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2020年，新冠疫情的爆發(fā)給世界帶來了“天翻地覆”的變化。對于生物醫(yī)藥領(lǐng)域來說，新冠疫情激發(fā)了針對新冠病毒前所未有的療法和疫苗開發(fā)熱情。目前已經(jīng)有多款針對新冠病毒的預(yù)防性疫苗獲得授權(quán)廣泛使用，它們無疑是生物醫(yī)藥界齊心協(xié)力，快馬加鞭進(jìn)行創(chuàng)新的結(jié)果。

然而在新冠療法和疫苗之外，新冠疫情對藥物研發(fā)帶來了什么影響？2020年的全球藥物研發(fā)管線有什么新的趨勢？日前，Informa公司旗下的Pharmaprojects發(fā)布了2021醫(yī)藥研發(fā)年度報告（the Pharma R&D Annual Review 2021）。這一年度報告已經(jīng)有接近30年的歷史，它對全球藥物研發(fā)管線中的療法數(shù)目、類型進(jìn)行了精細(xì)的梳理，并且從中歸納出全球藥物研發(fā)的趨勢，可謂“干貨滿滿”。今天，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊將與讀者分享其中的精彩內(nèi)容。

疫情之下，全球藥物研發(fā)管線持續(xù)擴(kuò)展

新冠疫情的爆發(fā)以及它帶來的社交隔離限制，讓全球多個產(chǎn)業(yè)的發(fā)展出現(xiàn)了停頓和衰退。不過，年度報告指出，全球藥物研發(fā)管線截至2021年1月并沒有出現(xiàn)萎縮，全球研發(fā)管線（包括臨床前，臨床期，以及上市后仍然在開發(fā)其它適應(yīng)癥的藥物）中總共包含了18582種藥物，與2020年相比增加了4.76%。雖然在2020年，有798款針對新冠疫情的藥物或者疫苗進(jìn)入研發(fā)管線，但是即使刨除新冠疫情相關(guān)的藥物或疫苗，在2020年仍然有4746種新藥進(jìn)入研發(fā)管線，與2019年的4730種基本持平。這意味著，雖然新冠相關(guān)的研究吸引了生物醫(yī)藥領(lǐng)域極大的投入，但是在針對其它疾病領(lǐng)域的藥物開發(fā)方面，整個產(chǎn)業(yè)也沒有放緩前進(jìn)的步伐。

不過對按照研發(fā)階段分類的藥物數(shù)據(jù)的分析可以發(fā)現(xiàn)新冠疫情的影響，處于臨床前期的在研藥物和處于1期臨床階段的在研藥物數(shù)目與上一年相比仍然有6%左右的上升，體現(xiàn)出在早期藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)方面相對健康的勢頭。然而處于2期臨床和3期臨床的藥物數(shù)目比上一年只上升了2%和0.9%。雖然處于3期臨床試驗的藥物數(shù)量在近幾年來一直處于穩(wěn)定狀態(tài)，但是與前幾年相比，處于1期或2期臨床試驗階段的藥物數(shù)量增長幅度有所下降。這可能與新冠疫情延緩或終止多項臨床試驗，導(dǎo)致在研藥物無法推進(jìn)到下一個臨床階段有關(guān)。

大藥企和小公司對全球研發(fā)管線的貢獻(xiàn)

藥物開發(fā)的生態(tài)圈里不但有管線中囊括上百種在研藥物的大型藥企，也有只有一兩種創(chuàng)新療法的小型生物技術(shù)和醫(yī)藥公司。在過去的一年里，它們對新藥開發(fā)的貢獻(xiàn)如何？

報告指出，在大型藥企方面，諾華（Novartis）公司仍然擁有規(guī)模最大的藥物研發(fā)管線，包含232種藥物，該公司在2021年新添了145種藥物，在全球大藥企中也名列榜首。羅氏（Roche）的研發(fā)管線排名從去年的第5名上升到第2名。排名中爬升最快的是艾伯維（AbbVie），由于在2020年5月完成對艾爾建（Allergan）的收購，該公司研發(fā)管線中的藥物從89種提升到160種，位列全球第8。

在2021年，Top25的醫(yī)藥公司中有16個公司的研發(fā)管線有所擴(kuò)展，那么這是不是意味著大藥企對全球藥物研發(fā)管線的貢獻(xiàn)增加了呢？然而對管線中藥物占比的統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，Top25的大藥企管線中藥物占全部管線藥物的比例從9.47%下降到9.36%。Top10大藥企管線占比也從5.4%降低到5.27%。與之相比，管線中只有一兩個藥物的公司加在一起，占比升高到19.36%。雖然這些改變的幅度并不大，但是回顧歷史可以看出，中小型公司在全球研發(fā)管線中的占比不斷升高的趨勢并沒有改變。

截至2021年1月，總計有5099家公司在進(jìn)行藥物研發(fā)，其中46%的公司總部設(shè)立在美國?？偛吭O(shè)立在中國的公司占9%，過去一年里，總部在中國的醫(yī)藥公司增加了94個（23%），達(dá)到522個。這反映了中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的迅速擴(kuò)展。全球研發(fā)管線中55%的藥物有一定開發(fā)活動位于美國，而有六分之一的藥物有一定開發(fā)活動位于中國，再次顯示了中國在藥物開發(fā)方面的潛力。

抗癌療法和基因療法持續(xù)快速增長

新冠疫情的爆發(fā)無疑對藥物研發(fā)的重心產(chǎn)生了顯著的影響，在全球研發(fā)管線中，抗感染類藥物的數(shù)目比上一年增加了22.4%，幾乎全是由于針對COVID-19的藥物和疫苗的開發(fā)。此前，抗感染藥物的數(shù)目處于下降趨勢。

研發(fā)管線中的腫瘤學(xué)藥物在2021年達(dá)到6961種，與上一年相比增長了7.0%。腫瘤學(xué)仍然是全球范圍內(nèi)最熱門的研發(fā)領(lǐng)域，管線中有37.5%的藥物與腫瘤學(xué)相關(guān)，創(chuàng)下近10年來又一新高。

對治療領(lǐng)域的進(jìn)一步細(xì)分可以發(fā)現(xiàn)，癌癥免疫療法的數(shù)目在全球研發(fā)管線中是最多的，比上一年相比增長了8.1%。全球范圍內(nèi)有3712種癌癥免疫療法。這體現(xiàn)了藥物研發(fā)領(lǐng)域?qū)萌梭w的免疫系統(tǒng)抗擊癌癥這一治療策略的信心，其它類型的抗癌療法緊隨其后，排在第三位的是基因療法。新冠疫情的爆發(fā)讓抗病毒藥物的數(shù)目上升了126%，是藥物研發(fā)領(lǐng)域中發(fā)展最快的分支。CAR-T療法的數(shù)目也達(dá)到612種，在報告的排名中首次晉身前10名。（同一種療法可能有多個標(biāo)簽，比如CAR-T療法也屬于癌癥免疫療法和基因療法。）

基因療法在經(jīng)歷了接近10年的沉寂之后在近幾年來迅速崛起，得到業(yè)界的廣泛關(guān)注。在今年的報告中，在研基因療法的數(shù)目達(dá)到1589種，在一年的時間里增長了24.8%。對基因療法數(shù)目歷史數(shù)據(jù)的分析顯示，在最近5年里，基因療法的數(shù)目呈爆發(fā)式的增長趨勢，與2016年的數(shù)字相比翻了3倍。自2019年以來，在Pharmaprojects發(fā)布的年度研發(fā)報告中一直維持在第三名的位置。

基因療法的復(fù)興得益于兩類療法數(shù)目的增長，一類是體外基因療法，它們將從人體里獲得的細(xì)胞在體外進(jìn)行基因工程改造，再輸回到患者體內(nèi)，CAR-T療法就是一種體外基因療法。另一類是體內(nèi)基因療法，意味著對基因的操作在體內(nèi)進(jìn)行。對于基因療法來說，使用什么樣的病毒載體遞送轉(zhuǎn)基因是業(yè)界關(guān)注的問題。報告的分析數(shù)據(jù)顯示，目前在基因療法中腺相關(guān)病毒（AAV）載體仍然是最為常見的病毒載體，不論是在臨床前還是在臨床期開發(fā)階段都得到廣泛的應(yīng)用。腺病毒載體位居次席，除了這兩種病毒載體以外，其它病毒載體類型也得到研究，包括單純皰疹病毒，痘病毒，慢病毒和彈狀病毒。

哪些靶點(diǎn)最為熱門？

如果對研發(fā)管線中的藥物按照其靶點(diǎn)進(jìn)行分類，可以看出靶向HER2受體的在研療法數(shù)目最多。HER2療法作為在治療乳腺癌中久經(jīng)驗證的靶點(diǎn)，是多種小分子療法、靶向療法、以及抗體偶聯(lián)藥物療法的靶標(biāo)。新一代的抗體偶聯(lián)藥物已經(jīng)不再局限于乳腺癌，而在臨床試驗中用于治療表達(dá)HER2的胃癌、非小細(xì)胞肺癌以及其它癌癥類型。HER2以外，與腫瘤生長和血管再生息息相關(guān)的表皮生長因子受體（EGFR）和血管內(nèi)皮生長因子A（VEFG-A）也是熱門靶點(diǎn)。

癌癥免疫療法的興起在熱門靶點(diǎn)上也有所體現(xiàn)，在Top10熱門靶點(diǎn)中，有4個與免疫療法相關(guān)，它們分別是PD-L1，PD-1，CD19和CD3。靶向PD-L1和PD-1的多款免疫檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)得到FDA的批準(zhǔn)，靶向CD19的CAR-T療法是在研CAR-T療法中最主要的組成部分。而多種雙特異性抗體療法通過與T細(xì)胞表面的CD3受體結(jié)合，將T細(xì)胞募集到腫瘤細(xì)胞附近，發(fā)揮其殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。靶向CD3的在研療法數(shù)目增長了28.4%，體現(xiàn)了業(yè)界對利用雙特異性抗體激活抗癌免疫反應(yīng)的關(guān)注。

在癌癥以外，胰高血糖素樣肽1受體（GLP-1R）位列第10名，它是治療2型糖尿病和肥胖癥的重要靶點(diǎn)。新冠疫情的爆發(fā)讓新冠病毒刺突蛋白成為位列第20名的熱門靶點(diǎn)。它是多種疫苗和中和抗體針對的靶標(biāo)。多巴胺受體D2和5-羥色胺受體2A是治療多種神經(jīng)疾病的重要靶點(diǎn)。

即便受到新冠疫情的影響，報告顯示藥物開發(fā)領(lǐng)域創(chuàng)新的步伐并沒有減慢，Pharmaprojects發(fā)現(xiàn)2020年管線中增加的全新藥物靶點(diǎn)數(shù)目達(dá)到139個，達(dá)到近15年來的第二高水平，僅次于2011年（這一年的統(tǒng)計數(shù)據(jù)異常高的原因是由于細(xì)菌靶點(diǎn)被加入到數(shù)據(jù)庫中）。如今在研療法靶向的靶點(diǎn)數(shù)目達(dá)到1858個，比去年的1766個也有顯著增加。這一趨勢為成功的未來藥物開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。

2021醫(yī)藥研發(fā)年度報告還對在研療法的治療模式，以及世界各地不同的藥物研發(fā)重心進(jìn)行了分析。限于篇幅，本文無法一一詳述，點(diǎn)擊文末“閱讀全文/Read more”，即可訪問Pharmaprojects網(wǎng)站，下載報告全文。

參考資料：

[1] Pharma R&D Annual Review 2021. Retrieved March 29,2021, from https://pharmaintelligence.informa.com/resources/product-content/pharma-randd-annual-review-2021