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午飯期間，和一個(gè)器械科室的同事閑聊。

 

她突然冒出一句：“好羨慕你們??！平時(shí)工作不用耗費(fèi)很大的腦力”。

 

小編頓時(shí)心生憤憤，我們雖談不上科學(xué)家，但好歹還是個(gè)知識(shí)工作者。

 

憤青如小編，特想問一句“為何有此一說？”

 

那位同事繼續(xù)說到：“你們檢測方法都有標(biāo)準(zhǔn)，直接按照標(biāo)準(zhǔn)做一遍就行了”。

 

小編突然覺得悲從中來，有一種明珠蒙塵的感覺。

 

雖然我們做的是仿制藥。但是我們的標(biāo)準(zhǔn)真是這樣制定的嗎？藥品雜質(zhì)是否被全面準(zhǔn)確地控制，直接關(guān)系到藥品的質(zhì)量可控與安全有效！

 

怎會(huì)像她們說的那么兒戲。所以小編必須寫一下我們我們制定標(biāo)準(zhǔn)的過程。今天就先從有關(guān)物質(zhì)開始！

 

國內(nèi)雜質(zhì)檢測方法常見問題

 

身為藥學(xué)分析研究人員，雜質(zhì)研究是極其重要內(nèi)容。常規(guī)口服固體制劑，仿制藥的藥學(xué)研究中，雜質(zhì)研究約占三分之一左右。CDE退審或補(bǔ)充研究，70%與雜質(zhì)研究有關(guān)。

 

為什么退審或者發(fā)補(bǔ)？

 

絕大多數(shù)都是因?yàn)椴戎辛艘韵聨讉€(gè)坑：

 

1.簡單套用藥典方法，對自研產(chǎn)品沒有針對性，如不知控制何種雜質(zhì)以及為何控制。

2.方法靈敏度不夠。

3.檢測方法不可靠，國內(nèi)外相關(guān)雜質(zhì)調(diào)研不充分。

4.缺乏基因雜質(zhì)，元素雜質(zhì)的研究。

5.雜質(zhì)檢查方法不適合或方法學(xué)驗(yàn)證不完善。

6.雜質(zhì)檢查不可靠，無法準(zhǔn)確評價(jià)藥品質(zhì)量。

7.未進(jìn)行檢測方法的比較。

 

如果簡單套用已有標(biāo)準(zhǔn)，上述坑必踩。

 

雜質(zhì)來源

 

藥品中常見的雜質(zhì)一般有2個(gè)來源。

 

1.生產(chǎn)過程引入的工藝雜質(zhì)

 

在合成藥物的生產(chǎn)過程中，可能因?yàn)樵喜患兓蛭捶磻?yīng)完全、反應(yīng)的中間體與反應(yīng)副產(chǎn)物在精制時(shí)未能完全除去而引入雜質(zhì)；

 

在藥物生產(chǎn)過程中，所用的試劑、溶劑、還原劑等可能會(huì)殘留在產(chǎn)品中而成為雜質(zhì)。

 

2.儲(chǔ)存過程中的降解雜質(zhì)

 

降解雜質(zhì)主要是在儲(chǔ)藏過程中受外界條件的影響，引起藥物理化特性發(fā)生變化所導(dǎo)致。

 

在儲(chǔ)藏期間因溫度、濕度、日光、空氣等環(huán)境因素的影響，或因微生物的作用，引起藥物發(fā)生水解、氧化、分解、異構(gòu)化、晶型轉(zhuǎn)變、聚合、霉變等變化所產(chǎn)生的有關(guān)雜質(zhì)。

 

有關(guān)物質(zhì)分析方法的建立

 

所謂分析方法，指分析測試進(jìn)行的方式。應(yīng)包含所執(zhí)行的每個(gè)分析試驗(yàn)的必要步驟。如：樣品、試劑的制備，參考的比準(zhǔn)，使用的儀器等等。

 

有關(guān)物質(zhì)方法制定依據(jù)

 

1.仿制原料藥和制劑相關(guān)的雜質(zhì)譜均不高于原研藥

2.掌握各國藥典及進(jìn)口注冊標(biāo)準(zhǔn)中原研藥API和制劑的雜質(zhì)譜

 

所建立的方法中最好可以統(tǒng)籌所有雜質(zhì)，俗話概括為“套著做”，提高一次通過審評的概率。

 

例如：XX片，在EP中規(guī)定有7個(gè)雜質(zhì)，在進(jìn)口注冊標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定有5個(gè)雜質(zhì)，將這些雜質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)比對，發(fā)現(xiàn)進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)中的5個(gè)雜質(zhì)中有1個(gè)雜質(zhì)沒有被包含在EP中的7個(gè)雜質(zhì)內(nèi)，那么您所建立的方法應(yīng)該兼顧這8個(gè)雜質(zhì)（EP中規(guī)定的7個(gè)雜質(zhì)和進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)中沒有被包含在EP中的那1個(gè)雜質(zhì)）。

 

有關(guān)物質(zhì)方法制定要求

 

1.清晰、詳細(xì)，且不能產(chǎn)生歧義。

2.所用的分析方法必須具有穩(wěn)定新指示作用。以便監(jiān)控原料或制劑在不同存放條件下整個(gè)生命周期內(nèi)雜質(zhì)的變化情況。

 

那么問題來了，并且這還是一個(gè)“雞生蛋，蛋生雞”的問題！

 

有關(guān)物質(zhì)方法需要在研究之初制定。此時(shí)我們尚未獲得長期/加速穩(wěn)定性試驗(yàn)、影響因素實(shí)驗(yàn)的情況。如何在不知道雜質(zhì)的情況下建立分析方法呢？

 

步驟一：文獻(xiàn)檢索

 

查找相關(guān)指導(dǎo)原則

 

如：化學(xué)藥雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥質(zhì)量控制分析方法與驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則、已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則、ICHQ3A、ICHQ3B、ICHQ3C等。

 

查找目前國內(nèi)外該品種雜質(zhì)譜

 

查詢國內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì)譜，經(jīng)常查詢的來源包括：

 

（1）參考公開信息

（2）藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（藥典、進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)）

（3）藥品說明書

（4）有關(guān)文獻(xiàn)和專利

（5）咨詢從事對照品服務(wù)的行業(yè)人員等。

 

檢索現(xiàn)行國內(nèi)外該品種藥典原料及制劑檢測方法和限度，標(biāo)準(zhǔn)中控制了哪些雜質(zhì)，并可獲知色譜柱類型或是系統(tǒng)適用性圖譜。

 

如:阿托伐他汀鈣在USP38-NF33中明確查詢到色譜柱信息為：

    

 

在JP17中查詢到的UV圖譜為：

如瑞格列奈在EDQM中記錄的系統(tǒng)適用性圖譜為：

步驟二：初步試驗(yàn)

 

一般情況下：

中國藥典方法屬于最低標(biāo)準(zhǔn)

USP、EP、JP等標(biāo)準(zhǔn)僅收集、整理和評估原研藥廠家提供的基本要求，基本沒有詳細(xì)步驟。

進(jìn)口注冊方法可能更接近原研公司內(nèi)部方法，但可能去掉了關(guān)鍵的細(xì)節(jié)。

 

所以應(yīng)該是利用已查到的藥典或標(biāo)準(zhǔn)方法，提高標(biāo)準(zhǔn)制定自研方法，而不是簡單套用。方法中包括色譜柱固定相、流動(dòng)相、洗脫方式、波長、測試樣品的處理，具體操作，計(jì)算方法等。

 

1.固定相的選擇

 

首先，試用藥典標(biāo)準(zhǔn)或進(jìn)口注冊標(biāo)準(zhǔn)中的色譜柱或效能相當(dāng)?shù)纳V柱，而后根據(jù)研究藥物的特性選擇合適填料的柱子，以保證：

 

1.雜質(zhì)峰與主峰的分離情況達(dá)到完美，板數(shù)和拖尾因子符合要求

2.確定輔料峰的相對保留時(shí)間

3.確定特定雜質(zhì)的相對保留時(shí)間

4.確定有關(guān)物質(zhì)出峰完畢的保留時(shí)間

例如：極性化合物的分離可以選用親水性色譜柱，抗生素聚合物的分離可選用凝膠色譜柱等。

 

注意不同品牌柱子在耐用性方面的研究。

 

2.流動(dòng)相的選擇

 

首先，應(yīng)該先試用各國藥典標(biāo)準(zhǔn)或進(jìn)口注冊標(biāo)準(zhǔn)中的色譜條件，如果分離效果不理想，將色譜條件進(jìn)行微調(diào)（有機(jī)相的類型和比例、所用無機(jī)鹽的濃度和pH值等）。

 

最重要的是結(jié)合雜質(zhì)的性質(zhì)和分離情況進(jìn)行洗脫方式的選擇—等度洗脫，梯度洗脫。

 

類似極性大的化合物可能被掩蓋，極性小的化合物難以被洗脫，甚至保留在柱上時(shí)，可使用梯度洗脫法。

 

在分析方法中尤其是轉(zhuǎn)移方案中一定要注明回到初始條件平衡的梯度。

 

3.波長的選擇

 

在利用DAD檢測器進(jìn)行初步試驗(yàn)測定時(shí)，可以選擇查看各雜質(zhì)及主成分的紫外吸收圖譜，并記錄最大吸收波長，選擇最佳測定波長。

 

波長選擇原則：

 

1.大部分主要雜質(zhì)與主成分均在此波長下有吸收，可確定此波長為最佳波長。

 

2.無紫外吸收或檢測波長處吸收相差較大的多種化合物，有時(shí)在單一檢測波長處不能檢出，則兼顧各雜質(zhì)吸收情況，特定波長檢測特定雜質(zhì)，必要時(shí)，改用其他類型的檢測器。

 

4.樣品濃度

 

一般情況下，樣品濃度在0.1mg/ml-5mg/ml范圍內(nèi)，濃度高時(shí)有利于雜質(zhì)的檢出，但需防止超載（濃度超載和進(jìn)樣體積超載）。

 

例如：XX片中主藥的定量限為0.42ng，根據(jù)ICH雜質(zhì)控制的原則，日最大劑量2g，原料的報(bào)告閾值為0.05%，原料的報(bào)告閾值為0.05%，因此載樣量大于0.84μg（0.42ng/0.05%=840ng=0.84μg）即可滿足，而供試液的濃度0.5mg/ml，進(jìn)樣量為10ul，載樣量為5μg(0.5mg/ml*10μl)，完全可以滿足測試需要。

 

5.樣品處理

 

樣品的處理不但包括溶劑的選擇，還有溶解方式的選擇。所選擇的溶劑務(wù)必要保證主藥全部溶解。

 

溶解方式的表示不要產(chǎn)生歧義。

 

例如“待XX片全部崩解后，超聲使主藥溶解”，其中沒有具體說明多長時(shí)間可以完全崩解，超聲需要多長時(shí)間等詳細(xì)信息。應(yīng)該用回收率試驗(yàn)來驗(yàn)證溶劑對主藥的提取程度。發(fā)現(xiàn)提取程度不理想，應(yīng)及時(shí)調(diào)整樣品處理方法。

 

計(jì)算方法

 

可以遵循藥典方法中計(jì)算方式并驗(yàn)證方法的合理性。

 

計(jì)算方法一般包括：

 

（1）峰面積歸一化法

 

（2）雜質(zhì)對照品法

 

（3）不加校正因子主成分自身對照法

 

（4）加校正因子的主成分自身對照法

 

而對為未知雜質(zhì)，常用不加校正因子的主成分自身對照或面積歸一化法（無法準(zhǔn)確定量，無法有效檢測雜質(zhì)）。

 

在前期科研階段，并且特定雜質(zhì)的對照品都可以獲得的情況下，最好用雜質(zhì)對照品法按照外標(biāo)法來研究，不到可以定位，定量也最準(zhǔn)確。然后根據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié)果確定最后標(biāo)準(zhǔn)時(shí)可以結(jié)合實(shí)際情況考慮訂成自身對照法，但是必須提供足夠的依據(jù)，藥學(xué)驗(yàn)證也必不可少。

 

穩(wěn)定性試驗(yàn)的指示作用

 

在雜質(zhì)分析的研究階段，可以用可能存在的雜質(zhì)、強(qiáng)制降解產(chǎn)物（光、熱、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化），分別或加入主成分中，配制供試溶液進(jìn)行色譜分析，調(diào)整色譜條件，建立適用性要求，保證方法專屬、靈敏。

 

并且最終分析方法是為穩(wěn)定性樣品服務(wù)的，所以建立穩(wěn)定性指示作用的分析方法是藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的必須條件。

 

那么，我們可以在小試階段設(shè)計(jì)有意義的破壞試驗(yàn)或具有代表性的降解模式。

 

例如：XX片在實(shí)驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)主藥對高溫極度敏感，可以將小試樣品放置在60℃高溫條件下15天左右或是高溫高濕（85℃、75%）24小時(shí)，查看主藥降解雜質(zhì)。

 

而所建立的檢測方法必須可以靈敏的檢測降解雜質(zhì)的增長趨勢。雜質(zhì)檢查與藥物外觀色澤、含量等項(xiàng)目間存在密切聯(lián)系，在穩(wěn)定性放樣過程中如果這些項(xiàng)目發(fā)生明顯變化，而雜質(zhì)基本不變時(shí)，應(yīng)分析原因，關(guān)注雜質(zhì)檢查方法的可行性，必要時(shí)重新調(diào)整方法，對標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂。

 

自研方法的驗(yàn)證

 

在研究時(shí)，應(yīng)牢記質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念，采用幾種不同的分離分析方法或不同測試條件以便比對結(jié)果，選擇較佳的方法作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢查方法。

 

在資料中需列出不同檢查方法的比較結(jié)果，以證明自研方法可以完全掌握新技術(shù)和細(xì)節(jié)，而自研方法同樣需要驗(yàn)證。

 

驗(yàn)證主要內(nèi)容包括：

專屬性、定量限、檢測限、精密度、重復(fù)性、中間精密度、線性、準(zhǔn)確度、靈敏度、耐用性、樣品穩(wěn)定性等。

 

有關(guān)物質(zhì)檢查方法還要考慮普遍適用性，所用的儀器和試驗(yàn)材料應(yīng)容易獲得。對于特殊試驗(yàn)材料，應(yīng)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中寫明。驗(yàn)證內(nèi)容實(shí)在是龐大，本文不詳述，咱們下次討論。

 

有關(guān)物質(zhì)的控制限度

 

對于藥典中規(guī)定的特定雜質(zhì)，其控制限度不得高于藥典的限度。如果藥典中沒有對該雜質(zhì)設(shè)置控制限度，則根據(jù)ICH的雜質(zhì)指導(dǎo)原則Q3A(R)和Q3B(R)，同時(shí)也參考其它藥典來設(shè)置該雜質(zhì)的控制限度。

 

如果雜質(zhì)在樣品測定中的實(shí)際值較高，而需要設(shè)置一個(gè)高于藥典或ICH論證限的控制限度時(shí)，則必須提供一個(gè)充分合理的論證來說明所設(shè)的控制限度是合理的。但將雜質(zhì)水平降低至藥典或ICH論證限以下，是最簡單的雜質(zhì)控制方法。

 

雜質(zhì)的合理控制基于多種因素：

患者人群；雜質(zhì)及含一定限量雜質(zhì)的藥品的毒理學(xué)研究結(jié)果；給藥途徑；每日劑量；雜質(zhì)藥理學(xué)可能的研究結(jié)果；原料藥的來源；治療周期等。

 

根據(jù)ICH的雜質(zhì)指導(dǎo)原則Q3A(R)和Q3B(R)，當(dāng)滿足下述一個(gè)或多個(gè)條件時(shí)，可以認(rèn)為該雜質(zhì)的控制限度是合理的：

 

1.對比參比制劑：當(dāng)雜質(zhì)實(shí)際觀察水平以及控制限度未超出FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的人用制劑雜質(zhì)實(shí)際觀察水平。

 

2.雜質(zhì)是代謝產(chǎn)物：當(dāng)雜質(zhì)本身是原料藥在動(dòng)物和/或人體內(nèi)中藥的代謝產(chǎn)物時(shí)。（其實(shí)該條理論也存在不同看法，有的人認(rèn)為即使是代謝產(chǎn)物，也應(yīng)該不超過ICH的論證限）。

 

3.當(dāng)雜質(zhì)實(shí)際觀察水平以及控制限度有充分合理的科學(xué)文獻(xiàn)支持時(shí)。

 

4.當(dāng)雜質(zhì)實(shí)際觀察水平以及控制限度未超過通過體外遺傳毒性比較研究得到的正確評估限度時(shí)。