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1.  概述

 

QC實驗室用于檢驗的對照品分為單次使用和開瓶后多次使用，對于開瓶后多次使用的對照品需要進行開瓶后穩(wěn)定性考察評估其適用性。

QC實驗室評估出易受影響的5種對照品進行周期1年、開瓶次數(shù)15次的穩(wěn)定性考察。5種對照品穩(wěn)定性檢驗考察結果均符合可接受標準，根據(jù)對照品穩(wěn)定性考察結果起草此穩(wěn)定性考察報告。

 

2.  考察結果

 

2.1 風險因素識別

 

SOP 對照品（標準品）的管理 對于對照品的儲存和使用有如下要求：

已開瓶對照品（標準品）應儲存于保干器中，同時確保保干器內(nèi)的硅膠是有效的。

非室溫條件貯存的對照品（標準品）從存放處取出后，放置于平衡對照品（標準品）用的保干器中，平衡半小時至室溫后使用。

稱量對照品（標準品）時應認真仔細，盡量迅速操作，縮短容器開口時間，使用的稱量器具應潔凈無污染，已經(jīng)取出的對照品（標準品）不能再倒回到容器中以避免交叉污染。使用后應立即將對照品（標準品）的容器密封并放回到指定的存放處（標簽要求的儲存條件）。

評估開瓶后對照品的儲存和使用規(guī)定，識別其過程中可能產(chǎn)生對照品質(zhì)量變化的風險因素有：對照品中的水分和殘留溶劑等易揮發(fā)性物質(zhì)的揮發(fā)、具有引濕對照品吸收環(huán)境中的水分、易氧化對照品被空氣中氧氣氧化、對光敏感的對照品在稱量過程中見光發(fā)生變化、易受溫度影響的對照品在平衡至室溫的過程中發(fā)生反應。

從實驗室所有需要多次使用對照品中選取對上述影響因素敏感的對照品進行考察，支持對照品的開瓶后使用期限和頻次（考察的使用期限為1年使用頻次為15次）。

 

 2.2 總則

 

分別對實驗室已開瓶對照品（開瓶時間至少1年）和首次開瓶對照品各一瓶進行測定，每瓶平行制備兩個樣品每個樣品進樣2次，對比四次結果平均值的相對偏差。

注：如已開瓶對照品開瓶次數(shù)不足15次，采用模擬開瓶的形式，使其開瓶次數(shù)達到15次。

模擬開瓶操作：

使用潔凈稱量勺將穩(wěn)定性考察對照品攪拌之后開瓶放置至少2分鐘，然后蓋上瓶塞，將其放回指定的存放處。所有操作按照SOP 對照品（標準品）管理規(guī)定進行。

保留時間相對偏差：

（首次開瓶對照品保留時間平均值—已開瓶對照品保留時間平均值）*100%/首次開瓶對照品

保留時間平均值

峰面積與稱樣量比值的相對偏差：

（首次開瓶對照品峰面積與其稱樣量比值的平均值-已開瓶對照品峰面積與其稱樣量比值的

平均值）*100%/首次開瓶對照品峰面積與其稱樣量比值的平均值

 

2.3風險因素評估考察以及考察結果

 

2.3.1 揮發(fā)考察

 

實驗室部分對照品所用的物料中含有水分和殘留溶劑等易揮發(fā)成分，對照品開瓶后在儲存和使用過程中，可能導致易揮發(fā)成分揮發(fā)，使對照品的純度升高。

考察對照品的選取：

選取實驗室對照品中水分和殘留溶劑含量最高的對照品進行考察，選取結果如下：

 

表1 揮發(fā)考察選取對照品

 

對照品名稱	純度	水分含量	殘留溶劑含量
SL-23231	80%	6.7%	0.4%

 

注：數(shù)據(jù)來源于對照品COA

 

檢驗操作：

按照此產(chǎn)品有關物質(zhì)檢驗方法進行。

可接受標準：

已開瓶對照品和首次開瓶對照品外觀一致。

已開瓶對照品和首次開瓶對照品色譜峰保留時間相對偏差值不大于±3%。

已開瓶對照品和首次開瓶對照品峰面積與稱樣量比值的相對偏差不大于±5%。

考察結果：

揮發(fā)考察結果滿足可接受標準，具體結果見表2。

 

表2 揮發(fā)考察選取對照品考察結果

 

 

對照品名稱	SL-23231
外觀	已開瓶對照品和首次開瓶對照品外觀一致，均為白色粉末。
保留時間相對偏差	0%
峰面積與稱樣量比值相對偏差	2%

 

2.3.2 引濕考察

 

實驗室部分對照品具有引濕性，對照品開瓶后在儲存和使用過程中可能吸收環(huán)境中的水分，導致對照品的純度降低。

考察對照品的選?。?/span>

選取實驗室具有引濕性的對照品進行考察，選取結果如下：

 

表3 引濕考察選取對照品

 

對照品名稱	性質(zhì)
羥丙基纖維素	本品為白色至類白色粉末，干燥后有引濕性。

 

注：數(shù)據(jù)來源中國藥典（ChP2015）

 

檢驗操作：

按照羥丙基纖維素含量-氣相色譜法進行。

可接受標準：

已開瓶對照品和首次開瓶對照品外觀一致。

已開瓶對照品和首次開瓶對照品色譜峰保留時間相對偏差值不大于±3%。

已開瓶對照品和首次開瓶對照品峰面積與稱樣量比值的相對偏差不大于±5%。

考察結果：

引濕考察結果滿足可接受標準，具體結果見表4。

 

表4 引濕考察選取對照品考察結果

 

對照品名稱	羥丙基纖維素
外觀	已開瓶對照品和首次開瓶對照品外觀一致，均為白色粉末。
保留時間相對偏差	0%
峰面積與稱樣量比值相對偏差	0%

 

 2.3.3 氧化考察

 

實驗室部分對照品含有易氧化基團（例如羥基），對照品開瓶后在儲存和使用過程中，可能被空氣中的氧氣氧化，導致對照品的純度降低。

考察對照品的選?。?/span>

選取實驗室含有易被氧化基團的對照品進行考察。選取結果如下：

 

 

檢驗操作：

按照此產(chǎn)品有關物質(zhì)檢驗方法進行。

可接受標準：

已開瓶對照品和首次開瓶對照品外觀一致。

已開瓶對照品和首次開瓶對照品色譜峰保留時間相對偏差值不大于±3%。

已開瓶對照品和首次開瓶對照品峰面積與稱樣量比值的相對偏差不大于±5%。

考察結果：

氧化考察結果滿足可接受標準，具體結果見表6。

 

表6 氧化考察選取對照品考察結果

 

對照品名稱	SL 003851
外觀	已開瓶對照品和首次開瓶對照品外觀一致，均為類白色顆粒狀。
保留時間相對偏差	0%
峰面積與稱樣量比值相對偏差	0%

 

 2.3.4 光學影響考察

 

實驗室部分對照品對光敏感，對照品開瓶后使用過程中可能受光影響，導致對照品的純度降低。

考察對照品的選?。?/span>

選取實驗室容易發(fā)生光學轉化的對照品進行考察。Sertraline Hydrochloride Racemic Mixture是鹽酸舍曲林的外消旋體，需要避光保存，選取Sertraline Hydrochloride Racemic Mixture 用于光學穩(wěn)定考察。

 

 

檢驗操作：

按照此產(chǎn)品異構體檢驗方法進行。

可接受標準：

已開瓶對照品和首次開瓶對照品外觀一致。

已開瓶對照品和首次開瓶對照品色譜峰保留時間相對偏差值不大于±3%。

已開瓶對照品和首次開瓶對照品峰面積與稱樣量比值的相對偏差不大于±5%。

考察結果：

光學考察結果滿足可接受標準，具體結果見表8。

表8光學考察選取對照品考察結果

對照品名稱

Sertraline  Hydrochloride Racemic Mixture

外觀

已開瓶對照品和首次開瓶對照品外觀一致，均為白色粉末。

保留時間相對偏差

兩個異構體均為2%

峰面積與稱樣量比值相對偏差

兩個異構體均為2%

 

 2.3.5 溫度考察

 

實驗室部分對照品對溫度敏感，需要冷凍儲存（-15℃ orbelow），對照品在使用過程中需要平衡至室溫，此過程可能導致對照品成分變化使純度降低。

考察對照品的選?。?/span>

選取實驗室對照品中對溫度敏感即需要冷凍儲存的對照品。選取結果如下：

 

表9 溫度考察選取對照品

 

對照品名稱	儲存條件
SL 56322	-15℃ or below

 

檢驗操作：注：數(shù)據(jù)來源于對照品COA

按照此產(chǎn)品有關物質(zhì)檢驗方法進行。

可接受標準：

已開瓶對照品和首次開瓶對照品外觀一致。

已開瓶對照品和首次開瓶對照品色譜峰保留時間相對偏差值不大于±3%。

已開瓶對照品和首次開瓶對照品峰面積與稱樣量比值的相對偏差不大于±5%。

考察結果：

氧化考察結果滿足可接受標準，具體結果見表10。

 

表10 溫度考察選取對照品考察結果

 

對照品名稱	SL 56322
外觀	已開瓶對照品和首次開瓶對照品外觀一致，均為白色粉末。
保留時間相對偏差	0%
峰面積與稱樣量比值相對偏差	3%

 

3.  偏差

 

3.1氧化因素考察時新開瓶對照品兩個平行樣品中的一個樣品峰面積異常

 

Ø  偏差描述：

化驗員查看氧化因素考察數(shù)據(jù)時，發(fā)現(xiàn)新開瓶對照品（SL 56322）兩個平行樣品中的一個樣品峰面積異常，兩個平行樣品之間的控制為85%，具體數(shù)值如表11。因此發(fā)起偏差調(diào)查。

 

表11 氧化考察初始檢驗峰面積

 

樣品名稱	新開瓶對照品		穩(wěn)定性考察對照品
	峰面積	稱樣量mg	峰面積	稱樣量mg
平行樣品1-1	24808	18.74	29212	18.63
平行樣品1-2	24783		29391
平行樣品2-1	29022	18.66	29007	18.85
平行樣品2-2	29176		29011
控制%	85		102

 

注：控制=樣品1峰面積平均值*樣品2稱樣量*100%/樣品2峰面積平均值/樣品1稱樣量

Ø  偏差調(diào)查：

1）實驗流程回顧

化驗員回顧整個實驗過程，未發(fā)現(xiàn)異常情況，檢驗數(shù)據(jù)已經(jīng)過復核。

2）進一步偏差調(diào)查

將新開瓶對照品峰面積異常的樣品1初始液相小瓶內(nèi)的樣品重新進樣運行，SL 56322峰面積為24992與初始檢驗基本一致，排除儀器偶然波動等原因引起。

將新開瓶峰面積異常對照品的樣品1初始容量瓶中的樣品重新過濾進樣運行，SL 56322峰面積為29238，與平行樣品2的峰面積數(shù)值平行，樣品1和樣品2控制為100%。此結果說明容量瓶內(nèi)的對照品溶液以及此新開瓶的對照品無異常。

Ø  結論：

通過上述調(diào)查，新開瓶對照品兩個平行樣品中的一個峰面積異常排除對照品原因引起，不排

除對照品溶液過濾或轉移至液相小瓶過程中，過濾器或液相小瓶中濺入稀釋液導致。重新制

備一個新開瓶對照品樣品代替峰面積異常樣品進行檢測，結果滿足可接受標準。具體結果見下表12。

 

表12  氧化考察測試結果

 

對照品名稱	SL 56322
保留時間相對偏差	0%
峰面積與稱樣量比值相對偏差	0%

 

4. 結論

 

通過對各影響因素敏感的對照品的開瓶后穩(wěn)定性進行考察（考察使用期限為1年使用頻次為15次），考察結果均符合可接受標準。此五種對照品的考察結果可支持對照品開瓶后使用期限1年和使用頻次15次。