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我國是仿制藥大國，仿制藥品為我國基本的醫(yī)療保障做出了巨大的貢獻，但我國醫(yī)藥行業(yè)起步較晚，仿制藥品與原研藥品在質(zhì)量和療效方面存在一定差距。因此，開展仿制藥一致性評價工作，對保障仿制藥品有效性和安全性、提升我國制藥行業(yè)整體水平等具有重要的意義。本文討論了我國確保仿制藥品與原研藥品一致、建立上市前嚴格審評和上市后嚴密監(jiān)管體系等仿制藥一致性評價相關處理方法和政策，同時概述了美國和日本相關藥品政策和發(fā)展歷程，以期對我國仿制藥一致性評價工作繼續(xù)推進與完善有所借鑒。

仿制藥( generic drug) 一般指原研藥在專利期滿后由非專利廠商生產(chǎn)的具有相同活性成分、規(guī)格、劑型、給藥途徑等，并經(jīng)證明其具有等同的有效性和安全性的藥品［1-2］。我國是仿制藥大國，約95%以上化學藥品為仿制藥。仿制藥在我國保障基本醫(yī)療供給、滿足公眾臨床用藥需求等方面扮演著重要的角色，是我國醫(yī)療保障體系不可或缺的組成部分[藥研公眾號整理排版]。

然而，我國醫(yī)藥行業(yè)起步較晚，仿制藥品與原研藥品在質(zhì)量和療效方面存在一定差距。據(jù)調(diào)查統(tǒng)計，約87%的醫(yī)師或藥師認為原研藥品的主要成分純度高、藥品穩(wěn)定性好、安全性可靠［3］。因此，開展仿制藥一致性評價工作，對保障藥品有效性和安全性、提升我國制藥行業(yè)整體水平、促進醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)升級和結構調(diào)整等，都具有十分重要的意義［4］。我國仿制藥一致性評價工作開展至今，取得了顯著的成果，同時也遇到了諸多困難與挑戰(zhàn)。本文就我國確保仿制藥品與原研藥品一致、建立嚴格審評和嚴密監(jiān)管體系等仿制藥一致性評價相關處理方法和政策進行討論，同時對美國和日本相關藥品政策和發(fā)展歷程進行概述與討論，以期對我國仿制藥一致性評價工作起到一定的借鑒作用。

1 中國仿制藥一致性評價確保仿制藥品與原研藥品一致

2012年1月，國務院發(fā)布《國務院關于印發(fā)國家藥品安全“十二五”規(guī)劃的通知》( 國發(fā)〔2012〕5號) ，指出了部分仿制藥品質(zhì)量與國際先進水平存在較大差距、藥品監(jiān)管能力相對滯后等問題，并提出了發(fā)展目標［5］。2015年8月，國務院發(fā)布《關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》( 國發(fā)〔2015〕44號) ，啟動了藥品醫(yī)療器械審評審批制度改革，其中推進仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價( 簡稱“仿制藥一致性評價”) 是改革的重點任務之一［6］。2016年3月，國務院辦公廳發(fā)布《關于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》( 國辦發(fā)〔2016〕8 號)，明確提出化學藥品新注冊分類實施前批準上市的仿制藥，包括國產(chǎn)仿制藥、進口仿制藥和原研藥品地產(chǎn)化品種，均須開展仿制藥一致性評價［7］。截至目前，國家局共發(fā)布約50余項相關技術指導原則和公告，從科學技術層面持續(xù)推進仿制藥一致性評價工作。

開展仿制藥一致性評價是一項全新的、復雜艱巨的工作，保證仿制藥品與原研藥品一致的原則是必須貫徹始終的，其中首先需要關注的就是參比制劑遴選與確定的問題。2019年3月28日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《關于發(fā)布化學仿制藥參比制劑遴選與確定程序的公告》(2019年第25號) ，統(tǒng)一了參比制劑遴選程序，避免參比制劑遴選產(chǎn)生新的問題，從起始階段保證仿制藥品與原研藥品一致［8］。截至2020年12月31日，國家藥品監(jiān)督管理局已發(fā)布35 批參比制劑目錄，涉及3 963 個品種規(guī)格的參比制劑，基本滿足了仿制藥一致性評價的要求。2016年5月，《總局關于落實《國務院辦公廳關于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》有關事項的公告》( 2016 年第106 號) 提出: “企業(yè)找不到且無法確定參比制劑的，由藥品生產(chǎn)企業(yè)開展臨床有效性試驗”［9］，對于參比制劑尚不明確或無參比制劑等的仿制藥品，仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價辦公室( 簡稱“一致辦”) 以臨床需求為核心，分類梳理，并加強重點品種、重點企業(yè)的指導，科學地開展再評價工作。目前，一致辦依據(jù)企業(yè)的參比制劑遴選備案情況、存疑反饋等情況，定期開展參比制劑遴選、參比制劑存疑的論證處理工作，保障仿制藥一致性評價工作的持續(xù)有效推進。

2 美國相關藥品政策與發(fā)展歷程

2.1 美國相關藥品政策逐步完善

1906 年，美國聯(lián)邦政府出臺了全國性的食品藥品監(jiān)管立法《純凈食品和藥品法》( Federal Pure Food and Drugs Act，F(xiàn)PFDA) ，首次將藥品納入監(jiān)管，禁止冒牌和摻假的藥品在各州間貿(mào)易。此法案是美國歷史上第一部聯(lián)邦管制食品和藥品的綜合性法案，是美國食品和藥品監(jiān)管進程中的一個重要里程碑［10］。

1937年，美國Massengil 公司將磺胺溶于二甘醇且未經(jīng)過安全性試驗，以商品名“Elixir Sulfanilamide”上市磺胺酏劑，導致107 人死亡，其中大部分為兒童。因此，1938年美國簽署了《聯(lián)邦食品、藥品與化妝品法案》( Federal Food，Drug and Cosmetic Act，F(xiàn)FDCA) 。該法案要求新藥上市前必須進行安全性試驗，安全性研究資料應在新藥申請時遞交給FDA［11］。

1961年，由于“反應停”事件 — 孕婦服用防止孕吐的沙利度胺導致出生嬰兒肢體殘疾，1962年美國簽署了《Kefauver-Harris Amendment》修正案。該法案要求1962年后上市的新藥和仿制藥證明其安全性和有效性，且須經(jīng)過美國FDA 審批。該方案首次提出藥品“有效性”。同時，在1938—1962年按照《聯(lián)邦食品、藥品與化妝品法案》僅進行了安全性研究而上市的藥品，F(xiàn)DA要求其開展回顧性分析以評價其有效性［12］[藥研公眾號整理排版]。

1966年，F(xiàn)DA開展藥品有效性實施項目( drug efficacy study implementation，DESI) 。FDA 與國家科學院( National Academy of Sciences，NAS) 的國家研究委員會( National Ｒesearch Council，NＲC) 簽署合作協(xié)議，啟動對只依據(jù)安全證據(jù)批準的3 400 多個藥品的有效性評價。為此，NAS /NＲC 組建了30個專家小組，按照適應證對藥品進行分類，根據(jù)FDA檔案、藥品生產(chǎn)企業(yè)提供的藥品有效性證據(jù)、科學文獻等，對“DESI 藥品”進行審查評價。

2.2 “DESI 藥品”的有效性追溯評價

DESI 是基于歷史上藥品審評審批法規(guī)不完善所進行的追溯性審查，主要對藥品的有效性進行審查評價［13］。截至1984年，F(xiàn)DA 對3443 個藥品的16000 多個適應證完成了評估，其中2225 個藥品( 約64%) 認為是有效的，僅約12% 的適應證全部有效; 1 051 個藥品( 約30%) 因缺乏有效性證據(jù)而撤市。FDA 一直努力完成“DESI 藥品”的評價工作，但目前仍有167 個藥品沒有最終結論，需進行進一步研究。1984年，F(xiàn)DA簽署《Hatch-Waxman 法案》、《經(jīng)過治療等效性評價批準的藥品》( Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations，簡稱橙皮書) ，簡化了仿制藥申報，并通過橙皮書闡述生物等效性概念，為仿制藥品替代原研藥品提供了依據(jù)。

3 日本相關藥品政策與發(fā)展歷程

3.1 日本相關藥品政策與時俱進

日本厚生勞動省在《關于再審查、再評價制度》中明確指出，隨著醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，醫(yī)藥知識的不斷豐富，已經(jīng)獲批的藥品依據(jù)現(xiàn)行藥學水平重新評價的制度稱為藥品再評價制度。日本歷史上共進行了3次藥品“再評價”、1次“品質(zhì)再評價”和1 次藥品“再審查”。

“首次再評價”開展時間是1971-1995年，集中對1967年9月30日之前獲批的藥品進行重新評估。選擇這個時間的主要原因是1967年厚生省頒布了《關于藥品生產(chǎn)審批的基本方針》，其中增加了雙盲法，并對臨床試驗受試例數(shù)有嚴格的要求。1970年，厚生省組織相關專家，經(jīng)過數(shù)十次的討論研究，提出了《藥效問題座談會報告書》，該報告書包含藥品再評價的方法、必要性和具體實施方案。1971年，厚生省依據(jù)《藥效問題座談會報告書》，開展首次再評價工作。此次評價方法主要是制藥企業(yè)提交證明材料，“藥事食品衛(wèi)生審議會”審議。提交資料主要包括物理化學性質(zhì)、毒性試驗、藥理試驗、體內(nèi)分布、臨床試驗、用法用量和不良反應等。

“第二次再評價”開展時間是1984—1996年，集中對1967年10 月至1980 年3 月審批藥品中新有效成分、新處方、新功效、新用量、新劑型和新工藝進行再評價。選擇這個時間的主要原因是1980年日本修訂了《藥事法》，建立了再審查制度。此次評價的方法主要是: 首先進行文獻檢索等基礎調(diào)查，將質(zhì)量、安全性和有效性存在問題的成分或處方確定為評價對象，接受評價的企業(yè)可提交證明文件進行反駁，由“藥事食品衛(wèi)生審議會”根據(jù)企業(yè)提交資料進行審議。提交資料主要包括研發(fā)及使用情況、理化性質(zhì)、安全性、毒性、藥理作用、藥動學、臨床試驗等。

“第三次再評價”又稱為“新的再評價”，包括每5年一次的“定期再評價”和“即時再評價”。“新的再評價”自1988 年啟動，由于實施了再審查制度，“定期再評價”執(zhí)行10 年( 1998 年) 后不再繼續(xù)執(zhí)行。目前，只有當整個藥效群( 藥理學分類) 發(fā)生問題或新的臨床指導原則公布時，從有效性和安全性方面考慮，“藥事食品衛(wèi)生審議會”將決定是否進行“即時再評價”。

日本的藥品再評價從1971年啟動實施，開展了40余年，對日本上市藥品的質(zhì)量改善起到了積極的作用。“首次再評價”完成了19849個品種，“第二次再評價”完成了1 860 個品種，“第三次再評價”完成了8 851 個品種。

3. 2 “品質(zhì)再評價”通過制劑的溶出曲線評價質(zhì)量一致性

“品質(zhì)再評價”于1998年開始實施，集中對1995年3月前獲批的口服固體仿制藥品進行再評價，選擇這個時間的主要原因是日本規(guī)定1995 年4 月以后藥學研究必須包括溶出度研究才可申請。此次評價采用體外溶出試驗代替體內(nèi)生物等效性試驗，以制劑在4種不同溶出介質(zhì)中的溶出曲線來評價仿制藥品與原研藥品質(zhì)量的一致性［14-15］。“品質(zhì)再評價”共評價了700余個藥品，1300 余個制劑規(guī)格，涉及4588 個批準文號，其中通過4135個，撤銷453個，撤銷比例為9． 87%。通過處方和工藝再研究、體外溶出度的嚴格要求，“品質(zhì)再評價”極大地促進了制藥企業(yè)對生產(chǎn)工藝的深入探索，提高了仿制藥品的內(nèi)在品質(zhì)，使仿制藥品與原研藥品具有生物等效性，大幅度提高了仿制藥品的品質(zhì)［13-14］。

3.3 日本再審查制度兼顧藥品的長效監(jiān)管

由于日本設立了藥品再審查制度，再評價制度在日本已基本不再予以執(zhí)行。1979 年，日本修訂《藥事法》，設立藥品再審查制度，提出新藥批準只給予臨時銷售許可，而再審查的結果則決定是否給予永久許可。再審查制度要求MAH 在再審查期限內(nèi)，主動收集安全性和有效性相關信息，再審查期滿后向日本獨立行政法人醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機構( Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA)提出再審查申請，PMDA對藥品的有效性、安全性和質(zhì)量進行評估，同時也會對提交的申請資料進行現(xiàn)場合規(guī)檢查。根據(jù)再審查的結果，PMDA可做出完全通過、有條件通過( 需修改說明書) 、不通過(撤銷許可) 的決定[藥研公眾號整理排版]。

根據(jù)不同的新藥類型，再審查制度設立了4～10年不等的再審查期限。依據(jù)藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范( good vigilance practices，GVP) 與上市后研究質(zhì)量管理規(guī)范( good post-marketing study practice，GPSP)的規(guī)定，MAH必須在申報上市時提交風險管理計劃( risk management plan，ＲMP) 、上市后早期監(jiān)測( early post-marketing phase vigilance，EPPV) 方案和藥物使用效果調(diào)查方案。MAH 必須按照其上市前提交的這些計劃與方案開展相關工作，并按照相關法規(guī)要求開展藥品不良反應監(jiān)測，按期提交藥品不良反應定期報告和定期安全性更新報告( period safety update report，PSUＲ) 。PMDA 對上述所有資料進行審查評估［16-18］。

再審查制度的實施，保證了MAH在藥品上市后繼續(xù)履行主體責任，采用臨時銷售許可轉永久銷售許可這一監(jiān)管手段，有效地促進了MAH 在執(zhí)行GVP 和GPSP 等制度的主動性和規(guī)范性，進而實現(xiàn)對藥品的安全性、有效性的重新評價。同時，再審查制度還引入風險管理、上市后研究、現(xiàn)場合規(guī)檢查等，保證了藥品的長效監(jiān)管。

4 討論與展望

由美國藥品政策發(fā)展可以看出，其完善的藥品科學和監(jiān)管體系并不是一蹴而就，而是歷經(jīng)長時間的探索和積累，不斷發(fā)展和完善，逐漸建立起一整套行之有效的科學和監(jiān)管體系。日本藥品政策同樣經(jīng)歷了長時間的發(fā)展和完善，日本監(jiān)管機構根據(jù)醫(yī)藥科研領域和產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，不斷對藥品研究政策做出調(diào)整，以適應當前的醫(yī)藥水平。2018年12月28日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《關于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價有關事項的公告》( 2018 年第102號) ，進一步鼓勵制藥企業(yè)積極開展基本藥物品種的一致性評價，同時強調(diào)仿制藥一致性評價應“嚴格評價標準，強化上市后監(jiān)管”［19］。根據(jù)公告要求，科學地借鑒日本再審查制度，建立適合我國國情的嚴格審評和嚴密監(jiān)管體系十分必要。通過合理、完善的一整套機制，提升企業(yè)積極性、主動性和規(guī)范性，保證監(jiān)管部門的監(jiān)管的科學性、合理性和尺度一致性，保障仿制藥品全生命周期的安全性和有效性。

自仿制藥一致性評價工作開展以來，一致辦在參比制劑遴選與確定、以臨床需求為導向的科學評價、信息公開、服務企業(yè)等方面，不斷調(diào)整與完善仿制藥一致性評價相關政策，保障了仿制藥一致性評價工作的順利推進。截至2020年12月31 日，235個品種( 843 件) 通過了口服固體制劑仿制藥一致性評價申請，臨床意義、經(jīng)濟價值逐漸顯現(xiàn)。經(jīng)過幾年來仿制藥一致性評價工作的推進，眾多擁有與原研同等療效、價格更實惠的仿制藥來到了老百姓身邊，讓老百姓用上了質(zhì)優(yōu)價廉的過評藥品。固體口服制劑仿制藥一致性評價工作穩(wěn)步推進，同時注射劑仿制藥一致性評價工作也已開展，《化學藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術要求》、《化學藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價申報資料要求》、《化學藥品注射劑(特殊注射劑)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術要求》等技術指導原則已于2020 年5 月在國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心網(wǎng)站發(fā)布。我們相信，我國會采取切實有效的措施，繼續(xù)積極推進仿制藥一致性評價工作，建立符合國情的現(xiàn)代仿制藥審評審批和監(jiān)管體系，促進制藥行業(yè)的發(fā)展，保障公眾的用藥安全，不斷提升人民的獲得感和幸福感。

作者｜李棟，杜宏金，周譽，劉冬，劉意林，哈莉莉，李芳，楊進波（CDE）

內(nèi)容來源｜中國新藥雜志 2021.07