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盡管當前糖尿病現(xiàn)有藥物豐富，但各類藥物均存在不同的局限性。近幾年FDA沒有糖尿病新分子實體獲批，糖尿病新藥研發(fā)困難。本文對近半年糖尿病領域研發(fā)新進展進行匯總，涉及新機制藥物（如Twymeeg和Bimagrumab）、新療法（如單抗及干細胞療法治療1型糖尿病）、新的診斷和治療相關生物標志物（如膽固醇及BACE1）等，為糖尿病領域新藥研發(fā)人員提供參考。

現(xiàn)有糖尿病治療藥物尚不能完全滿足臨床需求，迫切需要新型藥物的研發(fā)上市。近期全球糖尿病藥物研發(fā)取得一些新進展，詳細如下。

2型糖尿病的新機制治療藥物Twymeeg

2021年6月23日，Poxel與住友制藥（Sumitomo Dainippon Pharma）公司聯(lián)合宣布，其“first-in-class”糖尿病創(chuàng)新藥物Twymeeg（Imeglimin hydrochloride）口服片劑的新藥申請在日本獲批，用于治療2型糖尿病。此次批準是基于多項臨床前與臨床試驗的積極結果，包括三項入組1100多例患者的關鍵性Ⅲ期臨床試驗。在所有Ⅲ期臨床試驗中，Twymeeg均達到主要終點，并表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性特征。

Twymeeg屬于一類名為Glimins的新型化學類別的口服藥物，具有獨特降糖作用機制，為處在2型糖尿病所有階段的患者提供了一種新的治療選擇，既可作為單藥治療，也可作為其他降糖療法的輔助治療。該藥具有靶向線粒體生物能量的獨特作用機制，對參與葡萄糖體內平衡的三個主要靶向器官（肝臟、肌肉和胰腺）起作用：通過調節(jié)線粒體生物學能量，增加胰腺葡萄糖依賴的胰島素分泌，減少過量肝糖的產生，增加肌肉對葡糖糖的吸收和利用，從而緩解糖尿病胰島素分泌障礙和胰島素抵抗的癥狀。另一方面，該藥還能通過促進胰島素分泌，增加胰島素敏感性，從而達到降血糖的臨床效果。此外，Twymeeg還有潛力為心血管和胰島β細胞提供保護作用。

1型糖尿病治療藥CD3單克隆抗體Teplizumab

2021年5月27日，美國FDA的內分泌和代謝藥物咨詢委員會（EMDAC）以10：7的投票，支持Provention Bio公司Teplizumab（PRV-031）治療1型糖尿病患者的益處大于風險。若最終能順利獲得FDA批準，Teplizumab就將成為第一種可預防/延緩高危人群發(fā)展為臨床1型糖尿病的療法。

Teplizumab是一款人源化抗CD3單克隆抗體，能阻止CD3-TCR復合物形成，進而制止T細胞攻擊胰島β細胞。Teplizumab的成功研發(fā)也是自胰島素作為糖尿病治療/管理問世的一個世紀以來，首個在糖尿病治療模式上取得的重大突破。Teplizumab最初由MacroGenics和禮來公司研發(fā)，但10年前在新診斷的糖尿病患者中進行的Ⅲ期試驗失敗后被放棄。Provention Bio于2018年獲得了Teplizumab權利，并啟動了一項新的后期開發(fā)計劃。關鍵Ⅱ期（TN-10）試驗的長期隨訪結果表明，Teplizumab治療將前期患者進展為1型糖尿病的時間大約延遲了3年。Teplizumab也獲得FDA的突破性療法認定和歐洲藥品管理局的PRIME（Priority medicines）資格認定。

1型糖尿病的首個干細胞療法VX-880

2021年3月10日，Vertex宣布FDA授予干細胞療法VX-880用于治療1型糖尿病的快速通道資格，并且已經啟動了針對伴有嚴重低血糖和低血糖意識受損的1型糖尿病患者的Ⅰ/Ⅱ期試驗。該項單臂、開放標簽研究計劃入組17例患者，評估輸注不同劑量的完全分化的功能性胰島細胞聯(lián)合長期使用免疫抑制劑的安全性和療效。目前已有3個中心開放患者招募，包括邁阿密大學、賓夕法尼亞大學和馬薩諸塞州總醫(yī)院，后續(xù)還將有更多中心啟動。

VX-880是一款首創(chuàng)（First in class）的異體干細胞源的胰島細胞療法，具有恢復胰島細胞功能（包括胰島素分泌）的潛力，進而恢復人體調控血糖水平的能力。Vertex在2019年9月以9.5億美元收購生物技術公司Semma Therapeutics而獲得了該療法。VX-880是首個使用完全分化的可分泌胰島素的胰島細胞治療1型糖尿病的干細胞療法，也是當前唯一一個被FDA授予快速通道的胰島細胞替代療法。

膽固醇：可能是阿爾茨海默病和糖尿病新療法的關鍵

2021年3月，一項發(fā)表在ACS Pharmacology & Translational Science雜志上的研究發(fā)現(xiàn)了膽固醇在治療阿爾茨海默病和2型糖尿病中發(fā)揮的作用，并找到了一種有助于調節(jié)大腦膽固醇的小分子，有望成為治療阿爾茨海默病的潛在靶標。

研究人員發(fā)現(xiàn)一種膽固醇轉運體ABCA1（ATP-binding cassette transporter A1）的活性降低與心血管疾病、2型糖尿病和阿爾茨海默病的風險增加有關。提高ABCA1的活性有望促進胰島素的分泌、減少大腦中的炎癥，可能成為治療2型糖尿病和阿爾茨海默病的潛在療法。研究團隊設計了一種方法，以確定改善ABCA1的活性，還能避免對肝臟產生不利影響。研究人員對一種特定的小分子化合物CL2-57進行了研究，因為它能刺激ABCA1活性，對肝臟和血漿中的甘油三酯都有積極的影響，使用這種化合物可能改善胰島素敏感性、減少體重增加等。

BACE1：與糖尿病相關認知障礙發(fā)生有關

2021年2月，中國科學技術大學神經退行性疾病研究中心申勇課題組在Alzheimer's & Dementia雜志上，在線發(fā)表了題為“Increased β-site APP cleaving enzyme 1-mediated insulin receptor cleavage in type 2 diabetes mellitus with cognitive impairment”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病致病關鍵蛋白酶——β-淀粉樣前體蛋白（APP）切割酶（BACE1）在2型糖尿病患者體內異常升高，通過剪切胰島素受體（INSR）而影響胰島素敏感性參與胰島素抵抗的發(fā)生，并首次提出BACE1通過促進淀粉樣蛋白（Aβ）的產生，且可能通過促進胰島素抵抗進而增加2型糖尿病患者的認知損傷發(fā)生風險。

研究人員與醫(yī)院合作開展的臨床隊列研究中發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)上認為只有在認知障礙病人血液內增加的BACE1蛋白水平及其切割β-淀粉樣前體蛋白的活性，同樣在2型糖尿病人群中增加。研究還發(fā)現(xiàn)，BACE1蛋白在糖尿病人體內的增加，會過度的切割INSR，釋放細胞膜INSR到血液中，影響胰島素信號傳遞，因此，BACE1的上調是胰島素抵抗發(fā)生的新風險因素。鑒于胰島素抵抗本身是認知損傷的重要病理機制，糖尿病患者體內的BACE1可能通過促進Aβ產生與胰島素抵抗等多種機制促進認知損傷發(fā)生。

目前，較多臨床研究發(fā)現(xiàn)血糖控制能顯著改善糖尿病人群的認知障礙。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，高血糖癥是促進BACE1高表達的主要病理機制。因此，BACE1不僅是聯(lián)系2型糖尿病與認知障礙發(fā)生的橋梁，也是改善2型糖尿病患者體內胰島素抵抗以及2型糖尿病相關認知障礙發(fā)生的關鍵靶標。BACE1對INSR異常切割只發(fā)生在糖尿病人群中，血漿內的游離INSR能很好地區(qū)分糖尿病相關認知障礙患者和單純認知障礙患者，這將為開展糖尿病相關認知障礙患者的相關臨床研究，提供較好的診斷與治療標記物。

【參考資料】

1. Businesswire. Poxel and Sumitomo dainippon pharma announce the approval of TWYMEEG®(Imeglimin hydrochloride) for the treatment oftype 2 diabetes in Japan. https://www.businesswire.com/news/home/20210622006160/en.

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3. Vrtx. Vertex announces FDA fast track designation and initiation of a phase 1/2 clinical trial for VX-880, a novel investigational cell therapy for the treatment of type 1 diabetes. https://news.vrtx.com/press-release/vertex-announces-fda-fast-track-designation-and-initiation-phase-12-clinical-trial-vx.

4. Medscape. Monoclonal Antibody Drops Fat, Ups Musclein Obesity, Diabetes. https://www.medscape.com/viewarticle/944602.

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9. IMS數(shù)據庫, 檢索日期: 2021年6月8日.

10. 醫(yī)藥魔方、藥明康德、BioArt等其他網絡公開可獲取資源.