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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2021-08-06 20:02
本期我們將對(duì)在注射劑無菌保證工藝研究與驗(yàn)證常見技術(shù)問題進(jìn)行匯總講解。希望能在工藝驗(yàn)證和驗(yàn)證過程中能夠?qū)δ兴鶐椭?，接下來我們來看下相關(guān)問題及解答。
1、按照歐盟決策樹的要求，不能達(dá)到121℃，15分鐘滅菌，可選擇F0≥8的殘存概率法。請(qǐng)問，若產(chǎn)品能達(dá)到121℃，12分鐘滅菌，是否就不能選擇121℃，10分鐘，同樣，能達(dá)到10分鐘，就不能選擇8分鐘，都是F0≥8的情況。
答：從微生物殺滅的數(shù)學(xué)模型可知，在初始污染相同的情況下，滅菌F0值越大，無菌保證水平越高。因此，顯然為降低產(chǎn)品殘留微生物的風(fēng)險(xiǎn)，盡量選擇高的F0值是順理成章的。
2、在產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的條件下，均能滿足121℃，8分鐘和115℃，30分鐘，哪個(gè)條件應(yīng)該優(yōu)先選擇呢？
答：不考慮產(chǎn)品理化質(zhì)量穩(wěn)定性，理論上這兩種條件達(dá)到的F0值幾乎相等，無所謂優(yōu)選哪個(gè)。但實(shí)際生產(chǎn)中，還要考慮滅菌器內(nèi)產(chǎn)品中熱穿透的情況，滅菌器內(nèi)不同部位的產(chǎn)品實(shí)際獲得的F0值的差異，不同滅菌批次間產(chǎn)品的F0的差異等。應(yīng)該選擇熱分布差異小，產(chǎn)品F0值差異較小的滅菌工藝。
3、申報(bào)資料中的滅菌條件為“101℃2℃，滅菌30分鐘”，這種表示法是否規(guī)范？
答：暫不說滅菌條件為“101℃2℃，滅菌30分鐘”是否規(guī)范，“101℃2℃，滅菌30分鐘”本身不能稱為終端滅菌，因“101℃2℃，滅菌30分鐘”幾乎不能計(jì)算F0值。滅菌條件的表示可以參照中國(guó)藥典2005年版二部附錄168滅菌法，121℃15min或116℃40min。
4、同品種10ml、20ml注射劑，采取相同的滅菌方式是否合適？
答：同品種10ml、20ml注射劑，可以采取相同的滅菌方式，但應(yīng)進(jìn)行熱穿透試驗(yàn)，考察不同體積樣品的熱穿透是否有一致，同時(shí)考慮采用的滅菌方式應(yīng)能保證大體積產(chǎn)品的無菌保證水平。
5、選擇最高無菌保證水平的滅菌工藝，可能會(huì)與產(chǎn)品的質(zhì)量，如有關(guān)物質(zhì)、穩(wěn)定性等方面有沖突，如何平衡這一矛盾？另外，國(guó)外上市的是粉針劑，國(guó)內(nèi)申報(bào)時(shí)是否還需要進(jìn)行滅菌工藝的選擇研究？
答：實(shí)際上，在進(jìn)行滅菌工藝選擇研究過程中就應(yīng)該進(jìn)行不同滅菌條件下樣品質(zhì)量變化的研究，選擇滅菌工藝的過程也是平衡無菌保證水平和（樣品質(zhì)量）理化指標(biāo)的過程，在產(chǎn)品有臨床需求的情況下，滅菌工藝的選擇應(yīng)以其自身能達(dá)到的最高無菌保證水平為原則。對(duì)國(guó)外上市的粉針劑，國(guó)內(nèi)申報(bào)時(shí)也應(yīng)對(duì)其采用粉針劑型進(jìn)行研究，如主藥確系對(duì)熱、對(duì)水分不穩(wěn)定，則可以采用與國(guó)外相同的粉針劑；如果主藥不是對(duì)熱、對(duì)水分不穩(wěn)定，則應(yīng)根據(jù)主藥的性質(zhì)選擇無菌保證水平高的劑型。
6、最終滅菌工藝的選擇原則是首選F0≥12，而不是F0≥8；還是只要達(dá)到F0≥8即可？
答：可參考?xì)W盟滅菌工藝選擇的決策樹。
7、決策樹中殘存概率法是否亦優(yōu)先選擇121℃的溫度條件？
答：不一定，要根據(jù)產(chǎn)品的穩(wěn)定性確定，如果采用更高溫度和更短的時(shí)間能滿足殘存概率法時(shí)，可能比較低溫度，更長(zhǎng)時(shí)間的滅菌條件對(duì)產(chǎn)品更有利。如果產(chǎn)品不能耐受121℃的高溫，則可以降低溫度，并保證微生物的殘存概率小于10-6。
8、對(duì)熱不穩(wěn)定藥品（如蛋白質(zhì)類、生物制品等），應(yīng)該直接進(jìn)行無菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證。
答：對(duì)熱不穩(wěn)定藥品（如蛋白質(zhì)類、生物制品等），首先應(yīng)對(duì)采用的無菌工藝進(jìn)行研究，是采用除菌過濾+無菌生產(chǎn)工藝，還是采用無菌組裝工藝；然后再對(duì)無菌工藝進(jìn)行驗(yàn)證。
9、是否在產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)時(shí)就已形成本產(chǎn)品的完整的工藝規(guī)程中規(guī)定的各項(xiàng)參數(shù)的驗(yàn)證？
答：藥品注冊(cè)管理辦法規(guī)定，申請(qǐng)人在申報(bào)“藥品注冊(cè)申請(qǐng)表”后，經(jīng)藥品審評(píng)中心審評(píng)符合規(guī)定的，通知申請(qǐng)人向藥品認(rèn)證管理中心申請(qǐng)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，現(xiàn)場(chǎng)檢查目的是確認(rèn)核定生產(chǎn)工藝的可行性，同時(shí)抽取1批樣品，并規(guī)定樣品的生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)符合GMP要求。由此可見，申報(bào)產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)，應(yīng)對(duì)用于正式上市產(chǎn)品生產(chǎn)的工藝有了足夠的認(rèn)識(shí)。這種認(rèn)識(shí)是建立在產(chǎn)品和工藝開發(fā)，擴(kuò)產(chǎn)、設(shè)備和系統(tǒng)的驗(yàn)證以及驗(yàn)證批的生產(chǎn)整個(gè)過程上的。驗(yàn)證批的目的是要證明在規(guī)定的工藝參數(shù)的范圍內(nèi)，工藝過程能始終生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品來。因此，在進(jìn)行驗(yàn)證批生產(chǎn)前，應(yīng)已充分了解并能控制工藝中各種關(guān)鍵的可變因素。
10、在進(jìn)行滅菌工藝驗(yàn)證時(shí)，一般會(huì)放置一個(gè)校驗(yàn)的探頭在滅菌柜控制探頭旁邊，這兩者之間的溫度差異有什么要求？是否應(yīng)按校樣標(biāo)準(zhǔn)，只允許±0.5℃的偏差？
答：一般來說:
① ：滅菌器自帶的獨(dú)立的記錄探頭與監(jiān)控探頭就應(yīng)完成足夠的驗(yàn)證數(shù)據(jù)，然后對(duì)存在的偏差作修正；
② ：驗(yàn)證所用的測(cè)溫探頭的精度應(yīng)優(yōu)于滅菌器自帶的記錄探頭和監(jiān)控探頭；
③：驗(yàn)證本身的作用之一是對(duì)滅菌器自帶的監(jiān)控探頭和記錄探頭進(jìn)行修正，以便正常使用時(shí)達(dá)到較為準(zhǔn)確的溫度值。
目前沒有找到“只允許±0.5℃的偏差”的說法。
11、在同一條大容量注射劑生產(chǎn)線上，如果有一臺(tái)滅菌柜，需要進(jìn)行多個(gè)規(guī)格產(chǎn)品（如250ml,100ml）以及不同滅菌參數(shù)產(chǎn)品（比如滅菌溫度和時(shí)間不同）的滅菌，那么在進(jìn)行驗(yàn)證和再驗(yàn)證的過程中，如何進(jìn)行熱分布以及熱穿透的驗(yàn)證設(shè)計(jì)？是否各種規(guī)格、各種滅菌條件均需分別進(jìn)行驗(yàn)證？
答：一般來說，各種規(guī)格、各種滅菌條件均需分別進(jìn)行驗(yàn)證。
不同規(guī)格混合裝載的滅菌，除非能夠確認(rèn)很多的相關(guān)內(nèi)容，否則不推薦應(yīng)用。
12、在對(duì)濕熱滅菌器進(jìn)行驗(yàn)證或再驗(yàn)證過程中，進(jìn)行熱分布、熱穿透的驗(yàn)證時(shí)，如果柜內(nèi)設(shè)置12個(gè)或16個(gè)熱電偶進(jìn)行溫度測(cè)試時(shí)，找到的冷點(diǎn)在3次驗(yàn)證中可能不同，如果出現(xiàn)這種情況該如何處理？
答：一般來說，空載熱分布的冷點(diǎn)應(yīng)該是在確定的位置周圍，否則就可能是設(shè)備、壓力、空氣置換不完全、蒸汽質(zhì)量等原因引起。
對(duì)于裝載熱穿透，大容量注射劑（LVP，>100ml）冷點(diǎn)位于產(chǎn)品的幾何中心和沿縱軸位于產(chǎn)品的底部，但需要驗(yàn)證確認(rèn)。冷點(diǎn)的定位在小容量注射劑中并不典型，因?yàn)槿芤杭訜岬乃俾蕩缀跖c滅菌器相同。
還有，容器的方向也會(huì)影響冷點(diǎn)的位置，當(dāng)容器旋轉(zhuǎn)或翻轉(zhuǎn)時(shí)，可能不存在可辨別的冷點(diǎn)。
如果裝載不變，容量相同，蒸汽穿透不存在阻隔等，冷點(diǎn)仍然無法重現(xiàn)，則應(yīng)檢查設(shè)備、工藝、壓力、蒸汽質(zhì)量等方面可能存在的不確定性。
13、滿載熱分布和空載熱分布對(duì)于滅菌效果上體現(xiàn)出的意義有何不同？
答：兩項(xiàng)試驗(yàn)都是測(cè)量滅菌腔室的溫度分布情況，還不反映產(chǎn)品內(nèi)的溫度和熱效益的情況，還不能直接反映產(chǎn)品的滅菌效果。但腔室情況顯然會(huì)影響產(chǎn)品內(nèi)的情況。驗(yàn)證中依次進(jìn)行空載熱分布、滿載熱分布、產(chǎn)品熱穿透試驗(yàn)。采用這種試驗(yàn)的主要目的是用盡量少的試驗(yàn)次數(shù)，盡可能地揭示客觀情況。前道試驗(yàn)的結(jié)果為后道試驗(yàn)提供信息。
14、滿載熱分布試驗(yàn)是用空瓶進(jìn)行還是用裝注射用水的輸液瓶進(jìn)行？
答：滿載熱分布試驗(yàn)是用模擬樣品進(jìn)行。
15、如驗(yàn)證時(shí)的裝載方式為半載或滿載，在以后生產(chǎn)中處于滿載和半載之間的是否需要驗(yàn)證？
答：對(duì)于處于滿載和半載之間的裝載方式，建議使用模擬產(chǎn)品填充使其達(dá)到滿載，從而確保生產(chǎn)時(shí)的裝載方式與驗(yàn)證時(shí)一致。
16、熱穿透試驗(yàn)怎么做？
答：熱穿透試驗(yàn)的目的是確定滅菌室裝載中的“最冷點(diǎn)”，并確認(rèn)該點(diǎn)在預(yù)定的滅菌程序中獲得充分的無菌保證值，即菌種殘余量≤10-6及各檢測(cè)點(diǎn)溫度與滅菌室內(nèi)平均溫度的差值≤2.5℃。對(duì)于可能影響滅菌效果的操作情況的變更應(yīng)做相應(yīng)的驗(yàn)證，確認(rèn)操作方法。
例如：當(dāng)在每個(gè)滅菌盤上增加不銹鋼蓋后，實(shí)際產(chǎn)品（溶液）內(nèi)部的升溫時(shí)間要比不加蓋時(shí)慢2分鐘，因此要在滅菌程序設(shè)定時(shí)增加2分鐘的時(shí)間。熱電偶的放置與滿載熱分布試驗(yàn)規(guī)程一致，將標(biāo)準(zhǔn)熱電偶放在滅菌溶液中心部位。
17、熱穿透試驗(yàn)中的模擬樣品是什么概念，是指實(shí)驗(yàn)室小批量樣品嗎？
答：熱穿透試驗(yàn)中的模擬樣品是指熱穿透性能與真實(shí)樣品一致的樣品，不是實(shí)驗(yàn)室小批量樣品。
18、微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)的生物指示劑的種類需要根據(jù)品種選擇嗎？如何選擇？
答：微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)的生物指示劑的種類及選擇可以參考中國(guó)藥典2005年版二部附錄169滅菌法。
19、滅菌前微生物污染水平的測(cè)定方法？
答：濾膜過濾法是最常用的方法。使用前應(yīng)通過驗(yàn)證。
20、產(chǎn)品的微生物限度檢測(cè)結(jié)果為0CFU，沒有發(fā)現(xiàn)耐熱微生物，那么驗(yàn)證過程中能否采用D值稍低的枯草芽孢桿菌作為生物指示劑進(jìn)行驗(yàn)證？
答：1）、微生物限度的檢測(cè)結(jié)果和選擇D值稍低的枯草芽孢桿菌作為生物指示劑之間不存在因果關(guān)系。
2）、根據(jù)提問者的問題，可以認(rèn)為其采用的是殘存概率法的滅菌工藝。對(duì)于殘存概率法的滅菌工藝可以選擇生物指示劑進(jìn)行殘存概率測(cè)試，僅僅是因?yàn)楫a(chǎn)品或包裝本身不能承受過度殺滅，從而選擇比較嚴(yán)格的過程控制，加上產(chǎn)品的初始菌數(shù)量控制，或者再加上除菌過濾工藝等等，然后選擇生物指示劑進(jìn)行靈敏度測(cè)試，測(cè)出平均含菌量N0，再進(jìn)行不少于4個(gè)梯度菌量、足夠批次、數(shù)量的產(chǎn)品的滅菌前后微生物限度測(cè)試（若必需，對(duì)不同滅菌時(shí)間也要進(jìn)行測(cè)試），尋找并得到大于下降6個(gè)對(duì)數(shù)等級(jí)的狀態(tài)參數(shù)，在滿足F0值在8~12之間的條件下，從而推算出D值。
21、請(qǐng)問滅菌前微生物污染水平和耐熱性（D值）的測(cè)試方法？
答：微生物污染水平通常采用濾膜過濾法截留微生物，再將濾膜轉(zhuǎn)移到固體培養(yǎng)基表面，培養(yǎng)并作微生物計(jì)數(shù)。應(yīng)注意過濾的體積、截留微生物的數(shù)量，保證足夠的檢出率（足量的過濾量）和可計(jì)數(shù)性（截留的微生物太多就沒法計(jì)數(shù)了）。
每批產(chǎn)品都進(jìn)行的耐熱性測(cè)試并非D值測(cè)試，而是所謂沸騰試驗(yàn)－一種定性試驗(yàn)。將截留了微生物的濾膜放入裝有同種產(chǎn)品藥液的試管中，進(jìn)行水浴煮沸15分鐘或更長(zhǎng)時(shí)間，對(duì)該藥液進(jìn)行無菌檢查，如陰性則通過，呈陽性，說明污染菌是耐熱菌，則需要進(jìn)一步測(cè)D值。99%以上的檢品是非耐熱菌。
D值測(cè)定相當(dāng)復(fù)雜，請(qǐng)參考《藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南》（藍(lán)皮書，國(guó)家藥監(jiān)局編）第三篇第三章第一節(jié)，有詳細(xì)介紹。
22、怎樣根據(jù)D值計(jì)算接種量？
答：芽孢接種量的計(jì)算：Ni＝10Do(lgNo+6)/Di
其中Ni為生物指示劑耐熱孢子接種數(shù)量；No為預(yù)定產(chǎn)品中滅菌前污染微生物的限度；Do為污染微生物允許的最大D值；Di為生物指示劑耐熱孢子在產(chǎn)品中的D值
23、對(duì)于選擇殘存概率法最終滅菌的產(chǎn)品，如果滅菌前每批檢測(cè)微生物限度，而微生物限度檢測(cè)時(shí)間為72小時(shí)，而實(shí)際連續(xù)生產(chǎn)的生產(chǎn)周期遠(yuǎn)遠(yuǎn)短于72小時(shí)，其檢測(cè)結(jié)果僅是對(duì)滅菌后產(chǎn)品無菌保證水平的參考嗎？
答：顯然滅菌前微生物含量檢查的結(jié)果遠(yuǎn)遠(yuǎn)滯后于生產(chǎn)過程，其目的不是用于對(duì)當(dāng)批產(chǎn)品的中間控制。
該檢查的意義主要有兩項(xiàng)：第一，用于評(píng)價(jià)該批產(chǎn)品的無菌保證水平；第二，長(zhǎng)期積累了多批滅菌前微生物含量的數(shù)據(jù)后，可以對(duì)生產(chǎn)系統(tǒng)在滅菌前的各工藝步驟的微生物污染狀況作整體的評(píng)估，從而指示該生產(chǎn)體系是否有效地將微生物污染控制在很好的水平，是否需要進(jìn)行改進(jìn)等。
24、請(qǐng)問微生物種類、數(shù)量研究的方法？所需的設(shè)備？如果采用殘存概率法，是否在生產(chǎn)過程中必須對(duì)微生物水平進(jìn)行測(cè)定，如果引入將增加多少成本？作為大輸液生產(chǎn)企業(yè)，采用殘存概率法，是否要建立專門的微生物實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)滅菌前藥液微生物污染水平？
答：微生物污染的程度－即數(shù)量的檢查可以按照藥典收載的微生物限度檢查方法進(jìn)行；微生物的種類即鑒別可以從以下幾方面依次展開：1）通過肉眼觀察菌落形態(tài)；2）鏡檢形態(tài)和運(yùn)動(dòng)性；3）一般生化試驗(yàn)：革蘭氏染色或3％KOH試驗(yàn)；4）生化鑒定（即API試驗(yàn)）鑒別到種。
采用殘存概率法時(shí)，應(yīng)該檢測(cè)產(chǎn)品滅菌前微生物污染水平，包括污染菌的煮沸試驗(yàn)（如100℃，15分鐘）和微生物計(jì)數(shù)。
注射劑生產(chǎn)企業(yè)，微生物實(shí)驗(yàn)室是必不可少的，其基本功能應(yīng)包括原輔料的微生物限度檢查，產(chǎn)品滅菌前微生物污染量檢查，產(chǎn)品無菌檢查，細(xì)菌內(nèi)毒素檢查，生產(chǎn)環(huán)境動(dòng)態(tài)檢查（空氣微粒、浮游菌和沉降菌計(jì)數(shù)）。有條件的實(shí)驗(yàn)室還可開展以下工作：微生物的鑒別試驗(yàn)（建議企業(yè)集團(tuán)的中心實(shí)驗(yàn)室開展API鑒定），生物指示劑的標(biāo)定（即D值測(cè)定，建議企業(yè)集團(tuán)中心實(shí)驗(yàn)室開展該項(xiàng)工作）。
25、對(duì)于過度殺滅法是否需要進(jìn)行滅菌工藝驗(yàn)證？殘存概率法的產(chǎn)品研發(fā)工藝研究與實(shí)際生產(chǎn)中驗(yàn)證有何區(qū)別？
答：當(dāng)然需要驗(yàn)證，歐盟CGMP附錄第83條：所有的滅菌工藝都應(yīng)驗(yàn)證。
殘存概率法是滅菌工藝的設(shè)計(jì)，本身就需要驗(yàn)證確認(rèn)。
26、過度殺滅法是否確定不需進(jìn)行微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)？
答：過度殺滅法的內(nèi)涵是產(chǎn)品中的微生物下降12個(gè)對(duì)數(shù)，微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)是證明微生物的殘存概率不大于10-6，故過度殺滅法可以不進(jìn)行微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)。
27、最終滅菌產(chǎn)品是否每個(gè)申請(qǐng)注冊(cè)的品種都要單獨(dú)進(jìn)行設(shè)備驗(yàn)證？是否可以只進(jìn)行一次設(shè)備驗(yàn)證，其它品種可以通用？設(shè)備驗(yàn)證資料是否可不附在品種驗(yàn)證資料中，只作為存檔備查？
答：最終滅菌產(chǎn)品不一定每個(gè)申請(qǐng)注冊(cè)的品種都要單獨(dú)進(jìn)行設(shè)備驗(yàn)證，如果注冊(cè)品種采用相同的或更低的滅菌條件，可以只進(jìn)行較高溫度滅菌條件下的設(shè)備驗(yàn)證；針對(duì)品種滅菌條件的設(shè)備驗(yàn)證資料也應(yīng)附在品種的驗(yàn)證資料中。
28、非溶液劑型、半固體或粉針劑的滅菌工藝可以計(jì)算出類似于F0值的數(shù)值嗎？可以計(jì)算出SAL嗎？具體規(guī)定是多少？
答：非溶液劑型、半固體或粉針劑的滅菌工藝不可以計(jì)算出F0值，但可以計(jì)算出SAL，具體可參考?xì)W盟滅菌工藝選擇的決策樹。
29、關(guān)于培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)，是針對(duì)生產(chǎn)線驗(yàn)證的，還是針對(duì)申報(bào)產(chǎn)品進(jìn)行的（每個(gè)產(chǎn)品都要灌裝三批驗(yàn)證），請(qǐng)問：（1）生產(chǎn)線驗(yàn)證能否代替申報(bào)產(chǎn)品的灌裝試驗(yàn)（同類品種）？（2）采用何種培養(yǎng)基，硫乙醇酸鹽和改良馬丁兩種培養(yǎng)基都要嗎？（3）GMP檢查中不同包裝規(guī)格是否都需要進(jìn)行三批次的灌裝試驗(yàn)？
答：（1）培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品、包裝規(guī)格、包裝形式的不同而分別進(jìn)行。例如，如果產(chǎn)品是粉針劑，則培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)通常會(huì)先灌裝液體培養(yǎng)基，然后再灌裝模擬產(chǎn)品的無菌粉末（如PEG無菌粉）；如果無菌注射液或凍干粉針劑，則只需灌裝液體培養(yǎng)基即可；如果包裝的規(guī)格有2ml、5ml、10ml幾種，則即便是同一種產(chǎn)品也需要分別進(jìn)行各自規(guī)格的培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)；如果包裝的形式有西林瓶或者其他形式（如預(yù)充式注射器、安瓿），因采用不同生產(chǎn)線需要分別進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。
在具體工作中，考慮到培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)實(shí)際上是對(duì)整個(gè)生產(chǎn)線的系統(tǒng)驗(yàn)證，包括生產(chǎn)設(shè)備、環(huán)境和人員操作等，所以，如果進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)采用最差條件，即瓶子最大，灌裝速度最慢，人員最多，時(shí)間長(zhǎng)于正常生產(chǎn)的時(shí)間等，則也可以不必進(jìn)行每個(gè)產(chǎn)品、每個(gè)規(guī)格的培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)；如果不是最差條件，則應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品、包裝規(guī)格、包裝形式的不同分別進(jìn)行。
（2）一般采用廣譜的培養(yǎng)基，能促進(jìn)革蘭氏陽性、陰性、酵母菌和霉菌的生長(zhǎng)，如大豆胰蛋白胨培養(yǎng)基，厭氧培養(yǎng)基只在特殊情況下使用。
（3）只有在首次驗(yàn)證時(shí)，每種規(guī)格需要連續(xù)成功進(jìn)行3次培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)，以后每年進(jìn)行2次，每次進(jìn)行1批次培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)即可。
30、培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)中，培養(yǎng)基滅菌后、灌裝前，再經(jīng)濾膜除菌過濾，以觀察濾器在消毒安裝過程中的無菌效果，是否可行？
答：培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)是對(duì)包括無菌過濾在內(nèi)的所有步驟的無菌性保證程度的考察，推薦配制培養(yǎng)基后直接用于無菌過濾及隨后的灌裝過程，實(shí)際操作中要注意防止不溶性顆粒堵塞濾器。
31、培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)?zāi)甓仍衮?yàn)證每年兩次，每次幾批？
答：對(duì)于某個(gè)產(chǎn)品的年度再驗(yàn)證，通常的做法是每年進(jìn)行兩次培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)，每次一批。
32、中國(guó)藥典2005年版無菌培養(yǎng)時(shí)間已變?yōu)?4天，培養(yǎng)基模擬灌裝后在兩個(gè)溫度的培養(yǎng)試驗(yàn)是否也需延長(zhǎng)？
答：總培養(yǎng)時(shí)間不得少于14天，可以分成兩個(gè)溫度（22.5度和32.5度）各培養(yǎng)至少7天，也可以一個(gè)溫度（22.5度）直接培養(yǎng)。
33、培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)合格標(biāo)準(zhǔn)置信限為95%，染菌概率0.1%，請(qǐng)具體解釋一下使用哪個(gè)統(tǒng)計(jì)方法，如何計(jì)算查表得出。
答：有關(guān)計(jì)算公式的詳細(xì)說明，可參照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管司和藥品認(rèn)證管理中心組織編寫的《藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南（2003）》（化學(xué)工業(yè)出版社）一書第258頁。
有兩種計(jì)算方法。一種是采用泊松分布的近似值計(jì)算公式，即：P（X>0）=1－e-Np>0.95
其中，P為置信限，N為模擬分裝瓶數(shù)或批量，p＝0.1％（污染概率）
另一種計(jì)算方法是更為精確的二項(xiàng)式計(jì)算公式，即P(X>0)=1－（1－X）N
其中，P為置信限，N為模擬分裝瓶數(shù)或批量，X=0.1％（污染概率）
在書中的第259頁，列有“可信限為95%時(shí)一次模擬分裝中模擬分裝量、污染數(shù)量與污染概率關(guān)系表”，可從該表查出模擬分裝數(shù)量與污染數(shù)量的對(duì)應(yīng)數(shù)值。
34、在講義72頁第59張片子中提到粉針劑、凍干粉針、小容量注射劑工藝驗(yàn)證的異同點(diǎn)中培養(yǎng)基灌裝程序的差異主要是指什么，具體怎樣做，起始點(diǎn)是哪里，從哪里開始到哪里結(jié)束？
答：對(duì)于無菌粉針劑，培養(yǎng)基灌裝的形式有一些特殊性，如要準(zhǔn)備模擬的無菌粉末，分裝后用注射器將液體培養(yǎng)基加入瓶中；或?qū)o菌培養(yǎng)基粉末分裝，結(jié)束后用注射器加入無菌注射用水。但目的仍是考察整個(gè)無菌分裝過程的無菌保證程度。
35、如何進(jìn)行容器密封性驗(yàn)證？
答：容器密封性驗(yàn)證常采用物理和微生物學(xué)檢測(cè)手段。物理檢測(cè)有許多優(yōu)點(diǎn)，如靈敏度較高、使用方便、檢測(cè)迅速及低成本等。在產(chǎn)品有效期內(nèi)，均可使用物理檢測(cè)方法來確定包裝完整性是否符合規(guī)定要求。進(jìn)行包裝完整性檢測(cè)的一個(gè)重要原因是確保無菌產(chǎn)品始終保持無菌狀態(tài)。
因此，在產(chǎn)品包裝的研發(fā)階段，應(yīng)考慮采用微生物侵入試驗(yàn)，或采用經(jīng)驗(yàn)證過的并且比微生物檢測(cè)更為有效的物理試驗(yàn)方法，來檢測(cè)產(chǎn)品包裝的完整性。但是，對(duì)效期內(nèi)產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)來說，因進(jìn)行微生物侵入試驗(yàn)較為困難，故建議采用物理檢測(cè)方法。
微生物侵入試驗(yàn)是對(duì)最終滅菌容器／密封系統(tǒng)完好性的挑戰(zhàn)性試驗(yàn)。在驗(yàn)證試驗(yàn)中，取輸液瓶或西林瓶(小瓶)，灌裝入培養(yǎng)基，在正常生產(chǎn)線上壓塞、壓蓋滅菌。然后，將容器密封面浸入高濃度運(yùn)動(dòng)性菌液中，取出、培養(yǎng)并檢查是否有微生物侵入，確認(rèn)容器密封系統(tǒng)的完好性。同時(shí)，需作陽性對(duì)照試驗(yàn)，確認(rèn)培養(yǎng)基的促菌生長(zhǎng)能力。
36、在采用微生物浸泡法進(jìn)行容器密封性驗(yàn)證時(shí)，為什么要事先去除鋁蓋，請(qǐng)問除去鋁蓋后，是不是只剩膠塞，那么在試驗(yàn)過程中會(huì)不會(huì)發(fā)生藥液泄露而影響驗(yàn)證結(jié)果？
答：去除鋁蓋是為了造成一個(gè)更為嚴(yán)格的條件，講課中以凍干粉針劑為例，通常容器內(nèi)有較高的真空，不會(huì)造成漏液，試驗(yàn)者可根據(jù)自己產(chǎn)品的特點(diǎn)判斷去除鋁蓋是否適用。
37、密封性驗(yàn)證中，如鋁桶的驗(yàn)證，用培養(yǎng)基驗(yàn)證無法觀察結(jié)果，是否有其他方法？
答：對(duì)于無菌原料的容器，建議嘗試物理的方法，如鹽水滲入法。
38、密封性驗(yàn)證一般每次取樣量是多少，再驗(yàn)證的周期是多少？
答：可以從壓蓋線上從開始、中間、結(jié)束各取至少10瓶進(jìn)行試驗(yàn)，起始驗(yàn)證應(yīng)考察有效期內(nèi)不同時(shí)間的密閉性，再驗(yàn)證一般一年可進(jìn)行一次。
39、驗(yàn)證指南中對(duì)大輸液產(chǎn)品的密封性驗(yàn)證有相關(guān)的要求，但對(duì)分裝及凍干產(chǎn)品無要求，是否不需進(jìn)行密封性驗(yàn)證？
答：對(duì)大容量注射劑、小容量注射劑、粉針劑均應(yīng)進(jìn)行容器密封性驗(yàn)證。
40、容器密封性測(cè)試是否在安瓿、西林瓶等所有注射劑型中都必須完成？
答：容器密封性測(cè)試在安瓿、西林瓶等所有注射劑型中都必須進(jìn)行。但采用的方法不盡相同，安瓿一般采用物理測(cè)試方法，西林瓶則采用物理和微生物學(xué)檢測(cè)方法。
41、無菌過濾驗(yàn)證目前國(guó)內(nèi)廠家能夠做到什么水平？哪種水平是國(guó)家認(rèn)可的？
答：根據(jù)國(guó)家局藥品注冊(cè)司于2008年1月10日發(fā)布執(zhí)行的《化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行）》（二）制備工藝第4點(diǎn)有關(guān)凍干粉針劑的要求，除菌過濾系統(tǒng)適應(yīng)性驗(yàn)證試驗(yàn)包括過濾系統(tǒng)相容性測(cè)試、過濾前后過濾膜完整性測(cè)試、必要時(shí)尚需要進(jìn)行濾膜的微生物截留量測(cè)試。
關(guān)于滅菌工藝驗(yàn)證工作目前正處于推進(jìn)過程中，以上是基于目前的認(rèn)識(shí)所提出的階段性的要求，還將隨著對(duì)此問題的認(rèn)知而不斷完善。
42、對(duì)于濾膜的微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)是否需對(duì)每一種特定產(chǎn)品進(jìn)行？這部分試驗(yàn)既然交由生產(chǎn)商進(jìn)行，對(duì)生產(chǎn)商資質(zhì)是否有要求？即，如何判定供應(yīng)商提供給我的檢測(cè)報(bào)告是有效的？
答：如果不同產(chǎn)品對(duì)于過濾器的通透性影響是不同的，從而導(dǎo)致截留效率的不同，應(yīng)該對(duì)分別進(jìn)行微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)，反之則不需要。
目前，沒有對(duì)過濾器生產(chǎn)商的資質(zhì)有法定要求，建議選擇已通過行業(yè)認(rèn)證的，其產(chǎn)品在國(guó)際國(guó)內(nèi)廣泛應(yīng)用，質(zhì)量有保證，信用度較高的生產(chǎn)商。所選擇的過濾器供應(yīng)商是否可信是基于藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)于自己所要生產(chǎn)的產(chǎn)品的了解以及對(duì)于過濾工藝的了解。
過濾器生產(chǎn)商是否法定資質(zhì)并不是最重要的，最重要的是藥品生產(chǎn)企業(yè)是否清楚自己選擇的過濾器適用于所生產(chǎn)的產(chǎn)品，過濾器的材質(zhì)是否符合安全性的要求，符合制藥的要求，藥品生產(chǎn)企業(yè)是否清楚自己研發(fā)的過濾工藝是否有效。也就是說，只有自己真正理解了過濾的專業(yè)知識(shí)，了解產(chǎn)品和工藝，才能判定供應(yīng)商檢測(cè)報(bào)告的有效性。
此外，還可以到過濾器供應(yīng)商那里親眼看看檢測(cè)過程，對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量審計(jì)，這也有助于增強(qiáng)判斷的準(zhǔn)確性。
43、除菌過濾使用二個(gè)濾芯串聯(lián)，是否孔徑一致？如對(duì)主藥成分有影響，如何解決？
答：串聯(lián)的兩個(gè)除菌過濾器，其濾膜孔徑應(yīng)一致，如果串聯(lián)的兩個(gè)除菌過濾濾芯是不同生產(chǎn)批號(hào)的，就更好。
如果濾膜對(duì)主要成分有影響，應(yīng)根據(jù)過濾系統(tǒng)相容性測(cè)試的結(jié)果選用其他材質(zhì)的濾膜，使其對(duì)主藥成分沒有影響。
44、請(qǐng)具體介紹一下過濾器完整性試驗(yàn)的測(cè)試方法，如“擴(kuò)散流試驗(yàn)”。
答：過濾器完整性試驗(yàn)的測(cè)試方法應(yīng)參照供應(yīng)商說明書提供的方法。如果采用擴(kuò)散流方法，請(qǐng)根據(jù)供應(yīng)商說明書使用指定的介質(zhì)潤(rùn)濕過濾器，再與擴(kuò)散流法的專用儀器、壓力氣體（壓縮空氣或氮?dú)猓┫噙B接，向過濾器提供供應(yīng)商說明書確定的壓力，專用儀器會(huì)自動(dòng)打印出測(cè)試結(jié)果，表明試驗(yàn)通過還是不通過。
45、過濾器驗(yàn)證哪些是生產(chǎn)企業(yè)必須進(jìn)行的？哪些是供應(yīng)商提供的？
有的老師在講課中提到“微生物挑戰(zhàn)性試驗(yàn)由供應(yīng)商做，以避免污染產(chǎn)品”，有的老師在講課中提到無菌過濾器微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)，應(yīng)該在實(shí)際的生產(chǎn)參數(shù)下進(jìn)行驗(yàn)證，且微生物截留試驗(yàn)必須在藥液中進(jìn)行，這似乎只能由藥品生產(chǎn)企業(yè)完成。如何理解？如何進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)更能保證驗(yàn)證的科學(xué)價(jià)值？
答：兩者并不矛盾。過濾器生產(chǎn)廠家都應(yīng)有自己的實(shí)驗(yàn)室，如Pall和Millipore，可以利用藥品生產(chǎn)企業(yè)提供的藥液，選擇合適的過濾器并確定實(shí)際生產(chǎn)中的過濾參數(shù)，并在這些參數(shù)范圍內(nèi)進(jìn)行微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)。
46、過濾器使用前后起泡點(diǎn)測(cè)試中，使用以后是用注射用水沖洗后測(cè)試好，還是直接測(cè)試好？
答：起泡點(diǎn)試驗(yàn)需要保持過濾器的充分潤(rùn)濕，在過濾器選擇和驗(yàn)證時(shí)就應(yīng)確定潤(rùn)濕的介質(zhì)）
47、起泡點(diǎn)試驗(yàn)與前向流試驗(yàn)，在過濾器的完整性試驗(yàn)中，是只需選擇一種，還是必須兩種都作？
答：選擇一種即可，但應(yīng)根據(jù)過濾器驗(yàn)證中確定的完整性試驗(yàn)的測(cè)試條件和標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行）
48、如何補(bǔ)救吐溫使濾膜孔徑變大，以保證藥品的安全性？
答：企業(yè)應(yīng)將產(chǎn)品的成分和特性等資料提供給過濾器生產(chǎn)廠家，過濾器廠家根據(jù)產(chǎn)品特性選擇合適的過濾材質(zhì)并進(jìn)行無菌過濾驗(yàn)證）
49、無菌藥品應(yīng)如何監(jiān)控中間產(chǎn)品的微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素污染情況？非最終滅菌？最終滅菌？通常微生物檢測(cè)需要4－5天，而中間產(chǎn)品須當(dāng)天完成才能決定是否可以進(jìn)入下道工序。
答：在無菌藥品生產(chǎn)過程中，不管是非最終滅菌還是最終滅菌工藝，盡管中間產(chǎn)品的微生物檢測(cè)需要幾天的時(shí)間，但是通常不用等微生物檢測(cè)的結(jié)果，可直接進(jìn)行下一步工序的生產(chǎn)。等中間產(chǎn)品的微生物檢驗(yàn)結(jié)果出來后，可以根據(jù)檢測(cè)結(jié)果采取相應(yīng)的措施，如中間產(chǎn)品的檢驗(yàn)結(jié)果合格，則產(chǎn)品可以繼續(xù)生產(chǎn)直至最終方行，如中間產(chǎn)品的檢驗(yàn)結(jié)果不合格，則產(chǎn)品不能放行。
50、生產(chǎn)環(huán)境的控制：（1）在生產(chǎn)過程中，無菌灌裝線上沉降碟的放置是否應(yīng)在所用操作開始前完成？（2）沉降碟需要暴露多長(zhǎng)時(shí)間？（3）在講義60頁提到的無菌灌裝區(qū)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控頻率中測(cè)試項(xiàng)目“表面微生物”是指哪種檢測(cè)項(xiàng)目，其內(nèi)容和標(biāo)準(zhǔn)是什么，監(jiān)測(cè)頻率是否是每批一次呢？（4）動(dòng)態(tài)沉降菌檢測(cè)中，等結(jié)果出來已經(jīng)是2-3天后了，如何根據(jù)結(jié)果進(jìn)行判斷？（5）壓縮空氣的微生物檢測(cè)如何很好的進(jìn)行？
答：（1）是，這樣可以監(jiān)測(cè)整個(gè)操作過程。（2）歐盟、FDA的要求是不超過4小時(shí)，目前我國(guó)的要求為30分鐘，在新GMP修訂時(shí)可能會(huì)考慮采用國(guó)際通行要求。（3）表面微生物測(cè)試是考察如墻面、地面、操作臺(tái)面、設(shè)備等表面的微生物狀態(tài)，一般采用接觸碟或棉拭子的方法，相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)請(qǐng)參照歐盟GMP附錄1和FDA有關(guān)無菌生產(chǎn)工藝的指南。
（4）由于微生物培養(yǎng)的特點(diǎn)，批生產(chǎn)時(shí)進(jìn)行的環(huán)境微生物監(jiān)測(cè)的結(jié)果至少需要等待2-3天的時(shí)間，一旦發(fā)生超標(biāo)，需要進(jìn)行全面的分析和調(diào)查，以找出造成偏差的原因，并評(píng)估對(duì)產(chǎn)品的污染風(fēng)險(xiǎn)。（5）由于壓縮氣體有壓力，一般的空氣浮游菌采樣儀較難直接測(cè)定，需要先進(jìn)行減壓，現(xiàn)已有商品化的壓縮氣體浮游菌采樣儀。
51、請(qǐng)問如何建立警戒限或糾偏限？有無相關(guān)的計(jì)算公式或技術(shù)要求？
答：應(yīng)根據(jù)歷史的數(shù)據(jù)，結(jié)合不同潔凈區(qū)域的標(biāo)準(zhǔn)制訂。如采用數(shù)理統(tǒng)計(jì)的方法，一般可以將平均值加上2倍的標(biāo)準(zhǔn)差作為警戒限度，加上3倍的標(biāo)準(zhǔn)差作為行動(dòng)限度，限度設(shè)定以后，應(yīng)定期回顧評(píng)價(jià)，如每年一次。
52、無菌檢查不合格時(shí)，如有真菌不合格的情況，可能有哪些原因？最有可能的原因是什么？
答：無菌檢查出現(xiàn)不合格時(shí)，應(yīng)首先進(jìn)行無菌試驗(yàn)過程的調(diào)查，考慮的因素可包括培養(yǎng)基、試驗(yàn)器材、試驗(yàn)環(huán)境、人員操作等，并結(jié)合當(dāng)批產(chǎn)品生產(chǎn)的環(huán)境監(jiān)測(cè)結(jié)果作出綜合的分析判斷。
53、如何進(jìn)行藥液儲(chǔ)存周期驗(yàn)證，儲(chǔ)存周期起點(diǎn)、終點(diǎn)如何確定，使配制完成后→滅菌前，還是過濾后→滅菌前，取樣點(diǎn)如何設(shè)置，檢驗(yàn)方法及合格判定標(biāo)準(zhǔn)如何確定？
答：進(jìn)行藥液儲(chǔ)存時(shí)間驗(yàn)證的目的是為了確保藥液的微生物水平控制在下道工藝要求范圍內(nèi)并確保對(duì)產(chǎn)品的無菌性和內(nèi)毒素等質(zhì)量指標(biāo)無不良影響。一般來講，配液完成后到無菌過濾前，或過濾完成后到滅菌前（終端滅菌產(chǎn)品）是考察的重點(diǎn)，方法和標(biāo)準(zhǔn)需要根據(jù)自己產(chǎn)品的工藝特點(diǎn)確定。
54、軋蓋條件是萬級(jí)制藥下的局部保護(hù)，這局部保護(hù)如何理解？?jī)龈赊D(zhuǎn)運(yùn)是萬級(jí)下的局百，是指在凍干過程中嗎？
答：局部保護(hù)就是在軋蓋機(jī)的正上方有高效空氣過濾器，提供單向流保護(hù)，這里所說的萬級(jí)實(shí)際是歐盟無菌藥品附錄中的C級(jí)。
參照98版GMP無菌藥品附錄的要求，凍干轉(zhuǎn)運(yùn)應(yīng)該是在萬級(jí)背景下百級(jí)環(huán)境中進(jìn)行的，這通常發(fā)生在凍干開始前將已灌裝的半加塞產(chǎn)品送入凍干機(jī)的冷凍干燥腔室內(nèi)，或者是凍干結(jié)束后將已凍干的產(chǎn)品從凍干機(jī)的冷凍干燥腔室內(nèi)取出送去軋蓋，尤其是前者應(yīng)對(duì)產(chǎn)品予以特別的保護(hù)，這樣才不至于污染未密封的產(chǎn)品。
55、凍干機(jī)的濕熱滅菌怎么進(jìn)行？臭氧或甲醛熏蒸不行嗎？
答：如果凍干機(jī)帶有在線滅菌系統(tǒng)的，就可以在每次凍干結(jié)束后對(duì)冷凍干燥腔室進(jìn)行濕熱滅菌。如果采用臭氧或甲醛熏蒸，應(yīng)證明這兩種方法能達(dá)到滅菌的要求，而且其殘留量不會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響，也不會(huì)影響到產(chǎn)品的安全性。此外，采用臭氧有可能加速設(shè)備的老化，而采用甲醛熏蒸時(shí)，應(yīng)考慮甲醛的殘留以及對(duì)人體健康的影響。
56、凍干產(chǎn)品批號(hào)以凍干機(jī)來確定（98版），如一次配料共兩臺(tái)凍干機(jī)冷凍，批號(hào)如何確定？
答：根據(jù)98版GMP“無菌藥品”附錄第5條第（3）款的要求，“凍干粉針劑以同一批藥液使用同一臺(tái)凍干設(shè)備在同一生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批”，一次配料共兩臺(tái)凍干機(jī)冷凍時(shí)，應(yīng)對(duì)每臺(tái)凍干機(jī)凍干的產(chǎn)品分別設(shè)定各自的生產(chǎn)批號(hào)。
57、能否詳細(xì)介紹一下充氮的效果，如何進(jìn)行評(píng)價(jià)？含氧量的測(cè)定是在線的還是事后QC測(cè)定？所用方法與檢測(cè)設(shè)備？
答：充氮能顯著地抑制以氧氣為底物的氧化反應(yīng)，效果取決于反應(yīng)系統(tǒng)內(nèi)氧氣的含量。含氧量測(cè)定有專門的儀器分別用于測(cè)定空氣中和溶液中的氧，均有在線和離線（實(shí)驗(yàn)室）測(cè)定設(shè)備。比較著名的儀器有：瑞士Orbisphere Laboratories公司的溶解氧儀；丹麥PBI－Dansensor公司的氣體氧儀。都有多種精度的在線和離線的型號(hào)。
58、請(qǐng)問，可靠的除熱原方法有哪些？一般情況下，采用哪種除熱原方法較好？
答：活性炭吸附、超濾等方法都對(duì)除熱源有效果。效果取決于實(shí)際條件和產(chǎn)品特性，應(yīng)通過試驗(yàn)比較、確定。
59、對(duì)空間滅菌采用新潔爾滅溶液噴灑、紫外燈照射過夜的方式，該滅菌方法有隱患嗎（與環(huán)氧乙烷消毒比較）？
答：新潔爾滅對(duì)空間消毒是無效的，而且殘留固體微粒，并不可取。生產(chǎn)空間也不能用環(huán)氧乙烷消毒。可靠的消毒方法是甲醛（福爾馬林）熏蒸或臭氧消毒。兩種方法的效果取決于空氣中活性成分的濃度和存留的時(shí)間。
60、一品種已上市多年，未采用終端滅菌工藝，再注冊(cè)時(shí)是否需提供滅菌工藝驗(yàn)證資料，若考察后可以終端滅菌，是否需更改工藝？
答：對(duì)未采用終端滅菌工藝的已上市品種，其可以采用終端滅菌工藝，則應(yīng)進(jìn)行變更工藝的補(bǔ)充申請(qǐng)，提供相應(yīng)的研究和驗(yàn)證資料。具體可參照二○○七年八月十日國(guó)食藥監(jiān)辦[2007]504號(hào)“關(guān)于開展注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查工作的通知”的要求。
61、大輸液產(chǎn)品現(xiàn)采用殘存概率法，以后是否要提高到過度殺滅法？殘存概率法是否每批樣品都要對(duì)滅菌前藥液進(jìn)行微生物檢查，并制定相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行相應(yīng)的驗(yàn)證？
答：大輸液產(chǎn)品采用殘存概率法，是否要提高到過度殺滅法，主要還是根據(jù)主藥的性質(zhì)和企業(yè)付出的生產(chǎn)成本，如果大輸液產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，可以耐受過度殺滅的滅菌條件，最好還是提高到過度殺滅法，這樣既不影響產(chǎn)品的質(zhì)量，同時(shí)又降低了生產(chǎn)成本；因?yàn)闅埓娓怕史ㄒ獙?duì)每批樣品滅菌前藥液進(jìn)行微生物監(jiān)測(cè)及控制。
62、現(xiàn)有的大部分小容量注射劑的滅菌工藝的F0值均不能達(dá)到8，對(duì)此中心有何措施或規(guī)定？
答：國(guó)食藥監(jiān)[2008]7號(hào)文附件1：化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行），對(duì)F0值不能達(dá)到8的小容量注射劑提出了相應(yīng)的技術(shù)要求，可參照?qǐng)?zhí)行。
63、原申報(bào)的工藝為大盤凍干或溶媒結(jié)晶后再無菌分裝，現(xiàn)改成凍干（瓶?jī)觯┕に?，?yīng)該講無菌保證水平有提高，現(xiàn)在CDE對(duì)這類工藝變更的審評(píng)要求？
答：首先應(yīng)該按照《藥品注冊(cè)管理辦法》附件4要求，進(jìn)行工藝變更的補(bǔ)充申請(qǐng)，同時(shí)參照《上市后化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行工藝變更的研究和驗(yàn)證，提交相應(yīng)的研究資料。CDE對(duì)這類工藝變更的審評(píng)與其他變更申請(qǐng)的技術(shù)要求一致，任何變更應(yīng)對(duì)產(chǎn)品的安全性、有效性、質(zhì)量不產(chǎn)生負(fù)面的影響，對(duì)無菌產(chǎn)品還應(yīng)關(guān)注無菌保證水平不能降低。
64、在遵循注射劑研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則的前提下，創(chuàng)新藥申報(bào)臨床和申報(bào)生產(chǎn)階段對(duì)滅菌工藝的驗(yàn)證的要求是否不同？
答：創(chuàng)新藥申報(bào)臨床和申報(bào)生產(chǎn)階段對(duì)滅菌工藝驗(yàn)證的要求是不同的。在申報(bào)臨床階段不需進(jìn)行滅菌工藝驗(yàn)證，但需進(jìn)行滅菌工藝研究，并在GMP車間試制臨床研究用樣品，其滅菌工藝應(yīng)能評(píng)價(jià)樣品可以達(dá)到無菌要求；在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)要求進(jìn)行滅菌工藝驗(yàn)證，提交相應(yīng)的驗(yàn)證資料。
65、如整個(gè)生產(chǎn)系統(tǒng)的無菌驗(yàn)證已通過GMP認(rèn)證，這部分詳細(xì)內(nèi)容是否需體現(xiàn)在注冊(cè)申報(bào)資料中？例如，生產(chǎn)設(shè)備、滅菌柜、濾器等驗(yàn)證是否需體現(xiàn)在申報(bào)資料中？
答：生產(chǎn)系統(tǒng)的GMP認(rèn)證資料，一般不需體現(xiàn)在注冊(cè)申報(bào)資料中。但當(dāng)生產(chǎn)系統(tǒng)的認(rèn)證與注冊(cè)品種同時(shí)進(jìn)行時(shí)，則應(yīng)將這部分資料作為注冊(cè)申報(bào)資料進(jìn)行申報(bào)。也就是說，滅菌工藝驗(yàn)證資料主要是與品種驗(yàn)證有關(guān)的內(nèi)容。
66、工藝驗(yàn)證資料應(yīng)該在申報(bào)臨床還是在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)提供？如果在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)提供驗(yàn)證資料，是否將8號(hào)資料重新附上，還是可以單獨(dú)報(bào)驗(yàn)證資料？
答：工藝驗(yàn)證資料應(yīng)該在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)提供。8號(hào)資料的工藝研究?jī)?nèi)容可以不必重新申報(bào)，但應(yīng)提供工藝的研究結(jié)果，并說明在臨床期間工藝是否發(fā)生了變更，以及工藝驗(yàn)證資料，包括生產(chǎn)工藝驗(yàn)證及滅菌工藝驗(yàn)證資料。
67、對(duì)注射劑品種，每年均系統(tǒng)地進(jìn)行無菌保證工藝再驗(yàn)證，包括：設(shè)備的熱分布試驗(yàn)、熱穿透試驗(yàn)和微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)，培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)等，請(qǐng)問，申報(bào)注射劑品種時(shí)，是否可以使用以上再驗(yàn)證的數(shù)據(jù)，作為8號(hào)申報(bào)資料的數(shù)據(jù)？
答：注射劑品種每年均系統(tǒng)地進(jìn)行無菌保證工藝再驗(yàn)證，在申報(bào)新的注射劑品種時(shí)，有些驗(yàn)證數(shù)據(jù)可以使用，有些則需要針對(duì)品種進(jìn)行驗(yàn)證，例如，新報(bào)注射劑品種采用的滅菌條件與原生產(chǎn)品種相同，或更低，其設(shè)備性能（空載熱分布）驗(yàn)證數(shù)據(jù)是可以使用原生產(chǎn)品種再驗(yàn)證的數(shù)據(jù)，裝載熱分布、熱穿透、微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)還應(yīng)針對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行驗(yàn)證，而不能使用原生產(chǎn)品種再驗(yàn)證的數(shù)據(jù)，因不同的產(chǎn)品，其熱分布、熱穿透、微生物在其中的耐熱性是有差異的。
68、申報(bào)資料中未提供無菌工藝驗(yàn)證資料，是否一定要在補(bǔ)充資料中體現(xiàn)？粉針劑需要進(jìn)行哪些驗(yàn)證工作，申報(bào)資料必須體現(xiàn)哪幾點(diǎn)？
答：申報(bào)資料中未提供無菌工藝驗(yàn)證資料，如果進(jìn)行了無菌保證工藝驗(yàn)證，可以在提交補(bǔ)充資料時(shí)一并提供；粉針劑的驗(yàn)證內(nèi)容包括：培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)、除菌過濾系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)（過濾系統(tǒng)相容性測(cè)試、過濾前后濾膜完整性測(cè)試、濾膜的微生物截留量測(cè)試），以及容器系統(tǒng)密封性驗(yàn)證等。
69、采用無菌生產(chǎn)工藝的品種，申報(bào)臨床前的樣品，其無菌工藝研發(fā)及驗(yàn)證資料是否必須在實(shí)際生產(chǎn)設(shè)備及環(huán)境下進(jìn)行？
答：無菌工藝研究應(yīng)在符合GMP要求的車間中進(jìn)行，但無菌工藝驗(yàn)證則必須在實(shí)際生產(chǎn)設(shè)備及環(huán)境下進(jìn)行。
70、如果生產(chǎn)的產(chǎn)品被抽檢“無菌不合格”，而無菌檢查又不能隨便復(fù)試，但對(duì)自己的產(chǎn)品質(zhì)量絕對(duì)有信心（比如已經(jīng)過無菌工藝驗(yàn)證，生產(chǎn)過程中也無偏差），該怎么辦。因?yàn)闊o菌檢查中所涉及的相關(guān)因素也很多，也會(huì)影響抽驗(yàn)單位檢測(cè)結(jié)果的可信度、準(zhǔn)確度，但無菌檢驗(yàn)又不能要求復(fù)檢。
答：藥品管理法第六十七條規(guī)定，當(dāng)事人對(duì)藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)的檢驗(yàn)結(jié)果有異議的，可以自收到藥品檢驗(yàn)結(jié)果之日起七日內(nèi)向原藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)或者上一級(jí)藥品監(jiān)督管理部門設(shè)置或者確定的藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)申請(qǐng)復(fù)驗(yàn)，也可以直接向國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門設(shè)置或者確定的藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)申請(qǐng)復(fù)驗(yàn)。但對(duì)于無菌檢驗(yàn)而言，復(fù)驗(yàn)的意義不大。
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