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清潔驗證是指有文件和記錄證明所批準的清潔規(guī)程能有效清潔設(shè)備，使之符合藥品生產(chǎn)的要求?！端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GMP)第一百四十三條規(guī)定，清潔方法應(yīng)當經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應(yīng)當綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。

清潔驗證針對的是生產(chǎn)設(shè)備的清潔工藝。本文結(jié)合平時工作實踐談?wù)剬η鍧嶒炞C的體會。

清潔驗證的依據(jù)和目的

清潔驗證除按照GMP及《確認與驗證》附錄(以下簡稱附錄)外，還可參照《ISPE清潔驗證指南》《WHO清潔驗證指南》《ASTM-HBEL指南》《FDA清潔工藝驗證檢查指南》《制藥機械（設(shè)備）在位清洗、滅菌通用技術(shù)要求》等。

附錄第三十八條規(guī)定，為確認與產(chǎn)品直接接觸設(shè)備的清潔操作規(guī)程的有效性，應(yīng)當進行清潔驗證。應(yīng)當根據(jù)所涉及的物料，合理地確定活性物質(zhì)殘留、清潔劑和微生物污染的限度標準。清潔驗證的目的是證明設(shè)備對產(chǎn)品、洗滌劑和微生物殘留物的清洗一致并達到可接受的水平，以防止可能的污染和交叉污染。

清潔驗證的原則

證明該方法能夠去除污染物或?qū)⑽廴窘档椭量山邮艿乃?。即物料殘留量低且不會對人造成影響、所用的清潔劑被去除、限度是可達到的，并能通過檢驗方法驗證的。

只要引進一種新產(chǎn)品，就應(yīng)該研究設(shè)備的使用和潛在污染物的特性，以評估其是否對清潔驗證提出了挑戰(zhàn)性研究。

直接接觸物料的生產(chǎn)設(shè)備必須進行清潔驗證，同一產(chǎn)品批次間的清潔方法不需要進行清潔驗證，只需達到目視清潔即可。

清潔驗證的內(nèi)容

附錄第四十一條規(guī)定，驗證應(yīng)當考慮清潔方法的自動化程度。當采用自動化清潔方法時，應(yīng)當對所用清潔設(shè)備設(shè)定的正常操作范圍進行驗證；當使用人工清潔程序時，應(yīng)當評估影響清潔效果的各種因素，如操作人員、清潔規(guī)程詳細程度（如淋洗時間等），對于人工操作而言，如果明確了可變因素，在清潔驗證過程中應(yīng)當考慮相應(yīng)的最差條件。

清洗與滅菌規(guī)程驗證。通過驗證，檢查清洗、滅菌規(guī)程能否達到徹底清潔設(shè)備和滅菌的目的。即清洗程序和參數(shù)的驗證，滅菌程序和參數(shù)的驗證，生產(chǎn)結(jié)束至開始清洗時間的驗證，清潔后設(shè)備存放時間及存儲條件的驗證。

在清潔驗證過程中對潛在的微生物污染進行評價。如需要，還應(yīng)當評價細菌內(nèi)毒素污染。

當采用階段性生產(chǎn)組織方式時，應(yīng)當綜合考慮階段性生產(chǎn)的最長時間和最大批次數(shù)量，以作為清潔驗證的評價依據(jù)。

當采用最差條件產(chǎn)品的方法進行清潔驗證模式時，應(yīng)當對最差條件產(chǎn)品的選擇依據(jù)進行評價，每個使用的清潔方法都應(yīng)當進行最差條件驗證。

清潔驗證的程序

一是制定驗證方案。GMP第一百四十七條規(guī)定，應(yīng)當根據(jù)確認或驗證的對象制定確認或驗證方案，并經(jīng)審核、批準。確認或驗證方案應(yīng)當明確職責，并至少有質(zhì)量部、設(shè)備部、生產(chǎn)部等部門參與驗證。

二是選取取樣部位。附錄第四十六條規(guī)定，清潔驗證方案應(yīng)當詳細描述取樣的位置、所選取的取樣位置的理由以及可接受標準。設(shè)備及部件的易拆卸程度和清洗的自動化程度決定了設(shè)備清洗方式的同時亦決定了取樣部位。例如:各種難以清洗到的部位以及自動清洗的排放口等位置。

三是決定取樣方法。設(shè)備的結(jié)構(gòu)在決定清洗方法(浸泡、淋洗、擦拭等)的同時亦決定了取樣方法，如最終淋洗液取樣或擦拭取樣。淋洗取樣適用于不宜接觸到的表面、不便拆卸的設(shè)備，尤其適用于設(shè)備表面平坦，管道多且長的液體制劑和生產(chǎn)設(shè)備。擦拭取樣能對難清潔部位直接取樣，通過選擇適當?shù)牟潦萌軇?、擦拭工具和擦拭方法，可將清洗過程中未溶解的、已干結(jié)的或溶解度很小的物質(zhì)擦拭下來，將擦拭好的棉簽放置于盛有純化水（或其他溶劑）的燒杯中，在超聲振蕩器上洗脫一定時間后，配制成一定濃度作為樣品溶液。

四是回收率試驗?；厥章试囼灢皇侵苯釉谏a(chǎn)設(shè)備上來進行， 而是將殘留物的標準溶液涂布在設(shè)備相同材質(zhì)的板材或管道中。使用規(guī)定的取樣工具和取樣溶劑，按照取樣要求的方法進行擦拭或者淋洗取樣。樣品按照要求進行處理以后，使用適合的檢測工具進行檢測，計算出回收率。

五是確定殘留物限量標準（MACO）。殘留限度是由產(chǎn)品的殘留量和共用的生產(chǎn)設(shè)備共同決定的。附錄第三十八條規(guī)定，應(yīng)當根據(jù)所涉及的物料，合理地確定活性物質(zhì)殘留、清潔劑和微生物污染的限度標準。FDA在其《清潔工藝驗證檢查指南》中指出：“FDA不打算為清潔驗證設(shè)立一個通用方法或限量標準，那是不切實際的，因為原料藥或制劑藥企所用設(shè)備和生產(chǎn)的產(chǎn)品千差萬別，確立殘留物限量不僅必須對所有有關(guān)物質(zhì)有足夠的了解，而且所定的限度必須是現(xiàn)實的、能達到和可驗證的。”如使用清潔劑，其去除方法及殘留量應(yīng)該進行確認，其產(chǎn)品成分應(yīng)該清晰、明確。微生物限度可作為清洗后消毒劑消毒效果的確認，和清潔劑的要求一樣，當使用的消毒劑會產(chǎn)生殘留時，也需要對消毒劑的殘留進行去除和確認。所以設(shè)備消毒使用的消毒劑最好選擇沒有殘留的，比如75%酒精。

六是限度標準確定原則。具體如下：根據(jù)分析方法客觀能達到的能力，如濃度限度為1/100000(10mg/kg)；依據(jù)生物活性數(shù)據(jù)，如最低日治療劑量（MTDD）的1/1000；以目檢為依據(jù)限度，如不得有可見的殘留物。特殊情況下的限度制定，考慮活性成分生成其他物質(zhì)或轉(zhuǎn)化成雜質(zhì)，活性物質(zhì)殘留限度標準應(yīng)當基于毒理試驗數(shù)據(jù)或毒理學文獻資料的評估建立。

七是選擇檢測方法。殘留物限度應(yīng)按2020年版《中國藥典》規(guī)定的“UV法、HPLC法”及TOC法；微生物限度應(yīng)按2020年版《中國藥典》規(guī)定的“微生物限度檢查法”檢查；細菌內(nèi)毒素應(yīng)按2020年版《中國藥典》規(guī)定的“細菌內(nèi)毒素檢查法”檢查。

八是優(yōu)選TOC法。TOC法與HPLC法和UV法不同，屬于非專屬性方法，是檢測所有含碳化合物，包括活性組分、輔料和清潔劑的理想方法。對于TOC法來說，無論其來源是產(chǎn)品、清潔劑、化學品、溶劑，還是副產(chǎn)物及微生物污染，無需設(shè)置其他參數(shù)，靈敏度高（1ppb C），已經(jīng)逐漸被制藥行業(yè)所接受，為制藥企業(yè)節(jié)省了時間和人力成本。測定結(jié)果的單位用ppb (ug碳/L)和ppm (mg碳/L)來表示。

九是確定設(shè)備清洗形式。如人工清洗、CIP還是混合清洗，清洗方式方法、清潔劑、清潔工藝按照《制藥機械（設(shè)備）在位清洗、滅菌通用技術(shù)要求》執(zhí)行。