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摘要：在仿制藥研究過程中通過體外評(píng)價(jià)方法替代體內(nèi)生物等效性研究可以減少臨床資源消耗，加快藥品上市進(jìn)度，這是基于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（BCS）的生物等效性豁免的主要原因。隨著我國(guó)仿制藥的快速發(fā)展，企業(yè)基于BCS的生物豁免申請(qǐng)需求越來越迫切，當(dāng)藥物制劑為具有全身作用的普通口服制劑，且藥物活性成分符合溶解性和滲透性（BCS I和III類）標(biāo)準(zhǔn)，受試制劑劑型和規(guī)格與參比制劑相同，可適用基于BCS的生物等效性豁免。對(duì)國(guó)內(nèi)外的基于BCS分類的生物豁免研究進(jìn)展和法規(guī)進(jìn)行綜述，并對(duì)具體操作及申報(bào)要求提出一些思考。

仿制藥研發(fā)過程中，口服固體制劑通常需開展生物等效性（bioequivalence）研究，以證明仿制藥與原研藥具有生物等效性，從而保證其臨床的有效性和安全性。生物等效性評(píng)價(jià)是仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)的重要內(nèi)容之一。如果研究證明口服固體常釋制劑溶解度很高，且在體內(nèi)的溶出快，藥物的吸收速率和吸收程度可不依賴于藥物的溶出時(shí)間或在胃腸道的通過時(shí)間。1995年Amidon等［1］學(xué)者提出生物藥劑學(xué)分類（biopharmaceutics classification system，BCS）的分類概念，建立了藥品生物等效性的體外評(píng)價(jià)方法。依據(jù)藥物活性成分（active pharmaceutical ingredient，API）的水溶性和腸道滲透性，將其分為4個(gè)類別，即Ⅰ類（高溶解性、高滲透性）、Ⅱ類（低溶解性、高滲透性）、Ⅲ類（高溶解性、低滲透性）和Ⅳ類（低溶解性、低滲透性）。對(duì)于BCS I類和III類的藥物，只要處方中的其他輔料成分不顯著影響API的吸收，且非窄治療窗或口腔吸收等藥物，則不必證明該藥物在體內(nèi)生物利用度和生物等效的可能性，即生物等效性豁免（waiver of in vivobioavailability andbioequivalence）。制劑之間的治療等效性一般需要進(jìn)行體內(nèi)生物等效性研究來論證，但是如果體外研究能夠充分證明體內(nèi)性能無(wú)差異，那么可以豁免此項(xiàng)研究。仿制藥更改劑型和劑量時(shí)，如何減少耗時(shí)耗資源的體內(nèi)研究，僅采用測(cè)定體外溶出度方法來進(jìn)行藥品上市后的變更以及放大的放行，這就是基于BCS豁免生物效性研究的最初考慮［2］。當(dāng)劑型符合設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，申請(qǐng)人和監(jiān)管機(jī)構(gòu)可依據(jù)BCS評(píng)判該制劑是否可以豁免生物等效性研究，這就是基于BCS的生物等效性豁免的定義［3］。

基于BCS分類的生物等效性豁免方法為部分仿制藥提供了豁免生物等效性研究的途徑。根據(jù)BCS的基本理論，影響普通口服固體制劑API吸收速度和吸收程度的主要因素是API的BCS類別與藥物制劑的溶出特征和輔料組成。

生物等效性豁免經(jīng)過不斷地發(fā)展，主要適用于口服給藥的速釋固體劑型或混懸劑，并且豁免的藥物大多屬于BCS Ⅰ和Ⅲ類［2］。隨著我國(guó)仿制藥的發(fā)展，企業(yè)基于BCS分類的生物豁免申請(qǐng)需求越來越迫切，而目前我國(guó)基于BCS分類的生物豁免申請(qǐng)還處于起步階段，雖然已有生物豁免申報(bào)案例，但申辦方往往對(duì)該項(xiàng)研究比較陌生。為了更好推動(dòng)該項(xiàng)研究，本文對(duì)國(guó)內(nèi)外的基于BCS分類的生物豁免研究進(jìn)展和法規(guī)進(jìn)行比較，并對(duì)具體操作及申報(bào)要求提出一些思考。

1、各國(guó)關(guān)于基于BCS分類的生物等效性豁免的新進(jìn)展

1.1FDA基于BCS分類系統(tǒng)的生物等效性豁免新進(jìn)展

20世紀(jì)90年代，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）以及學(xué)術(shù)界一直致力于建立1種避免不必要人體生物等效性研究的科學(xué)方法。2000年8月FDA發(fā)布了免除體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的行業(yè)指導(dǎo)原則［4］，2000年版BCS指導(dǎo)原則指出，若BCS Ⅰ類藥物的口服固體常釋制劑具有快速體外溶出，且與參比制劑的溶出曲線相似，則可以豁免其人體生物利用度或生物等效性研究［5-7］。

2003年制定的BCS為仿制藥品的開發(fā)提供了一條新途徑［2］。此后多年，F(xiàn)DA不斷對(duì)3個(gè)關(guān)鍵問題進(jìn)行研究和討論，即①高滲透性的標(biāo)準(zhǔn)可否降低；②溶解性試驗(yàn)中pH值的范圍可否縮窄；③生物豁免可否擴(kuò)展至BCS Ⅲ類藥物［5，7-8］。

FDA于2017年12月22日發(fā)布了根據(jù)BCS豁免速釋固體口服制劑體內(nèi)生物利用度和生物等效性研究指導(dǎo)原則正式版本［6］。與2000年版相比，2017年版BCS指導(dǎo)原則包含了3項(xiàng)重要修訂，即①高滲透性的標(biāo)準(zhǔn)由90%降至85%；②溶解性試驗(yàn)中pH值由1.0～7.5縮窄至1.0～6.8；③生物豁免擴(kuò)展至BCS Ⅲ類藥物，但對(duì)其制劑的溶出和輔料等提出更嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)［9］。

1.2　世界衛(wèi)生組織（WHO）基于BCS的生物等效性豁免最新進(jìn)展

在FDA相關(guān)工作的基礎(chǔ)上，WHO于2006年發(fā)布《仿制藥：建立可替代性的注冊(cè)要求指導(dǎo)原則》，普通口服固體制劑仿制藥（BCS Ⅰ、Ⅲ類和部分Ⅱ類API）在特定條件下可豁免生物等效性研究，同時(shí)發(fā)布2006年版豁免名單［10］。2015年WHO發(fā)布了新版《仿制藥：建立可替代性的注冊(cè)要求指導(dǎo)原則》，并于2017年重新發(fā)布補(bǔ)充附錄。2017年版指導(dǎo)原則提出了BCS Ⅱ類API不再適用基于BCS的生物等效性豁免［11］。此外WHO在2018和2020年均對(duì)藥物生物等效性清單進(jìn)行了更新，重新評(píng)估了豁免清單中的藥物是否適用基于BCS的生物等效性豁免并提出相關(guān)建議，2020年公布了16個(gè)API的評(píng)估結(jié)果，此次評(píng)估的結(jié)果更加準(zhǔn)確可靠［12］。

隨著新冠疫情的爆發(fā)，如何快速審評(píng)具有抗新冠肺炎并發(fā)癥的藥物是藥物可及性的一個(gè)關(guān)鍵，基于BCS分類的生物豁免研究尤為重要。

1.3　歐洲藥品管理局（EMA）基于BCS的生物等效性豁免最新進(jìn)展

2010年EMA出臺(tái)了《Guideline on the investigation of bioequivalence （CPMP/QWP/EWP/1401/98Rev.1，2010）》［13］。歐盟對(duì)生物等效性豁免研究是基于生物等效性研究指南，同時(shí)也和ICH出臺(tái)的政策相適應(yīng)。

1.4　國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）基于BCS的生物等效性豁免最新進(jìn)展

為了加快新藥上市并保證已批準(zhǔn)藥物能夠持續(xù)對(duì)患者可及，避免在人體上重復(fù)開展臨床試驗(yàn)，ICH通過在國(guó)際層面上協(xié)調(diào)技術(shù)要求，致力于推動(dòng)藥品注冊(cè)技術(shù)要求的國(guó)際統(tǒng)一，旨在能更經(jīng)濟(jì)有效地研發(fā)、注冊(cè)和生產(chǎn)高質(zhì)量的安全有效藥物［14］?；谠撃康模琁CH大會(huì)于2016年10月通過“M9：Biopharmaceutics Classification System-Based Biowaiver”議題。2019年11月ICH正式發(fā)布指導(dǎo)原則《M9：基于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的生物等效性豁免》。自M9進(jìn)入實(shí)施階段后，歐洲一些主要的管理機(jī)構(gòu)于2020年7月30日正式實(shí)施，接著加拿大和瑞士于同年8月正式實(shí)施，中國(guó)、美國(guó)及日本均處于實(shí)施過程中［15］。

1.5　我國(guó)基于BCS的生物等效性豁免最新進(jìn)展

2016年5月國(guó)家原食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《人體生物等效性試驗(yàn)豁免指導(dǎo)原則》。此外可豁免或簡(jiǎn)化人體生物等效性試驗(yàn)品種第一批清單和第二批征求意見稿也分別于2018年5、7月發(fā)布，同年7月發(fā)布的征求289種基本藥物目錄中的國(guó)內(nèi)特有品種評(píng)價(jià)建議，有62個(gè)品種有望通過生物等效性豁免申請(qǐng)簡(jiǎn)化評(píng)價(jià)流程，可以大大減少不必要的健康人體試驗(yàn)，從而加快評(píng)價(jià)速度和降低評(píng)價(jià)費(fèi)用［16］。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）于2018年12月發(fā)布了“可豁免或簡(jiǎn)化人體生物等效性試驗(yàn)品種”的通告，其中包括5個(gè)品種可根據(jù)上述豁免指導(dǎo)原則申請(qǐng)基于BCS的生物等效性豁免［17］。

2、FDA、WHO、EMA、ICH、NMPA關(guān)于生物等效性豁免的差異性

FDA是最早提出生物等效性豁免指導(dǎo)原則的機(jī)構(gòu)，并且不斷根據(jù)發(fā)展更新了指導(dǎo)原則，其對(duì)于豁免的范圍主要為BCS I和Ⅲ類，對(duì)BCS Ⅲ類的藥物有更多限制條件。對(duì)于快速溶出的BCS Ⅲ類藥物而言，WHO特別指出應(yīng)從藥物的吸收部位、吸收機(jī)制和處方中輔料組成以及治療風(fēng)險(xiǎn)角度進(jìn)行更謹(jǐn)慎的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

另外，對(duì)于不同BCS分類藥物的體外溶出測(cè)試，WHO也提出了明確要求。對(duì)于BCS I類的藥物而言，體外溶出標(biāo)準(zhǔn)同F(xiàn)DA，但調(diào)整了槳法的常規(guī)轉(zhuǎn)速（由50 r/min調(diào)整到75 r/min）?？紤]到滲透性是藥物體內(nèi)吸收的限速步驟，對(duì)于BCS Ⅲ類的藥物而言，藥物在生理?xiàng)l件下能夠快速溶出（類似口服溶液劑），故要求藥物在pH值1.2、4.5、6.8緩沖鹽體系中，在常規(guī)的溶出度測(cè)定方法（槳法75 r/min或轉(zhuǎn)籃法100 r/min）下于15 min內(nèi)的溶出超過85%。

對(duì)于滲透性的要求，EMA給出了比FDA更為具體的要求。EMA強(qiáng)調(diào)滲透性數(shù)據(jù)應(yīng)來自人體研究，規(guī)定應(yīng)根據(jù)可靠的人體研究和合理質(zhì)量平衡研究來得到數(shù)據(jù)。在使用質(zhì)量平衡研究數(shù)據(jù)來支持藥物的完全吸收特性時(shí)，如果將代謝物也納入藥物吸收量的計(jì)算，研究者應(yīng)確保該代謝物是在胃腸道吸收后才形成的。

我國(guó)內(nèi)發(fā)布的《人體生物等效性豁免指導(dǎo)原則》主要參考FDA指導(dǎo)原則制定，同時(shí)參考了《中國(guó)藥典》2015年版、《美國(guó)藥典》39版以及WHO和EMA的相關(guān)技術(shù)要求。下面主要從溶解度、滲透性、溶出度測(cè)定等幾個(gè)方面來比較，見表1、2、3。

ICH M9指導(dǎo)原則是ICH專家在各國(guó)相關(guān)指導(dǎo)原則技術(shù)要求基礎(chǔ)上綜合而來，旨在減免不必要的浪費(fèi)，加快藥物的研發(fā)速度，降低研究成本，因此其政策逐漸被各國(guó)所接受。其中滲透性研究的具體要求見表4。

從溶解度研究的角度而言，雖然FDA規(guī)定的pH值在1.0～6.8和WHO規(guī)定的pH值在1.2～6.8有一定差異，但具體操作差異性不大。如FDA規(guī)定的包括pH＝pKa、pH＝pKa＋1、pH＝pKa－1、pH＝1.0、6.8，WHO未作具體規(guī)定，而EMA和ICH規(guī)定pH值在1.2～6.8，至少測(cè)定3個(gè)pH值：1.2、4.5和6.8，如果pKa落在該范圍內(nèi)，需要另外增加該pH值的溶解度。我國(guó)NMPA遵循了FDA的指導(dǎo)原則，同時(shí)參考ICH指導(dǎo)原則，申辦方在具體操作中也應(yīng)根據(jù)藥物特性選擇合適的pH值進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，以更好地體現(xiàn)藥物溶解特性。雖然文獻(xiàn)數(shù)據(jù)也可作為生物豁免申請(qǐng)的支持材料，但考慮到論文可能無(wú)法保證數(shù)據(jù)的質(zhì)量，為了更好地評(píng)價(jià)符合生物豁免的品種，建議NMPA設(shè)定專門的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行該項(xiàng)研究，可以減少研發(fā)成本，提高研究效率。

不同實(shí)驗(yàn)室從事體外和體內(nèi)滲透性研究時(shí)，模型藥物的結(jié)果存在室間差異，為了提高結(jié)果的可靠性，不同實(shí)驗(yàn)室應(yīng)建立自己的模型藥物數(shù)據(jù)庫(kù)和判斷指標(biāo)，例如高滲透性的判定值等。此外，在Caco-2細(xì)胞研究中，對(duì)不同批次的細(xì)胞應(yīng)進(jìn)行考察，以確保實(shí)驗(yàn)結(jié)果不會(huì)受到不同批次細(xì)胞差異導(dǎo)致的實(shí)驗(yàn)假陽(yáng)性。在今后的政策制定過程中，建議相關(guān)部門綜合參考FDA和ICH的指導(dǎo)原則進(jìn)行修改。

3、結(jié)語(yǔ)

通過研究者和政策制定者的不斷努力，基于BCS的生物豁免研究將被更多申辦方和審評(píng)人員接受。今后在生物豁免的研究中，不斷細(xì)化研究細(xì)則，不斷加強(qiáng)人員培訓(xùn)。體外溶出方法的開發(fā)還應(yīng)結(jié)合體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)和體內(nèi)外相關(guān)性分析進(jìn)一步優(yōu)化，可以為今后我國(guó)生物豁免的研究和審評(píng)提供更多的理論支持，加快我國(guó)仿制藥的研究速度。

參考文獻(xiàn)（略）