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近年來(lái)，已有多種藥品（DPs）因檢測(cè)出亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)被從市場(chǎng)上召回。本文將概述藥品中亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)及其檢測(cè)方法的研究進(jìn)展，并著眼于建立更加高效的分析方法。

背景

2018年6月，浙江華海藥業(yè)（ZHP）在其仿制原料藥纈沙坦（一種血管緊張素II受體阻滯劑）中檢出一種未知雜質(zhì)。經(jīng)過(guò)鑒定，該雜質(zhì)為基因毒性雜質(zhì)N-亞硝基二甲胺（NDMA）。隨后，調(diào)查擴(kuò)大到沙坦類(lèi)所有的原料藥及制劑，多家藥品制造商發(fā)起產(chǎn)品召回。

目前，關(guān)于藥物中亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)污染的確切來(lái)源已有多種推測(cè)。經(jīng)過(guò)評(píng)估，華海藥業(yè)認(rèn)為纈沙坦原料藥中檢出NDMA可能與其生產(chǎn)過(guò)程中使用了亞硝酸鈉去除過(guò)量的疊氮化鈉有關(guān)。該過(guò)程可能導(dǎo)致生成亞硝酸，而亞硝酸與痕量的二甲胺會(huì)發(fā)生反應(yīng)生成NDMA。此生產(chǎn)工藝（變更前使用疊氮化三丁基錫）于2012年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)。

2019年9月，美國(guó)FDA發(fā)布公告稱，在一些常用胃灼熱治療藥物（例如：雷尼替丁和尼扎替?。┲袡z測(cè)到了不可接受水平的NDMA。隨后，Amneal和Mylan等藥品制造商發(fā)起了大規(guī)模的相關(guān)產(chǎn)品召回。2020年，歐洲藥品管理局（EMA）下屬的人用藥品委員會(huì)（CHMP）也建議暫停所有歐盟境內(nèi)的雷尼替丁藥品。

2019年12月，藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)又發(fā)布公告稱在降糖藥二甲雙胍中也檢測(cè)到了NDMA殘留。2020年8月，Bayshore Pharmaceuticals等藥品制造商對(duì)相關(guān)產(chǎn)品進(jìn)行了召回。

雜質(zhì)來(lái)源

為了查明藥品中亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)的來(lái)源，各藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)及整個(gè)制藥行業(yè)都作了大量的調(diào)查。美國(guó)FDA在最新版指南（2020）中列出了至少七個(gè)可能引入亞硝胺雜質(zhì)的根本原因，EMA 最新指南也發(fā)布了 11 個(gè)可能來(lái)源。這種來(lái)源的多樣性及不確定性，使得對(duì)藥品中亞硝胺雜質(zhì)進(jìn)行準(zhǔn)確的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估極具挑戰(zhàn)性。

如果在酸性條件下同時(shí)存在仲胺和亞硝酸鹽，兩者可能反應(yīng)生成亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)。除物料本身帶有仲胺結(jié)構(gòu)外，叔胺和季銨類(lèi)試劑也可能引入仲胺雜質(zhì)；酰胺類(lèi)試劑也被認(rèn)為是另一種仲胺來(lái)源。此外，從供應(yīng)商處采購(gòu)的原料若受污染也可能會(huì)引入亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)。因此，完全透明地了解原料供應(yīng)鏈對(duì)于防止污染至關(guān)重要。

生產(chǎn)工藝中若使用了回收物料，如溶劑、試劑和催化劑等，都可能會(huì)因?yàn)橛袣埩舭返入s質(zhì)而具有引入亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)。美國(guó)FDA指南中還指出，同一生產(chǎn)商、同一工藝生產(chǎn)的原料藥在不同批次中也可能有不同數(shù)量、不同種類(lèi)的亞硝胺雜質(zhì)，差異較大；此外，亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)可能在藥品存儲(chǔ)的過(guò)程中引入，甚至在飲用水中也可能引入。

建議和分析

EMA和美國(guó)FDA發(fā)布的亞硝胺雜質(zhì)“指南”文件為制藥行業(yè)提供了類(lèi)似的建議，即首先要對(duì)原料藥及藥物制劑進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以識(shí)別亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)生成或受交叉污染引入的可能（第一階段）。EMA要求所有化學(xué)藥必須在2021年3月31日之前完成評(píng)估，而生物類(lèi)藥的評(píng)估則要在2021年7月1日之前完成。第二階段，要求對(duì)上述識(shí)別出亞硝胺風(fēng)險(xiǎn)的藥品進(jìn)行檢測(cè)確認(rèn)；如適用，可以通過(guò)變更生產(chǎn)工藝用于消除亞硝胺污染的可能。

同所有其他基因毒類(lèi)雜質(zhì)，藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)也為亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)制定了國(guó)際公認(rèn)的每日可接受攝入量（ADI）限值。藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)建議藥品制造商應(yīng)召回亞硝胺雜質(zhì)殘留量超出ADI限值的產(chǎn)品。

亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)的致癌風(fēng)險(xiǎn)高，其ADI值較低。這就給分析檢測(cè)技術(shù)，尤其是要適用于多種藥物檢測(cè)，提出了巨大的挑戰(zhàn)。一般來(lái)講，要檢測(cè)ADI限值水平的亞硝胺雜質(zhì)，需要使用高靈敏度的檢測(cè)手段，其定量限（LOQ）應(yīng)能達(dá)到十億分之一（ppb）水平，方法定量限應(yīng)滿足小于等于0.3 ppm。若需同時(shí)檢測(cè)多種亞硝胺雜質(zhì)，其定量限還要更低。

在開(kāi)發(fā)此類(lèi)分析方法時(shí)，需要綜合考慮多個(gè)技術(shù)要點(diǎn)：

i. 測(cè)試材料（例如水、氣源、塑料產(chǎn)品和橡膠/彈性體產(chǎn)品）中存在痕量亞硝胺雜質(zhì)造成干擾；

ii. 樣品制備過(guò)程中引入污染（避免手套、濾膜、溶劑等造成的交叉污染），可能導(dǎo)致測(cè)試結(jié)果假陽(yáng)性；

iii. 分析過(guò)程中亞硝胺的原位生成；

iv. 共流出分析物造成干擾（例如，已報(bào)道的二甲基甲酰胺（DMF）和NDMA）。

基于上述因素，樣品中亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)的檢測(cè)應(yīng)采用空白對(duì)照試驗(yàn)，同時(shí)可以考慮使用正交分析技術(shù)。為了最大程度的提高選擇性，同時(shí)避免雜質(zhì)峰誤判及共洗脫，高分辨色譜技術(shù)（如UPLC）聯(lián)用高分辨質(zhì)譜（如HRMS,提供精確質(zhì)量數(shù)）或串聯(lián)質(zhì)譜逐漸成為常用的分析手段。關(guān)于這些技術(shù)實(shí)際應(yīng)如何選擇，各監(jiān)管機(jī)構(gòu)近期也相繼給出了參考建議。整體來(lái)看，UPLC-HRMS聯(lián)用技術(shù)被認(rèn)為是目前用于檢測(cè)原料藥及藥品制劑中亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)最為有效的分析技術(shù)，可以實(shí)現(xiàn)適當(dāng)檢測(cè)水平下多種亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)的同時(shí)檢測(cè)。

前景展望

目前已有多種亞硝胺雜質(zhì)分析方法能夠滿足靈敏度及其他多種典型驗(yàn)證參數(shù)的接受標(biāo)準(zhǔn)，但都是局限于特定目標(biāo)化合物的檢測(cè)技術(shù)，測(cè)試前須對(duì)原料藥及制劑中可能存在的特定亞硝胺雜質(zhì)種類(lèi)進(jìn)行預(yù)判。

對(duì)于任何風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過(guò)程，其關(guān)鍵目的都是制定一份目標(biāo)雜質(zhì)清單。然而，它不僅受限于我們當(dāng)前對(duì)亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)生成機(jī)制的了解，也受限于我們?nèi)狈?duì)原材料供應(yīng)鏈細(xì)節(jié)的把握。后者可能更為重要。因此，不可否認(rèn)，現(xiàn)有的亞硝胺雜質(zhì)測(cè)試策略是有缺陷的，因?yàn)樗x擇性地排除了對(duì)其他亞硝胺雜質(zhì)的檢測(cè)。

EMA在最新發(fā)布的亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)指南中建議，采用正交法可能有助于緩解上述分析策略的缺陷。將正交法應(yīng)用于起始的整體篩查策略，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)樣品中亞硝胺雜質(zhì)總量的評(píng)估。理論上，亞硝胺雜質(zhì)總量應(yīng)等于LC-MSMS法（或其他等效方法）測(cè)得的各個(gè)單種特定亞硝胺雜質(zhì)殘留量的總和。若兩者存在差異，則表明樣品中還可能存在其他的亞硝胺雜質(zhì)。

實(shí)施正交篩查策略，可靠的分析手段必不可少，須能夠滿足在適當(dāng)LOQ水平下實(shí)現(xiàn)亞硝胺基團(tuán)的特異性檢測(cè)。同時(shí)，這種分析手段還要適用于各種不同的樣品類(lèi)型和基質(zhì)，不僅能應(yīng)用于檢測(cè)成份相對(duì)簡(jiǎn)單的原料藥，也要適用于配方復(fù)雜的藥物制劑。

目前，這種篩查策略已成功應(yīng)用于其他領(lǐng)域。常見(jiàn)方式有兩種：1）對(duì)特異性分析技術(shù)進(jìn)行調(diào)整。例如：利用LC-MSMS檢測(cè)亞硝胺化合物共有的特征結(jié)構(gòu)，以實(shí)現(xiàn)樣品中亞硝胺雜質(zhì)總量的檢測(cè)；2）使用“真正”的正交分析手段。例如：熱能分析技術(shù)已在食品分析領(lǐng)域獲得廣泛應(yīng)用，后續(xù)也可嘗試用于藥物分析領(lǐng)域。

無(wú)論采用哪種方式，將正交篩查法應(yīng)用于藥品中亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)的分析策略，其結(jié)果都更令人信服、也更加準(zhǔn)確，可以確保具有潛在風(fēng)險(xiǎn)的生物/藥物產(chǎn)品的最終安全。實(shí)際上，這種策略也可以減少當(dāng)前采用特異性分析策略產(chǎn)生的費(fèi)用和時(shí)間，為藥企提供一種更為高效的途徑。

SGS亞硝胺測(cè)試解決方案

SGS擁有全球性的實(shí)驗(yàn)室網(wǎng)絡(luò)，可以為生物/藥物制造商提供全面的檢測(cè)服務(wù)，確保其產(chǎn)品不受亞硝胺雜質(zhì)的污染。我們配備有最先進(jìn)的分析手段，例如：LC-MSMS、LC-HRMS及GC-MSMS等，已成功實(shí)現(xiàn)多種基質(zhì)中亞硝胺雜質(zhì)的分析檢測(cè)。

我們建立的方法符合GMP質(zhì)量管理體系，并根據(jù)ICH Q2進(jìn)行了充分驗(yàn)證，適用于各種藥物制劑及原輔料的檢測(cè)。

附表為目前上海實(shí)驗(yàn)室已完成的亞硝胺雜質(zhì)種類(lèi)匯總