近日，國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)了賽諾醫(yī)療科學(xué)技術(shù)股份有限公司的創(chuàng)新產(chǎn)品顱內(nèi)藥物洗脫支架系統(tǒng)注冊(cè)，下面我們一起來了解一下顱內(nèi)藥物洗脫支架在臨床前研發(fā)階段做了哪些實(shí)驗(yàn)。
一、顱內(nèi)藥物洗脫支架的產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成
顱內(nèi)藥物洗脫支架系統(tǒng)含有涂層及快速交換球囊及快速交換球囊導(dǎo)管輸送系統(tǒng)。藥物涂層支架以導(dǎo)管輸送系統(tǒng)。藥物涂層支架以316L不銹鋼支架為基體，表面涂覆底部層和含藥高分子可降解涂層。底部涂層材料為聚甲基丙烯酸丁酯（PBuMA），該涂層不可降解；生物藥層由雷帕霉素藥物和乳酸-乙醇酸共聚物（PLGA）組成，為可降解涂層。支架藥物劑量密度為1.30μg/mm2；載藥量范圍為41μg-162μg。輸送系統(tǒng)由TIP 頭、球囊（尼龍）、球囊內(nèi)管、鉑銥合金顯影標(biāo)記、球囊外管、 護(hù)套和接頭等組成 ，球囊外管涂覆親水涂層。產(chǎn)品經(jīng)電子束輻照滅菌，一次性使用。貨架有效期 產(chǎn)品經(jīng)電子束輻照滅菌，一次性使用。貨架有效期 產(chǎn)品經(jīng)電子束輻照滅菌，一次性使用。貨架有效期18 個(gè)月。
二、顱內(nèi)藥物洗脫支架適用范圍
適用于顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄，參考血管直徑為2.25～4.0mm，適用的病變長度小于等于15mm。
三、顱內(nèi)藥物洗脫支架工作原理
顱內(nèi)藥物洗脫支架系統(tǒng)由顱內(nèi)藥物洗脫支架和快速交換型球囊導(dǎo)管輸送系統(tǒng)組成。該產(chǎn)品利用球囊導(dǎo)管輸送支架到顱內(nèi)病變部位，通過球囊擴(kuò)張將支架釋放，支架釋放完成后將輸送系統(tǒng)卸壓后撤出體外，最終留下支架固定在病變部位防止血管術(shù)后彈性回縮。涂層中藥物活性成分雷帕霉素通過抑制平滑肌細(xì)胞的過度增生，實(shí)現(xiàn)降低血管內(nèi)再狹窄率的目的。
五、顱內(nèi)藥物洗脫支架產(chǎn)品技術(shù)要求研究項(xiàng)目
1、外觀
2、型號(hào)規(guī)格尺寸
3、組件尺寸相容性
4、輸送系統(tǒng)各試驗(yàn)段
5、支架移除力
6、輸送系統(tǒng)彎曲 /打折
7、輪廓 /直徑測試
8、支架系統(tǒng)模擬使用
9、支架系統(tǒng)扭轉(zhuǎn)結(jié)合強(qiáng)度
10、支架系統(tǒng)可視性
11、球囊充盈時(shí)間
12、球囊卸壓時(shí)間
13、球囊額定爆破壓（RBP）
14、球囊額定疲勞
15、“狗骨頭”效應(yīng)
16、無泄漏性
17、輸送系統(tǒng)耐腐蝕性
18、座
19、水合性
20、末端頭
21、推送性
22、扭轉(zhuǎn)性
23、還原物質(zhì)
24、金屬離子
25、酸堿度
26、蒸發(fā)殘?jiān)?/span>
27、紫外吸光度
28、無菌
29、熱原
30、細(xì)菌內(nèi)毒素
支架
31、材料
32、外觀
33、尺寸
34、支架長度與直徑的關(guān)系
35、輪廓效應(yīng)/喇叭口
36、支架的可視性
37、貼壁性能
38、支架徑向抗擠壓性能
39、支架徑向回縮率
40、支架軸向伸長率
41、支架表面金屬覆蓋率
42、即刻涂層完整性
43、涂層尺寸
44、支架的耐腐蝕性
45、疲勞耐久性（支架疲勞耐久性、涂層耐久性）
46、支架系統(tǒng)微粒產(chǎn)生
47、支架直徑與球囊充盈壓力的關(guān)系
48、支架彎曲 /打折
49、支架含藥量
50、支架藥物定性鑒別試驗(yàn)
51、體外藥物釋放動(dòng)力學(xué)時(shí)程
52、溶劑殘留量
53、底部涂層定性
54、聚合物定性
設(shè)計(jì)驗(yàn)證項(xiàng)目包括：
輸送系統(tǒng)：外表面、球囊充盈及回撤時(shí)間、球囊額定爆破壓、球囊疲勞、無泄漏、耐腐蝕性、 座、水合性、球囊直徑、導(dǎo)管末端頭端、順應(yīng)性、止血性，結(jié)合強(qiáng)度、配合使用組件尺寸相容性、化學(xué)子性能（還原物質(zhì)、金屬離子、鎘離子含量、酸堿度、蒸發(fā)殘?jiān)?、紫外吸光度）?/span>
支架：尺寸、 完整性（外觀）、支架長度與直徑的關(guān)系、徑向抗擠壓、 支架回彈、支架伸長縮短率、支架金屬覆蓋率、涂層完整性、涂層厚度、涂層外觀、支架耐腐蝕新、支架疲勞耐久性、支架彎曲/打折、支架保持力、MRI兼容性、有限元分析、支架藥物含量及藥物定性、支架體外藥物釋放、支架溶劑殘留、支架抗氧化劑（BHT）含量、藥物釋放體內(nèi)外相關(guān)性驗(yàn)證、藥物劑量密度驗(yàn)證；
支架系統(tǒng)：可視性、狗骨頭效應(yīng)、輪廓效應(yīng)、規(guī)格尺寸（支架系統(tǒng)的通過外徑、輸送規(guī)格尺寸和球囊有效長度）、模擬使用、支架移除力（保持力）、微粒、推送性、扭轉(zhuǎn)性、彎曲扭結(jié)、扭轉(zhuǎn)結(jié)合強(qiáng)度等。
六、顱內(nèi)藥物洗脫支架生物相容性評(píng)價(jià)研究
該產(chǎn)品由支架和輸送系統(tǒng)組成，其中支架為植入器械，與循環(huán)血液長期接觸；輸送系統(tǒng)為外部接入器械，與循環(huán)血液短期接觸。依據(jù)GB/T16886系列標(biāo)準(zhǔn)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行了生物學(xué)評(píng)價(jià)，主要是通過生物學(xué)試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。支架生物學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)目包括：細(xì)胞毒性、致敏、皮內(nèi)反應(yīng)、急性全身毒性、亞慢性毒性、遺傳毒性、植入試驗(yàn)、血液相容性（溶血、凝血、體內(nèi)血栓形成）；輸送系統(tǒng)聲學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)目包括：細(xì)胞毒性、致敏、皮內(nèi)反應(yīng)、急性全身毒性、血液相容性（溶血、凝血、體內(nèi)血栓形成）。申請(qǐng)人還對(duì)植入支架涂層體內(nèi)降解進(jìn)行了研究，在動(dòng)物試驗(yàn)研究中對(duì)產(chǎn)品神經(jīng)毒性進(jìn)行了充分評(píng)估。生物學(xué)評(píng)價(jià)同時(shí)在材料表征中對(duì)人體接觸所有材料進(jìn)行逐一分析說明，結(jié)合生物學(xué)試驗(yàn)及相關(guān)動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果。
七、顱內(nèi)藥物洗脫支架滅菌工藝研究
該產(chǎn)品采用電子束輻照滅菌，輻照劑量為25-35kGy。申請(qǐng)人提供了滅菌確認(rèn)報(bào)告，支持所采用滅菌工藝可達(dá)10的-6次方無菌保證水平。
（四）產(chǎn)品有效期和包裝研究
該產(chǎn)品貨架有效期為18個(gè)月。申請(qǐng)人對(duì)有效期進(jìn)行了驗(yàn)證，驗(yàn)證試驗(yàn)為加速老化和實(shí)時(shí)老化驗(yàn)證，包括產(chǎn)品穩(wěn)定性驗(yàn)證、模擬運(yùn)輸試驗(yàn)驗(yàn)證、包裝完整性驗(yàn)證。
八、顱內(nèi)藥物洗脫支架動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究
1、藥代動(dòng)力學(xué)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性研究：主要研究目的為評(píng)價(jià)顱內(nèi)藥物洗脫支架系統(tǒng)在健康犬的基底動(dòng)脈模型中的藥物釋放動(dòng)力學(xué)和體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)。包括兩項(xiàng)試驗(yàn)研究，研究一進(jìn)行犬基底動(dòng)脈支架植入評(píng)價(jià)正常藥物劑量，研究二進(jìn)行犬基底動(dòng)脈支架植入評(píng)價(jià)高倍劑量（4倍正常劑量）。評(píng)價(jià)指標(biāo)包括：支架系統(tǒng)的操作性能，不同時(shí)間點(diǎn)支架上藥物殘留情況，植入血管組織藥物濃度，支架周圍腦組織及脊液藥物濃度，血液藥物濃度，心、肺、肝、脾、腎等外周主要臟器組織中的藥物濃度。研究二同時(shí)采用部分動(dòng)物評(píng)估了高劑量顱內(nèi)藥洗脫支架系統(tǒng)在3、28 、90 、180天時(shí)間點(diǎn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的安全性，評(píng)價(jià)指標(biāo)包括MRI檢測、腦組織病理學(xué)分析、組織病理學(xué)特殊染色分析。
2.顱內(nèi)藥物洗脫支架系統(tǒng)安全性動(dòng)物試驗(yàn)研究：
研究目的為評(píng)估顱內(nèi)藥物洗脫支架系統(tǒng)的長期安全性，對(duì)實(shí)驗(yàn)犬進(jìn)行基底動(dòng)脈支架植入（分別包括裸支架，底涂支架，藥物涂層支架）， 評(píng)價(jià)指標(biāo)包括顱內(nèi)血管支架系統(tǒng)可操作性、血管造影分析再狹窄情況 、動(dòng)物行為學(xué)觀察、臨床病理學(xué)（血常規(guī)、生化）、大體解剖、主要臟器病理、測試段血管組織病理和形態(tài)學(xué)評(píng)估等。隨訪時(shí)間包括包括 3、28 、90 、180天。 研究同時(shí)在各時(shí)間點(diǎn)評(píng)估了中樞神經(jīng)系統(tǒng)安全性，包括MRI檢測、腦組織病理特殊染色觀察。
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