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3D打印人工椎體適用于因椎體病變或者損傷進(jìn)行椎體切除后，以與其上下方正常椎體行融合固定為目的。為采用激光或者電子束熔融等3D打印增材制造手段生產(chǎn)的，配合脊柱內(nèi)固定系統(tǒng)使用的，并采用植骨填充的，標(biāo)準(zhǔn)化規(guī)格的TC4、TC4 ELI鈦合金人工椎體。

 

一、3D打印人工椎體的研發(fā)實(shí)驗(yàn)要求

 

1.原材料控制

 

對(duì)于鈦合金粉末材料應(yīng)該給出詳細(xì)的材質(zhì)單，包括粉末成分、粒度、粒徑分布、球形度、松裝密度、振實(shí)密度、流動(dòng)性等，并應(yīng)明確其所符合的標(biāo)準(zhǔn)。若原材料外購(gòu)，需明確原材料供應(yīng)商并附其資質(zhì)證明文件、供銷關(guān)系證明文件（供銷協(xié)議）、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及驗(yàn)證報(bào)告。注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)粉末可回收次數(shù)、新舊粉末混合比例（如適用）等進(jìn)行規(guī)定，并進(jìn)行其對(duì)打印過(guò)程和產(chǎn)品性能影響的驗(yàn)證。

 

2.產(chǎn)品成分和顯微組織要求

 

明確3D打印的終產(chǎn)品化學(xué)成分以及所符合的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。明確顯微組織與打印方向、打印位置、新舊粉末比例等之間的關(guān)系。

 

3.產(chǎn)品微觀結(jié)構(gòu)和缺陷

 

應(yīng)給出產(chǎn)品打印最小單元格的選擇設(shè)定依據(jù)，給出孔隙率、孔徑、絲徑、內(nèi)部連通性、多孔結(jié)構(gòu)的厚度、孔隙梯度的選擇確定依據(jù)，包含對(duì)力學(xué)性能的影響、對(duì)骨生成的作用。對(duì)內(nèi)部多孔結(jié)構(gòu)的絲徑斷裂、閉孔等缺陷以及實(shí)體結(jié)構(gòu)的分層、氣孔等應(yīng)采用合適的手段進(jìn)行檢測(cè)，并制定可接受的指標(biāo)和給出相關(guān)依據(jù)。

 

4.產(chǎn)品力學(xué)性能研究

 

（1）標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)：可參考標(biāo)準(zhǔn)YY/T 0959、YY/T0960等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行人工椎體動(dòng)靜態(tài)壓縮試驗(yàn)、壓縮剪切、扭轉(zhuǎn)試驗(yàn)、沉陷試驗(yàn)。除此之外還應(yīng)該考慮人工椎體脫出、植入過(guò)程中的抗沖擊性等試驗(yàn)，詳述所有性能指標(biāo)及檢驗(yàn)方法的確定依據(jù)，給出采用的原因及理論基礎(chǔ)，出具涉及到的研究性資料、文獻(xiàn)資料和/或標(biāo)準(zhǔn)文本，并給出結(jié)果的臨床可接受依據(jù)。

 

（2）生物臺(tái)架試驗(yàn)（可考慮）：可以采用人尸體脊柱進(jìn)行體外生物力學(xué)試驗(yàn)，以確認(rèn)申報(bào)產(chǎn)品的預(yù)期性能。選擇的人尸體應(yīng)能代表該產(chǎn)品的適用范圍/適應(yīng)證、臨床使用中預(yù)期的解剖部位、生理學(xué)、生物力學(xué)和體內(nèi)載荷、與內(nèi)固定器械配合使用、手術(shù)入路等方面，并給出選擇的依據(jù)。

 

（3）生物力學(xué)模型測(cè)試（可考慮）：注冊(cè)申請(qǐng)人可以采用脊柱生物力學(xué)模型對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行力學(xué)性能驗(yàn)證，并給出模型參數(shù)選擇的依據(jù)。該生物力學(xué)測(cè)試目的主要是正確模擬人體脊柱運(yùn)動(dòng)的規(guī)律性能及脊柱力學(xué)性質(zhì)的變化，載荷及力學(xué)重心的確定。

 

（4）最差情況選擇：應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品適用部位選擇不同試驗(yàn)類型中最薄弱、最易失效（包括服役期和植入過(guò)程中容易失效的）的型號(hào)規(guī)格進(jìn)行。可以采用有限元模擬等方法進(jìn)行選擇，應(yīng)考慮到實(shí)際臨床使用中內(nèi)固定器械、相鄰椎體作用力及在體的骨整合過(guò)程對(duì)彈性模量、應(yīng)力分布等有限元分析模型參數(shù)的影響，需出具有限元模型準(zhǔn)確性的驗(yàn)證資料。對(duì)3D打印的產(chǎn)品應(yīng)該明確產(chǎn)品打印方向，并根據(jù)各向異性規(guī)定材料的力學(xué)參數(shù)，可采用同工藝制備的樣品塊進(jìn)行不同方向的力學(xué)性能研究。

 

力學(xué)測(cè)試報(bào)告中應(yīng)包含與已上市同品種產(chǎn)品數(shù)據(jù)的詳細(xì)對(duì)比論證（對(duì)比測(cè)試或與既有試驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)比），結(jié)合所植入節(jié)段的力學(xué)特點(diǎn)和周圍的輔助保護(hù)措施，以明確測(cè)試結(jié)果可接受性的判定依據(jù)。對(duì)于有針對(duì)性的國(guó)內(nèi)外行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或?qū)W術(shù)團(tuán)體官方共識(shí)中的指標(biāo)也可以接受。

 

5.腐蝕性能研究

 

增材制造過(guò)程中，粉體經(jīng)逐層堆疊、高能束加熱、快速凝固等過(guò)程，如工藝參數(shù)及后處理不當(dāng)，產(chǎn)品較塑形加工材存在組織不均勻性及殘余應(yīng)力等不利因素，同時(shí)多孔結(jié)構(gòu)導(dǎo)致產(chǎn)品比表面積增大，可能引起產(chǎn)品的耐蝕性下降，導(dǎo)致析出的合金元素離子濃度增高。建議針對(duì)腐蝕性能包括離子析出進(jìn)行研究，試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)包含詳細(xì)的試驗(yàn)方法、試驗(yàn)介質(zhì)、溫度等，并對(duì)其可接受性進(jìn)行論證。應(yīng)注意選擇最差情況，如比表面積最大、孔隙率最高、打印方向、位置、新舊粉末混合導(dǎo)致的腐蝕差異性等。

 

6.生物相容性評(píng)價(jià)

 

由于新工藝和多孔導(dǎo)致的較大的比表面積，且打印過(guò)程中粉末成分的改變，可能引入新的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)，注冊(cè)申請(qǐng)人需要對(duì)3D打印人工椎體產(chǎn)品的生物相容性進(jìn)行評(píng)價(jià)。建議根據(jù)GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合產(chǎn)品的耐腐蝕性、離子析出對(duì)產(chǎn)品的生物相容性進(jìn)行評(píng)價(jià)，在缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)時(shí)，應(yīng)進(jìn)行必要的生物相容性試驗(yàn)。

 

7.熱原和細(xì)菌內(nèi)毒素

 

考慮3D打印工藝中多孔結(jié)構(gòu)可能涉及粉末的脫落以及細(xì)菌尸體的殘留，需要針對(duì)熱原和細(xì)菌內(nèi)毒素進(jìn)行驗(yàn)證。

 

8.MRI相容性測(cè)試

 

如注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)申報(bào)產(chǎn)品進(jìn)行了MRI相容性的相關(guān)驗(yàn)證，應(yīng)根據(jù)研究報(bào)告，列出MRI試驗(yàn)設(shè)備、磁場(chǎng)強(qiáng)度、比吸收率（SAR）等試驗(yàn)參數(shù)及溫升、位移力及偽影評(píng)估結(jié)果。如注冊(cè)申請(qǐng)人未對(duì)申報(bào)產(chǎn)品進(jìn)行MRI相容性的相關(guān)驗(yàn)證，應(yīng)重點(diǎn)明確該產(chǎn)品尚未在磁共振（MRI）環(huán)境下對(duì)該產(chǎn)品的溫升、移位狀況及偽影進(jìn)行測(cè)試評(píng)估。并在說(shuō)明書的警示中注明相關(guān)內(nèi)容，提示其存在的風(fēng)險(xiǎn)。

 

9.滅菌工藝研究

 

產(chǎn)品需經(jīng)最終滅菌，明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無(wú)菌保證水平（SAL），SAL需達(dá)到10-6，給出滅菌確認(rèn)報(bào)告。應(yīng)考慮產(chǎn)品的高孔隙率和比表面積對(duì)生物負(fù)載的影響。如滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留,需明確殘留物信息及采取的處理方法，并出具研究資料。

 

10.產(chǎn)品有效期和包裝研究

 

按照《無(wú)源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則（2017年修訂版）》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第75號(hào)）給出產(chǎn)品有效期的驗(yàn)證報(bào)告，不同包裝的產(chǎn)品需分別出具驗(yàn)證資料。若注冊(cè)申請(qǐng)人出具其他醫(yī)療器械產(chǎn)品的貨架有效期驗(yàn)證資料，則應(yīng)給出其與本次申報(bào)產(chǎn)品在原材料、滅菌方法、滅菌劑量、包裝材料、包裝工藝、包裝方式及其它影響阻菌性能的因素方面具有等同性的證明資料。

 

11.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

 

參照《醫(yī)療器械動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究技術(shù)審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通告2019年第18號(hào)），如無(wú)法通過(guò)與已上市產(chǎn)品的多孔結(jié)構(gòu)特征進(jìn)行等同性論證，應(yīng)針對(duì)3D打印人工椎體產(chǎn)品獨(dú)特多孔結(jié)構(gòu)進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，建立與擬申報(bào)產(chǎn)品預(yù)期用途相對(duì)應(yīng)的解剖部位的動(dòng)物模型進(jìn)行驗(yàn)證，以分析申報(bào)產(chǎn)品對(duì)新骨形成、骨長(zhǎng)入深度以及新生骨生物力學(xué)性能指標(biāo)（例如動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)束后取出融合部位進(jìn)行體外生物力學(xué)試驗(yàn)評(píng)價(jià)其結(jié)合強(qiáng)度、活動(dòng)度以及壓縮剛度等）等的影響，同時(shí)評(píng)價(jià)離子析出對(duì)周圍組織的影響。可通過(guò)對(duì)骨長(zhǎng)入的時(shí)間和結(jié)合力進(jìn)行衡量，確定臨床試驗(yàn)中預(yù)期骨長(zhǎng)入的時(shí)間和結(jié)合力，以更好的確定臨床試驗(yàn)觀測(cè)時(shí)間。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)應(yīng)在獲得實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用許可證的機(jī)構(gòu)進(jìn)行，并獲得相應(yīng)福利倫理審查和監(jiān)管。

 

12.產(chǎn)品的技術(shù)要求

 

12.1.產(chǎn)品型號(hào)/規(guī)格及劃分說(shuō)明。

 

12.2.化學(xué)成分和顯微組織。明確人工椎體產(chǎn)品的化學(xué)成分。明確3D打印人工椎體的顯微組織特征，需明確打印方向和熱處理與顯微組織的關(guān)系。

 

12.3.微觀結(jié)構(gòu)。明確3D打印的孔徑、絲徑、孔隙率、通孔率、多孔層厚度等。

 

12.4.表面質(zhì)量。多孔部分表面應(yīng)無(wú)氧化皮，也應(yīng)無(wú)鑲嵌物、終加工沉積物和其他污染物。多孔層不得有斷絲現(xiàn)象，端面除外。

 

12.5.內(nèi)部缺陷。應(yīng)對(duì)內(nèi)部結(jié)構(gòu)的缺陷如絲徑斷裂、閉孔等進(jìn)行檢測(cè)，并制定可接受依據(jù)。

 

12.6.力學(xué)性能。應(yīng)規(guī)定產(chǎn)品的硬度、剛度、靜態(tài)扭轉(zhuǎn)、壓縮、剪切、沉陷、脫出等力學(xué)性能指標(biāo)。

 

12.7.應(yīng)無(wú)菌（如適用）。

 

12.8.細(xì)菌內(nèi)毒素。

 

二、相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

 

1. GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)》系列標(biāo)準(zhǔn)

2. YY/T 0959《脊柱植入物 椎間融合器力學(xué)性能試驗(yàn)方法》

3. YY/T 0960《脊柱植入物 椎間融合器靜態(tài)軸向壓縮沉陷試驗(yàn)方法》

 

三、主要風(fēng)險(xiǎn)

 

根據(jù)YY/T 0316《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》，充分識(shí)別3D打印人工椎體在設(shè)計(jì)、原材料、生產(chǎn)加工、包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等生命周期內(nèi)各個(gè)環(huán)節(jié)的安全特征，從生物學(xué)危害，環(huán)境危害，有關(guān)使用的危害，因功能失效、老化及存儲(chǔ)不當(dāng)引起的危害等方面，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)分析，并詳述所采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

 

給出產(chǎn)品上市前對(duì)其風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)進(jìn)行全面評(píng)審所形成的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告，此報(bào)告旨在說(shuō)明并承諾風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被適當(dāng)?shù)貙?shí)施，綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的，已有恰當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得產(chǎn)品相關(guān)、出廠后流通和臨床應(yīng)用的信息。

 

風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)包括風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制等產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理的相關(guān)資料，至少應(yīng)包括產(chǎn)品安全特征清單、產(chǎn)品可預(yù)見的危害及危害分析清單（說(shuō)明危害、可預(yù)見事件序列（即危害成因分析）、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施以及剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)匯總表。