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嘉峪檢測網(wǎng) 2021-08-11 13:09
藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草技巧和策略
內(nèi)/容/概/要
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類
貨架期質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
穩(wěn)定性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)三種
制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)策略
性狀
鑒別
水分
酸堿度
溶液澄清度和顏色
晶型
有關(guān)物質(zhì)
殘留溶劑
含量
制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的注意事項
藥品名稱
系統(tǒng)適用性誤區(qū)
常見的用詞糾正
溶液的稀釋倍數(shù)
分析色譜柱
其他問題
背景
藥物的安全性、有效性是建立在藥物質(zhì)量可控性的基礎(chǔ)上，質(zhì)量可控性是保證藥品安全性和有效性的前提，也是研發(fā)和生產(chǎn)達(dá)到安全性和可控性的橋梁，在實際工作中首先保證質(zhì)量可控性，質(zhì)量可控性包括內(nèi)容很多比如工藝穩(wěn)定性、產(chǎn)品均一性、取樣代表性、產(chǎn)品質(zhì)量非邊緣性等等，其中質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是一個很重要的保證產(chǎn)品質(zhì)量可控性重要的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，是保證藥物安全性和有效性的重要一環(huán)。
法規(guī)
目前ICH[1]、歐洲EDQM[2]、美國FDA[3]對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定了相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)性文件，國家食品藥品監(jiān)督管理局參照上述技術(shù)指導(dǎo)原則, 于 2005年發(fā)布了《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則》，但這些指導(dǎo)原則比較寬泛，本文就企業(yè)在實際制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)過程中出現(xiàn)的一些糾結(jié)的問題進(jìn)行厘清。
No.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的可以分為貨架期質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)三種。
1.1 貨架期質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
貨架期質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是藥品在放行后至效期內(nèi)應(yīng)該執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，也是藥品的法定遵循的標(biāo)準(zhǔn)，包括藥典標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)注冊的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等。
1.2 放行標(biāo)準(zhǔn)
放行標(biāo)準(zhǔn)是企業(yè)在藥品放行時所執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，放行標(biāo)準(zhǔn)是為了保證藥品在放行后有效期內(nèi)均能符合貨架期的法定標(biāo)準(zhǔn)，所以放行標(biāo)準(zhǔn)也稱為企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，其可能嚴(yán)格于貨架期標(biāo)準(zhǔn)，可能和貨架期標(biāo)準(zhǔn)相當(dāng)，但不得低于貨架期標(biāo)準(zhǔn)，所以放行標(biāo)準(zhǔn)需要根據(jù)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)、分析方法驗證數(shù)據(jù)、企業(yè)年度報告數(shù)據(jù)來制定。如某降解雜質(zhì)貨架期標(biāo)準(zhǔn)為不大于0.5%，穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表明，有效期內(nèi)該雜質(zhì)會增長0.18%，為保證近效期產(chǎn)品能夠符合貨架期標(biāo)準(zhǔn)，該雜質(zhì)的放行標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)制定為不大于0.32%；如該雜質(zhì)在分析方法驗證的回收率約為90.0%，考慮到分析方法和檢測誤差，貨架期的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該為不大于0.45%，考慮到穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，實際該雜質(zhì)限度應(yīng)制定為不大于0.27%；如年度報告數(shù)據(jù)統(tǒng)計多批實際該雜質(zhì)平均為0.12，S值為0.04，根據(jù)3倍S原則，該雜質(zhì)放行標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該制定為不大于0.24%，如果產(chǎn)品不符合放行標(biāo)準(zhǔn)，需要評估進(jìn)行放行，但同時需要進(jìn)行OOS/OOT調(diào)查。
1.3 穩(wěn)定性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
穩(wěn)定性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)顧名思義即為穩(wěn)定性考察所起草的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其項目可以比貨架期標(biāo)準(zhǔn)項目少,減少的貯存中不會增加的項目，如殘渣、重金屬；或在貯存中會可能減少的項目，如殘留溶劑；其項目可以比放行的項目多，增加的主要用于穩(wěn)定性考察的研究性項目如晶型、溶出曲線、部分劑型的水分等項目，最后是否列入貨架期標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)來決定，對于微生物等樣品量很大的項目可以在關(guān)鍵時間進(jìn)行測定如加速6個月、長期12個月、24個月等。
No.2 制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)策略
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一般分為性狀、鑒別、檢查和含量測定四個方面， 這些項目主要是控制藥品安全性、有效性和制劑相關(guān)共三個方面，如含量、晶型、制酸力等項目是保證藥品有效性要求，而含量、有關(guān)物質(zhì)、重金屬、異常毒性等是保證藥品安全性的要求，含量均勻度、重量差異、崩解時限是鑒定制劑工藝的相關(guān)要求，在起草質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項目時需要圍繞著這三個方面結(jié)合工藝和法規(guī)（含技術(shù)指南）來進(jìn)行，從本質(zhì)上理解質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定策略，現(xiàn)就這幾個方面內(nèi)容討論如下：
2.1 關(guān)于性狀
外觀是對藥品的色澤和外表感觀的規(guī)定，而性狀范圍更廣，包括外觀、臭、味，溶解度、吸濕性、晶型以及物理常數(shù)等，兩者都是物理的而非化學(xué)指標(biāo)，除外觀顏色外，其他一般均為研究性參考性指標(biāo)，可在工藝驗證或產(chǎn)品研究時研究，不需要進(jìn)行日常放行測定。
2.1.1 關(guān)于顏色：顏色是性狀的重要指標(biāo)，由于很少有純白色的物質(zhì)，所以質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中往往使用“白色或類白色”替代“白色”，即使起草標(biāo)準(zhǔn)外觀為白色，實際質(zhì)量控制也是目測為白色而非純白色，此外，也可使用顏色組合來表述，如藍(lán)綠色、紫紅色、紅棕色等，也可以使用淡、微、濃、淺、暗、深暗等形容詞來修飾，但應(yīng)避免使用檸檬黃、牛皮色等模糊而不統(tǒng)一的顏色（如“牛皮色”可用“暗黃色”表述更為科學(xué)）。
有些品種如中國藥典鹽酸肼屈嗪外觀為白色至淡黃色結(jié)晶性粉末，實際檢測結(jié)果只能寫其中一種情況，不能寫白色至淡黃色籠統(tǒng)結(jié)果，為了避免這一問題，起草質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可以改為“白色或類白色或淡黃色結(jié)晶性粉末”。
2.1.2 關(guān)于氣味：氣味包括“氣味”和“味”兩種，中國藥典中較為常見的無臭描述即是指氣味，而“味”的描述作為性狀的指標(biāo)，主要是老的原料藥品種和中藥品種，由于當(dāng)時質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的鑒別沒有使用光譜法或/和色譜法，“味”作為一個輔助的鑒別手段，實在是無奈之舉，但現(xiàn)代科技的發(fā)展，有專屬性更好的鑒定方法，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中可必對“味”提出要求[2]，中國藥典凡例明確規(guī)定臭和味作為制劑開發(fā)時參考，所以日常檢測不需要進(jìn)行臭和味的測定。
2.1.3 關(guān)于溶解度：溶解度在一定的程度上反映藥品的純度，包括晶型情況，主要供精制或制備溶液時參考。如作為質(zhì)量控制項目，需在檢查項另行規(guī)定。溶解度測定在溶劑的選擇上，應(yīng)盡量采用常用的、與配制制劑或檢驗時有關(guān)的溶劑，溶劑品種應(yīng)簡化，不應(yīng)羅列過多，并避免使用昂貴或不常用的溶劑。對于溶解度受溶劑影響的物質(zhì)，應(yīng)給出一個溶解度范圍，比如：“略溶至溶解等”。對于脂肪油等物質(zhì)，實踐中經(jīng)常將其他溶劑中和溶解性或混溶性一并加以描述。有些情況下，注明該物質(zhì)在堿性溶液或酸性溶液中溶解度可能是有幫助的，特別是在上述溶劑中很難溶解的物質(zhì)，可能需要注明特殊的溶劑，比如：二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。各國藥典對溶解度的測定方法規(guī)定不一樣，相對來說中國藥典的測定方法比較科學(xué)。
2.1.4 關(guān)于引濕性和結(jié)晶性粉末：性狀中引濕性是起草質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時給出了測定物質(zhì)吸收空氣中水分趨勢描述，一些物質(zhì)具有引濕性或者潮解性，在分析的稱量過程中會造成困難，提醒分析人員在稱量時需要注意環(huán)境濕度和暴露時間，同時也是供貯存時參考之用，所以日常放行也不需要進(jìn)行引濕性的測定（藥物研究影響因素研究時測定即可）。
同樣，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)性狀中結(jié)晶性粉末除工藝驗證進(jìn)行測定外，日常放行也不必使用偏光顯微鏡觀察“四明四暗”現(xiàn)象進(jìn)行結(jié)晶性測定，如在檢查項規(guī)定除外。
2.2 關(guān)于鑒別
鑒別方法分為專屬性方法和證實性方法，鑒別必須含有專屬性方法，如紅外分光光度法、高效液相色譜法，同時鼓勵使用證實性方法，紫外分光光度法由于沒有專屬性，只能作為證實性的鑒定方法，鑒別試驗也不能太靈敏，應(yīng)避免由限度內(nèi)的雜質(zhì)引起的錯誤的反應(yīng)，對于鹽類藥物，除了鑒定活性成分還需要鑒定鹽類基團(tuán)?；瘜W(xué)反應(yīng)如顏色反應(yīng)、沉淀反應(yīng)、火焰反應(yīng)是一個簡單又科學(xué)的鑒定手段，在起草質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)盡量使用，制劑由于輔料干擾，一般不建議采用紅外分光光度法進(jìn)行。
2.2.1 如采用紅外分光光度法，晶型會影響紅外圖譜，如有多晶型，除各論規(guī)定不能外，建議將對照品和樣品同時使用一種溶劑如甲醇結(jié)晶后再測定，避免晶型誤判.
2.2.2 如采用高效液相色譜法，使用相對保留時間進(jìn)行鑒別，其保留時間誤差使用相對標(biāo)準(zhǔn)誤差，建議不大于1%，如果大于該值，不能急于判定不合格，應(yīng)該在規(guī)程中規(guī)定向主管匯報，進(jìn)行評估后判定。
2.3 關(guān)于水分
水分是一個特殊項目，不能作為雜質(zhì)來控制。因為水有兩重性（結(jié)晶水是“好”水，對藥物穩(wěn)定性有利，游離水是“壞”水，對藥物穩(wěn)定性可能不利），而且水本身幾乎沒有毒性。具體來講，藥品中的水分可分為兩種，一種是游離水（也叫吸附水），主要由于空氣中一般含有0~4%的水蒸氣，或多或少會吸附空氣中的水，這種水對可能會對藥品的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響，影響大小取決于藥品的結(jié)構(gòu)和性狀，另外還有一種水為結(jié)晶水，結(jié)晶水影響藥品的晶型，往往有助于藥品的穩(wěn)定性，所以控制合適的結(jié)晶水，減少游離水是制定水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)需要區(qū)別的問題，包括測定方法也有所區(qū)別，如果含有結(jié)晶水，需要采用卡氏測定法，藥物含量“以無水物計”表達(dá)，而不含有結(jié)晶水的藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制干燥失重更為科學(xué)，因為干燥失重法只有稱量操作，其誤差較小而且方便，而且除測定水分外，還能檢出易揮發(fā)溶劑，有時不使用麻煩的色譜法另行測定，藥物含量“以干燥品計”來表達(dá)。需要說明的是，干燥失重并不能完全代替易揮發(fā)溶劑的測定，因為有些易揮發(fā)溶劑如乙醇可和藥物某些結(jié)構(gòu)形成分子間氫鍵，使用干燥失重不能全部揮發(fā)而導(dǎo)致質(zhì)量失控，同理，如藥品含結(jié)晶水，也不能使用干燥失重測定水分。
2.4 關(guān)于酸堿度
酸堿度有三種測定方法，如指示劑法（也稱酸度或堿度）、標(biāo)準(zhǔn)酸堿法、pH法。使用何種方式，具體問題具體分析，如純化水由于其不穩(wěn)定使用指示劑法，而注射用水則使用pH法。
2.4.1 對于易溶于水的含有強(qiáng)酸成鹽的原料藥，一般采用pH法控制，不再進(jìn)行強(qiáng)酸的測定，如鹽酸林可霉素，不再測定氯離子的含量，因為pH法更為靈敏。對于含弱酸鹽類原料藥或藥物不溶于水或藥物結(jié)構(gòu)有酸堿基團(tuán)，不宜采用pH進(jìn)行質(zhì)量控制，而是使用如HPLC測定弱酸根如富馬酸喹硫平，總之，采用何種方式，首先是藥物是否溶于水，不溶解的產(chǎn)品不宜使用pH，其次是使用藥物在0.01mol/l的酸和堿中的pH差值（△pH）來決定，詳見下表[2]：
備注：供試品溶液的緩沖容量為pH的總變化量（△pH），在10ml供試品溶液中加入 0.01M鹽酸溶液 0.25ml，在另一份10ml供試品溶液中加入0.01M氫氧化鈉溶液 0.25ml，兩份供試品溶液pH的變化量之就是供試品溶液的緩沖容量?！鱬H越大，表明供試品溶液的緩沖容量越小。
2.4.2 測定一般使用pH計進(jìn)行，目前市場有大量老款pH和新型的pH兩種，為此，中國藥典2020版由一種測定方法增加到兩種測定方法，這是兼顧實際，與時俱進(jìn)理念的體現(xiàn)，一種方法為三點校正，對斜率和漂移值制定要求，一種方法為兩點校正，由于兩點成一線，所以該法沒有斜率要求，試驗表明，這兩種測定pH方法實際結(jié)果較為一致。
2.4.3 pH值與溫度有關(guān)，特別堿性溶液影響更大些，電極的氯化鉀的濃度影響pH穩(wěn)定性，需要特別注意氫氧化鈣標(biāo)準(zhǔn)緩沖液特別不穩(wěn)定，存放時應(yīng)防止空氣中二氧化碳進(jìn)入，一旦出現(xiàn)渾濁，應(yīng)棄去重配，如在只需測量大致pH值的情況下，可采用指示劑法或試紙法。
2.4.4 pH除與溫度有關(guān)外，還與濃度關(guān)，所以質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)特別是放行報告單的pH指標(biāo)需要標(biāo)明溫度和濃度，如25℃，50mg/ml水溶液。
2.5 關(guān)于溶液澄清度和顏色
溶液澄清度和顏色主要針對用于注射劑的原料藥才需進(jìn)行質(zhì)量控制，如果產(chǎn)品本身有顏色，一般不控制顏色或控制其色級范圍，如果產(chǎn)品本身無色，一般控制顏色小于相應(yīng)色號，如1號黃色。澄清度測定注意放置位置，建議在傘光燈上端與眼睛視線平行位置按照中國藥典要求在1000LX下進(jìn)行，如果和標(biāo)準(zhǔn)濁度液相近，需要左右調(diào)換位置進(jìn)行判斷，但中國藥典規(guī)定的光照強(qiáng)度并非為最佳照度，建議按照歐洲藥典方法，即以1號和2號明顯區(qū)分的照度為準(zhǔn)。
2.6 關(guān)于晶型
同一物質(zhì)具有兩種或兩種以上的空間排列和晶胞參數(shù)，形成多種晶型的現(xiàn)象稱為多晶現(xiàn)象(polymorphism)，晶型的質(zhì)量控制非常重要，尤其穩(wěn)定差的或難溶性并用于口服制劑多晶型的原料藥，由于晶型影響藥物的穩(wěn)定性和溶解度，從而影響制劑的穩(wěn)定性和療效，在藥品研發(fā)時需要認(rèn)真對待，并通過穩(wěn)定性考察藥物在貯存過程中是否有晶型轉(zhuǎn)變，如有，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中加以控制甚至需要進(jìn)行各類晶型的定量測定，常見的晶型測定有X-射線衍射法、紅外吸收光譜法、熱分析法、偏光顯微鏡法、核磁共振法等方法，需要具體情況具體選擇。
2.7 關(guān)于有關(guān)物質(zhì)
雜質(zhì)通常分為兩種，一種是內(nèi)源性雜質(zhì)即與藥品的生產(chǎn)工藝包括使用的物料及可能接觸的設(shè)備有關(guān)的雜質(zhì)，內(nèi)源性雜質(zhì)是通過制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量控制的；另外一種外源性雜質(zhì)，這個主要是污染或交叉污染產(chǎn)生的，外源性雜質(zhì)是通過GMP來控制，無法通過技術(shù)手段進(jìn)行控制。有關(guān)物質(zhì)是內(nèi)源性雜質(zhì)的一種，是與工藝相關(guān)的物質(zhì)，并且在HPLC或GC分析圖譜中中出現(xiàn)雜質(zhì)，測定有關(guān)物質(zhì)共有外標(biāo)法、面積歸一化法、自身對照法、自身對照法加校正因子法、主成分外標(biāo)法、主成分外標(biāo)法加校正因子法，對于原料藥和制劑，建議使用自身對照法加校正因子法或主成分外標(biāo)法加校正因子法，由于不需要將每批樣品稀釋為低濃度的過程，節(jié)省近一半的工作量，加之對于穩(wěn)定性不好的藥品更加準(zhǔn)確，現(xiàn)在使用越來越廣泛，對于原料藥的中間體，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)主要是滿足工藝要求，能夠生產(chǎn)出合格的原料藥，所以采用哪種方法都可以，也不一定需要進(jìn)行校正因子的校正。
2.8 關(guān)于殘留溶劑
2.8.1 對于1類溶劑：生產(chǎn)工藝中應(yīng)盡量避免使用，如工藝需要，被用作起始物料，應(yīng)對其殘留進(jìn)行常規(guī)控制，可以是在適當(dāng)?shù)闹虚g體中，也可以是在原料藥成品中控制。如其存在于另一溶劑中（例如含苯的甲苯或丙酮），以下二種情況可以不進(jìn)行常規(guī)檢測：（1）已經(jīng)采用一個驗證過的檢驗方法證明1類溶劑在適當(dāng)?shù)闹虚g體或原料藥成品中不超過規(guī)定限度的30%，此時應(yīng)提供連續(xù)6個中試批次或連續(xù)3個商業(yè)放大批次的支持性數(shù)據(jù)。（2）源溶劑中設(shè)定了1類溶劑的限度，評估后，該限度可以控制所用原料藥中的該1類溶劑殘留水平低于指南設(shè)定的水平（評估必須考慮干燥工藝中兩種溶劑的揮發(fā)性）。但所用的源溶劑中的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)包括了對該1類溶劑的常規(guī)檢測及限度。如作為雜質(zhì)出現(xiàn)的1類溶劑：如原料藥中的苯可能會是化學(xué)反應(yīng)的副產(chǎn)物（例如，格氏反應(yīng)，當(dāng)鹵化苯鎂用于水解生成苯），則需要進(jìn)行常規(guī)檢測。
2.8.2 對于2類溶劑：如被用作起始物料，應(yīng)進(jìn)行常規(guī)控制，根據(jù)其所用的合成步驟，可以是在適當(dāng)?shù)闹虚g體中，也可以是在原料藥成品中進(jìn)行控制。如最后合成步驟以及精制使用的，應(yīng)對原料藥成品進(jìn)行常規(guī)控制。如最后合成步驟前使用的：如連續(xù)6批中試數(shù)據(jù)（pilot scale batches)或連續(xù)3批工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)批（industrial scale batches)數(shù)據(jù)，殘留溶劑中設(shè)定的可接受限度的10%（例如，乙腈41ppm）。需要注意的是，不進(jìn)行常規(guī)檢測，并不代表不制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，從GMP的角度需要進(jìn)行一定數(shù)量的跳檢。
2.9 關(guān)于含量
2.9.1 對于原料藥：如采用非專屬性的含量測定方法(如滴定法),除另有原因外,含量限度通常為 98.0%-101.0%，但對于采用色譜技術(shù)(如液相或氣相色譜法)含量測定方法，考慮實際誤差，含量限度的上限一般為 102.0%[2]，制定101.0%不太科學(xué)，這點在制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時需加以注意，否則，給實際質(zhì)量控制帶來不少麻煩，如某原料藥品種原研質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)采用比較精密的容量法，接受標(biāo)準(zhǔn)為98.5%~101.0%，但其分析方法如改為專屬性較好的HPLC，其接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)修訂為98.5%~102.0%而不能按照原研的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定。
2.9.2 對于制劑：考慮到輔料的干擾，一般均采用專屬性好的色譜法，標(biāo)示含量一般為90.0%-110.0%，但由于現(xiàn)代生產(chǎn)設(shè)備和技術(shù)水平的提高，為了更好的保證藥品的安全性和有效性，建議會結(jié)合原研的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求提高，如95.0%-105.0%，這個需在研究時要提前考慮，避免發(fā)補(bǔ)時出現(xiàn)麻煩。
No.3 制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的注意事項
3.1 關(guān)于藥品名稱
原料藥稀釋不用注明API名稱，如：“取本品，加流動相溶解并稀釋制成每lml中約含×× mg的溶液，作為供試品溶液…”；但制劑因有輔料必須注明，如:“裝量差異項下的內(nèi)容物，混合均勻，精密稱取適量，加流動相溶解并稀釋制成每1ml中含氯唑西林×× mg的溶液，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；
3.2 關(guān)于系統(tǒng)適用性誤區(qū)
系統(tǒng)適用性溶液、對照溶液和對照品溶液等問題。樣品溶液不能作為系統(tǒng)適用性溶液，有預(yù)檢嫌疑，但經(jīng)過氧化等降解處理可以作為系統(tǒng)適用性溶液測定分離度等系統(tǒng)適用性參數(shù)，此外，對照溶液和對照品溶液也有所不同，對照溶液一般為自身對照法測定雜質(zhì)由樣品溶液稀釋而成，一般不可以作為系統(tǒng)適用性溶液進(jìn)行系統(tǒng)適用性重復(fù)性測定，需另采用對照品溶液進(jìn)行。
3.3 關(guān)于常見的用詞糾正
3.4 關(guān)于溶液的稀釋倍數(shù)
稀釋倍數(shù)一般不作規(guī)定，1步稀釋誤差小，但消耗溶劑量大，論文[4]具體描述了各類稀釋帶來的誤差，在制定時根據(jù)誤差要求具體選擇并通過方法驗證進(jìn)行，建議含量測定稀釋次數(shù)不超過2步[2]，有關(guān)物質(zhì)等微量測定稀釋次數(shù)盡量不超過3步。
3.5 關(guān)于分析色譜柱
現(xiàn)在色譜柱的品牌和種類特別多，藥典方法考慮到商業(yè)避嫌，一般不注明具體品牌和型號，所以實際應(yīng)用需要根據(jù)驗證或確認(rèn)來選擇，非藥典的方法可以注明色譜柱品牌。效能相當(dāng)除考慮柱長、粒徑大小外，還要考慮含碳量和比表面積等參數(shù)。通常含碳量低/比表面積大，有利于組分保留。
3.6 其他問題：
3.6.1“與”和“和”的區(qū)別：連續(xù)加多種試液時，二種試液間用“與”，多種試液間用“、”最后兩種試液間用“與”，不采用“和”與“及”。有關(guān)物質(zhì)：用“和”，如：供試品溶液和對照品溶液。
3.6.2“用”與“加”：操作定量稀釋或稀釋至刻度均采用“用”字，如用××稀釋至刻度，而不用“加”。
3.6.3注意質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項目順序：順序參照藥典格式，不要自行改變，特別檢查項，如制劑檢查項次序分別為有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量均勻度。
參考文獻(xiàn)
[1]ICH.Q6A:Specification:Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and Products:Chemical Substances[ S] .1999.
[2]European Directorate for the Quality of Medicines & Health Care歐洲藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草技術(shù)指南Technical Guide for the Elaboration of Monographs.4 th 2005
[3]FDA.Guidance for Industry:INDs for Phase2 and Phase3 Studies Chemistry, Manufacturing, and Controls Information[ S] .2003.
[4]R.B.Lam,T.L.Isenhour.通過玻璃儀器的選擇降低標(biāo)準(zhǔn)溶液制備過程中的相對誤差. Analytical Chemistry, 1980, 53, 1158-1161.
來源：Internet
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