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概述

     2021年4 月 29 日，EDQM 宣布疊氮雜質(zhì)是一種新的致突變物質(zhì)。2021年6月，加拿大衛(wèi)生當(dāng)局，發(fā)布消息，賽諾菲-安萬(wàn)特加拿大公司因疊氮雜質(zhì)而召回 12 批厄貝沙坦藥物（商品名 Avalide 和 Avapro，涉及不同劑量），因?yàn)闇y(cè)試發(fā)現(xiàn)疊氮基雜質(zhì)超過(guò)了可接受的限度。

      疊氮類(lèi)化合物（結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1）是醫(yī)藥行業(yè)中常用的化工原料，例如在抗高血壓藥物厄貝沙坦的合成中，通常需要使用三丁基疊氮化錫或疊氮化鈉以形成藥物結(jié)構(gòu)中的四唑環(huán)；抗癌藥卡莫氟的制備中需要以疊氮化鈉和庚酰氯合成中間體異氰酸乙酯。由于該類(lèi)化合物能夠抑制細(xì)胞色素氧化酶以及多種酶的活性，并導(dǎo)致磷酸化及細(xì)胞呼吸的異常，引起血管張力極度降低；損害生物細(xì)胞，阻礙生物的新陳代謝；在較低濃度水平時(shí)也可能會(huì)直接引起DNA損傷，導(dǎo)致DNA的誘變，從而引發(fā)癌癥，疊氮化物應(yīng)根據(jù)人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì) (ICH)-M7指導(dǎo)原則作為致遺傳突變雜質(zhì)進(jìn)行控制，因此在藥物生產(chǎn)過(guò)程中，必須嚴(yán)格控制藥物和醫(yī)藥中間體中疊氮化物的含量.

      對(duì)藥物中疊氮化物的分析檢測(cè)已成為目前基因毒性雜質(zhì)研究的重要話(huà)題之一，因此建立快速、靈敏、準(zhǔn)確、可靠的疊氮離子分析方法十分必要。

      根據(jù)參考各國(guó)藥典及文獻(xiàn)，總結(jié)了部分含有疊氮類(lèi)化合物類(lèi)基因毒雜質(zhì)藥物的種類(lèi)，詳見(jiàn)表1。

常用的檢測(cè)方法

直接檢測(cè)法：

      目前疊氮類(lèi)化合物的檢測(cè)方法較多，文獻(xiàn)報(bào)道的疊氮化物分析方法有容量分析法、紫外分光光譜分析法、GC法、GC-MS法、HPLC法、LC-MS法和離子色譜法（IC）等。其中容量分析法和分光光譜分析法在測(cè)定低濃度疊氮化物時(shí)不夠準(zhǔn)確，很少用到。GC法和HPLC法要求對(duì)樣品進(jìn)行特定的預(yù)處理，但也有文獻(xiàn)報(bào)道，使用HPLC-UV可直接測(cè)定沙坦類(lèi)藥物中疊氮化物的殘留。目前USP規(guī)定的用于測(cè)定疊氮化物的最廣泛使用的方法是離子色譜法（IC），該法因其靈敏度高、選擇性好，快速方便的特點(diǎn)，成為近年檢測(cè)疊氮根的主要手段。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，離子色譜法應(yīng)用于疊氮化物的檢測(cè)分為采用碳酸鈉洗脫系統(tǒng)的IC法和免化學(xué)試劑離子色譜分析法（RFIC），后者靈敏度高，選擇性好，已被廣泛應(yīng)用于原料藥中疊氮化物的檢測(cè)。

衍生化法：

      當(dāng)樣品不能直接進(jìn)樣分析時(shí)，為了滿(mǎn)足分析方法的要求，同時(shí)也能夠提高疊氮化物的檢測(cè)靈敏度，通常會(huì)選擇柱前或柱后衍生的方法進(jìn)行檢測(cè)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，可使用五氟芐基溴（PFBB）作為衍生化試劑，生成五氟芐基疊氮化物（PFB-Az）衍生物，然后采用反相HPLC-UV法檢測(cè)該衍生化產(chǎn)物即可測(cè)定原料藥中疊氮化物。除此之外，也有文獻(xiàn)報(bào)道采用丙酸酐或苯甲酰氯作為衍生化試劑生成?；B氮化物，使用配備有氮磷檢測(cè)器的HS-GC，在GC的加熱進(jìn)樣器中，衍生物丙酰疊氮化物進(jìn)行熱重排形成異氰酸乙酯，隨后對(duì)其進(jìn)行色譜分離和檢測(cè)，從而測(cè)定樣品中的疊氮化物，該方法靈敏度極高，對(duì)疊氮化鈉的定量限為0.04 µg / mL目前已被廣泛應(yīng)用。

案例

厄貝沙坦：

      厄貝沙坦（Irbesartan，化合物1，圖2）是一種血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，主要用于高血壓的治療，減緩糖尿病腎病的發(fā)展等。在厄貝沙坦的合成工藝（圖2）中，中間體5與疊氮化鈉反應(yīng)制得厄貝沙坦，而疊氮化鈉可能殘留于厄貝沙坦成品中，因此必須進(jìn)行嚴(yán)格控制。根據(jù)ICH發(fā)布基因毒性雜質(zhì)的最大攝取量為1.5 μg/d計(jì)算，厄貝沙坦的最大日劑用量為300 mg，則對(duì)應(yīng)的基因毒性雜質(zhì)疊氮化鈉的TTC水平為5 ppm。

      因此，采用免化學(xué)試劑離子色譜分析法（RFIC）測(cè)定疊氮化鈉。根據(jù)ICH指南要求，對(duì)該方法進(jìn)行了檢測(cè)限（LOD）、定量限（LOQ）、線(xiàn)性、精密度、準(zhǔn)確性等相關(guān)驗(yàn)證，疊氮化鈉在0.003~0.240 μg/mL的范圍內(nèi)成良好的線(xiàn)性關(guān)系，相關(guān)系數(shù)R2=0.9995，疊氮化鈉的LOD和LOQ分別能夠達(dá)到0.0008 μg/mL及0.0029 μg/mL，平均回收率為100.26 %，本法靈敏、可靠、簡(jiǎn)便、操作簡(jiǎn)單且無(wú)機(jī)制干擾，適合在痕量水平下對(duì)厄貝沙坦中基因毒雜質(zhì)進(jìn)行控制，為厄貝沙坦工藝過(guò)程控制和質(zhì)量保障提供參考依據(jù)。

頭孢孟多酯鈉:

      頭孢孟多酯鈉（Cemandil sodium salt，化合物6，圖3）是一種殺菌作用強(qiáng)的第2代半合成頭孢菌素。頭孢孟多酯鈉的合成工藝中以7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）和1-甲基-5-巰基-1,2,3,4-四氮唑?yàn)槠鹗荚仙芍虚g體7，經(jīng)過(guò)硅化反應(yīng)和酰化反應(yīng)生成頭孢孟多酸（中間體9），再與異辛酸鈉成鹽得到頭孢孟多酯鈉。其中起始原料1-甲基-5-巰基-1,2,3,4-四氮唑的合成需要異硫氰酸甲酯和疊氮化鈉，依據(jù)EMA和FDA相應(yīng)的指導(dǎo)原則，有必要對(duì)頭孢孟多酯鈉中的疊氮化鈉的殘留進(jìn)行定量分析。根據(jù)ICH發(fā)布基因毒性雜質(zhì)的最大攝取量為1.5 μg/d計(jì)算，頭孢孟多酯鈉最大日劑用量4 g，則對(duì)應(yīng)的基因毒性雜質(zhì)疊氮化鈉的TTC水平為0.375 ppm。

      因此，采用HPLC直接檢測(cè)的方法對(duì)疊氮化鈉進(jìn)行定量，在該方法下LOQ為0.4 ppm，LOD 為0.2 ppm，在0.4~3.0 ppm的濃度范圍內(nèi)均成良好的線(xiàn)性關(guān)系，相關(guān)系數(shù)R2=0.9997，回收率為92.7-102.3%。該方法快速、簡(jiǎn)單、準(zhǔn)確且經(jīng)全面驗(yàn)證后符合檢測(cè)的需求。

總結(jié)

      疊氮類(lèi)化合物作為基因毒性雜質(zhì)，通常作為起始物料、反應(yīng)試劑或中間體存在于藥物合成過(guò)程中，這些物料可能會(huì)殘留于終產(chǎn)品中成為雜質(zhì)，疊氮化物屬于劇毒物質(zhì)，可引起中毒死亡。因此，藥品中如果含有疊氮化物殘留，藥品就會(huì)存在質(zhì)量缺陷并對(duì)人類(lèi)健康造成威脅，建立快速、靈敏、準(zhǔn)確、可靠的分析方法以控制藥物中疊氮化物含量就顯得尤為重要。

      隨著基因毒性雜質(zhì)法規(guī)逐步健全，藥政官方對(duì)基因毒性雜質(zhì)的監(jiān)管要求日益增高。近些年，在產(chǎn)品的上市申請(qǐng)中，由基因毒性雜質(zhì)控制不合規(guī)導(dǎo)致的藥品質(zhì)量缺陷越來(lái)越多，對(duì)消費(fèi)者身體健康造成不可忽視的威脅，充分的基因毒性雜質(zhì)研究已經(jīng)成為產(chǎn)品能否上市的關(guān)鍵。因此，如何選擇最優(yōu)的基毒雜質(zhì)控制策略，以維持基毒雜質(zhì)的危害最小化和企業(yè)開(kāi)發(fā)藥品成本之間的平衡，已成為當(dāng)下藥品生產(chǎn)企業(yè)必須面對(duì)的命題

本文根據(jù)以下文章進(jìn)行編輯整理，僅用于學(xué)習(xí)、交流：.

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3. 岑均達(dá)，馬霞，厄貝沙坦的合成，Chinese Journal of Pharmaceuticals  (2007), 38(3) , 239-240.

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