤24小時(shí)低于360μg/d；長期接觸器械：24小時(shí)內(nèi)不超過360μg/d ，>24小時(shí)但<30 天不超過120μg/d；永久接觸器械：24小時(shí)內(nèi)不超過360μg/d ，>24小時(shí)但<30 天不超過120μg/d，≥30 天不超過40μg/d。

• 需要考察的材料一般只包含高分子材料，例如各種塑料和橡膠等（容易產(chǎn)生VOCs）。陶瓷或金屬，不需要對(duì)VOCs進(jìn)行評(píng)估和檢測(cè)。如果檢測(cè)到VOCs，則需要鑒定化合物并確定每種化合物的含量。對(duì)濃度低于2μg/m3的化合物（一般VOC的檢出限），則不需要鑒定和識(shí)別。

六、標(biāo)準(zhǔn)對(duì)冷凝水中的析出物考察有哪些規(guī)定和要求？

如果醫(yī)療器械氣路中會(huì)產(chǎn)生冷凝水，那么材料中的有機(jī)雜質(zhì)和金屬元素可能會(huì)滲入其中，被患者吸入后則會(huì)產(chǎn)生毒性危害和健康風(fēng)險(xiǎn)。所以根據(jù)ISO 18562-4標(biāo)準(zhǔn)，需要對(duì)有害浸出物的存在進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

評(píng)估和測(cè)試時(shí)需要注意以下要求：

• 器械氣路產(chǎn)生凝結(jié)水，并被患者吸入，是一種異常事件和不良臨床實(shí)踐，盡量在設(shè)計(jì)時(shí)就要避免。

• 只有患者可以接觸到冷凝水的部分管路才需要進(jìn)行測(cè)試。

• 如果醫(yī)療器械已經(jīng)按照ISO 10993-1進(jìn)行了組織接觸的生物相容性評(píng)估，那么就不需要額外的析出物測(cè)試，例如氣管插管。

七、FDA對(duì)呼吸氣路的注冊(cè)有哪些特殊規(guī)定和要求？

2018年6月，美國食品和藥物管理局（FDA）宣布認(rèn)可ISO 18562，作為聯(lián)邦注冊(cè)中的共識(shí)系列標(biāo)準(zhǔn)。不過FDA只是部分認(rèn)可該標(biāo)準(zhǔn)，在某些方面列有特殊的規(guī)定和要求：

1、對(duì)于有源器械的呼吸氣路，例如呼吸機(jī)等，需要額外考察一氧化碳、二氧化碳、臭氧等無機(jī)氣體。

2、對(duì)于ISO 18562-4 凝析水中的可瀝濾物分析，F(xiàn)DA不認(rèn)可僅僅使用水作為提取溶劑，需要按照ISO 10993-18標(biāo)準(zhǔn)另外評(píng)估考察半極性和/或非極性溶劑的可浸提物研究情況。

對(duì)于ISO 18562暫未涉及的藥械組合產(chǎn)品，例如含藥霧化器，需要額外考察藥物相容性以及相關(guān)部件的可浸提物/可瀝濾物研究。

由于ISO 18562是全新的系列標(biāo)準(zhǔn)，所以大家在解讀和使用過程中會(huì)有很多的問題和疑惑。如果本文沒有涉及到的問題，大家可以留言提問，我們會(huì)盡快給予答復(fù)和探討，以便大家正確理解和使用該系列標(biāo)準(zhǔn)，使自己的產(chǎn)品更快研發(fā)和注冊(cè)，搶占市場(chǎng)先機(jī)。