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嘉峪檢測網(wǎng) 2021-08-13 21:26
1. 血管支架概況
(1)血管支架的定義
血管支架是一種金屬材質(zhì)或者高分子材料做成的一種管狀支架,是指血管在球囊擴張成形的基礎(chǔ)上,在狹窄閉塞段血管置入內(nèi)支架以達(dá)到支撐狹窄閉塞段血管,減少血管彈性回縮及再塑形,從而保持管腔血流通暢。屬于血管介入器械的一種。目前血管支架已被廣泛應(yīng)用冠狀動脈、顱內(nèi)動脈、頸動脈、腎動脈和股動脈等血管疾病的治療中,并取得令人矚目的療效。主要被分為冠脈支架、顱內(nèi)支架和外周血管支架。
血管支架直徑通常在2-6 mm、壁厚0.1-0.2 mm;長度根據(jù)病變位置有不同的規(guī)格,從幾毫米到幾十毫米不等;加工工序包括微細(xì)管坯制備、激光切割及化學(xué)拋光。
(2)血管支架的發(fā)展歷史
介入心臟病學(xué)的第一次革命發(fā)生在上世紀(jì)90年代——金屬裸支架(bare metal stent,BMS)誕生。Sigwart等和Palmaz等首先將不銹鋼金屬編制而成的支架應(yīng)用于臨床上。1989 年,Günther等使用自膨式支架Wall-stent治療髂-股動脈狹窄閉塞,取得了良好的效果。但隨后逐漸暴露出較高的術(shù)后再狹窄發(fā)生率,國外數(shù)據(jù)顯示,BMS術(shù)后再狹窄率達(dá)30%。
為了解決大后期支架內(nèi)再狹窄的難題,人們研發(fā)了藥物洗脫支架(drug- eluting stent,DES),這是介入心臟病學(xué)的第二次革命。2002年,Cordis上市了全球第一個DES——Cypher支架,其攜帶的藥物為西羅莫司(Sirolimus),此后進(jìn)行的一系列隨機對照研究結(jié)果表明,與金屬裸支架相比,Cypher支架在植入的第9個月時,靶病變血運重建率(target lesion revascularization,TLR)降低了約80%,靶血管血運重建率(target vessel revascularization,TVR)降低了約70%,死亡率與心肌梗死(myocardial infarction,MI)發(fā)生率無顯著差異。
可降解吸收支架的研發(fā)歷史可追溯到1988年,Stack和Chapman等率先研制出生物可吸收支架,將支架植入到5只豬的股動脈中,在規(guī)定的時間點,血管造影術(shù)(angiography)和組織病理學(xué)(histopathology)特征顯示,血管通暢率良好,沒有炎癥反應(yīng)和嚴(yán)重的血栓形成,這拉開了生物可降解支架的研發(fā)序幕。1998年,Yamawaki等研發(fā)出了第一個真正意義上的可完全降解吸收的左旋聚乳酸(PLLA)支架。在此基礎(chǔ)上,2000年,Tamai等首先報道了Igaki-Tamai聚合物支架的臨床實驗,這是第一支用于臨床研究的生物可吸收支架,將25枚聚合物支架植入到15例患者體內(nèi),血管內(nèi)超聲(IVUS)顯示術(shù)后支架并未發(fā)生明顯的急性彈性回縮,3-10a的隨訪也反映了良好的長期臨床結(jié)果。2006年,Peuster等加工出了一種可降解的純Fe支架,該支架的厚度約0.12mm,擴展后的支架直徑為6-12mm,將支架植入到27只雄性迷你豬的降主動脈中,組織病理學(xué)研究表明,在迷你豬的血液中未觀察到Fe3+過載及與Fe相關(guān)的器官毒性的現(xiàn)象。2010年,雅培推出全球第一款完全可降解的支架,獲得CE認(rèn)證,并于2016年通過FDA認(rèn)證;但因其存在各種各樣的實際問題2017年被大規(guī)模撤回,不再銷售。
(3)血管支架的種類
血管支架的發(fā)展主要經(jīng)歷了三個階段:裸金屬支架(BMS)、藥物洗脫支架(DES)以及可降解支架(BRS);藥物洗脫支架主要是為了解決支架植入后再狹窄問題DES,但隨之產(chǎn)生的另一個問題是支架長期植入后發(fā)生“晚期血栓”,晚期血栓的發(fā)生被認(rèn)為與支架上藥物載體的降解有關(guān)。因此,兼具兩種優(yōu)異性能的可降解支架被公認(rèn)為下一代主流支架。

當(dāng)前研究者正在從事第三代血管支架——可降解支架的研發(fā),主要集中在以聚乳酸為代表的可降解聚合物支架,以及以鎂合金為代表的可降解金屬支架。制造技術(shù)主要有3種:①激光雕刻技術(shù)(應(yīng)用廣泛),②3D精密快速制造技術(shù)(較大潛力),③編織技術(shù)。

高分子聚合物全降解支架因其機械性能較差,與同樣尺寸的金屬支架相比,其徑向支撐力不足,要達(dá)到相同的徑向支撐力,支架厚度則遠(yuǎn)大于金屬支架,降低了支架內(nèi)腔的有效面積,這在很大程度上減小了高分子聚合物全降解支架的適應(yīng)癥范圍。與高分子支架相比,金屬全降解支架的機械性能較好、降解速率略快,優(yōu)勢日益突出。
總結(jié)來看,可降解支架材料的要求:①支架材料必須有良好的生物相容性,材料本身和其降解產(chǎn)物能被人體代謝吸收;②支架材料的降解特性使其在早期能夠提供損傷血管足夠的徑向支撐力,而后逐漸被降解吸收。因而,可降解支架的技術(shù)發(fā)展因主要圍繞支架材料選擇、支架設(shè)計(包括藥物釋放動力學(xué)時程)、材料降解等方面,具體發(fā)展路徑為:

2. 血管支架行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀
(1)心血管類支架占據(jù)絕對份額,其他板塊成長性強
據(jù)Eshare醫(yī)械匯數(shù)據(jù),截至2019年我國血管介入三大細(xì)分市場中,心血管介入占據(jù)最大的市場份額,其中冠脈支架市場規(guī)模為180億元,約占心血管介入器械的56.4%,其規(guī)模也遠(yuǎn)超腦血管、外周血管類支架。但隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展,市場格局有了新的變化趨勢,腦血管介入和外周血管介入市場份額逐步提升,心血管介入占比下降。

(2)藥物洗脫支架完成國產(chǎn)替代,其他支架剛起步
有關(guān)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,2017年國產(chǎn)藥物洗脫支架的市場份額已經(jīng)達(dá)到80%左右,國內(nèi)市場主要是為樂普醫(yī)療、微創(chuàng)醫(yī)療、吉威三家所壟斷,合計市占率為64.5%。
藥物洗脫支架(DES)產(chǎn)品主要有是四大類:雷帕霉素藥物洗脫支架、紫杉醇藥物洗脫支架、依維莫司藥物洗脫支架和其它藥物洗脫支架;其中,雷帕霉素藥物洗脫支架的占比最大(2017年,77.1%),依維莫司藥物洗脫支架主要是雅培和波士頓在生產(chǎn),在中國市場的占比約為14.9%。在耗材集采的快速推進(jìn)下,可降解支架由于能夠取得較為優(yōu)秀的臨床數(shù)據(jù)結(jié)果,各企業(yè)紛紛加大研發(fā)投入力度,尋求新的業(yè)績增長點,樂普醫(yī)療、微創(chuàng)醫(yī)療、先健科技等公司紛紛布局,部分產(chǎn)品已經(jīng)上市,其他大都均處在臨床階段。
(3)亞太地區(qū)是最主要市場,東部沿海為發(fā)展引擎
從區(qū)域上看,美國和東亞(包括日本、中國、東南亞各國)合計占比70%左右,中國、巴西、印度等發(fā)展中國家市場規(guī)模增速呈現(xiàn)快于全球增速的態(tài)勢,冠脈支架市場規(guī)模增速普遍高于10%。華北地區(qū)、華東地區(qū)和華南地區(qū)是最我國主要的銷售地區(qū),2017年銷量分別占全國總量的19.3%、28.9%和20.3%。主要是這些地區(qū)經(jīng)濟發(fā)展水平高,人口比較集中,患病人數(shù)比較多。
3. 血管支架行業(yè)市場規(guī)模分析
(1)血管介入市場規(guī)模分析
按照治療部位不同可以將血管介入器械分為心血管介入器械、腦血管介入器械、外周血管介入器械。

近年來,全球血管介入耗材市場規(guī)模增速放緩,保持在3%-5%,2018年全球血管介入器械市場規(guī)模達(dá)232億美元。據(jù)《2020中國醫(yī)療器械藍(lán)皮書》顯示,2019年血管介入器械市場規(guī)模約為480億元,同比增長23.39%,為高值耗材第一大細(xì)分賽道。其中,心血管介入器械市場規(guī)模約為319億元,腦血管介入市場規(guī)模為63億元,外周血管介入器械市場規(guī)模達(dá)到98億元,心血管介入占據(jù)著最大的市場份額。

(2)血管支架市場規(guī)模分析
血管支架,尤其是冠脈支架,是心血管介入器械中最具代表性的部件,也是研究的重點領(lǐng)域。綜合數(shù)據(jù)來看,2016年全球冠脈支架的市場規(guī)模在70億美元左右,增速6%左右,預(yù)測2016-2020年CAGR為6%左右,呈現(xiàn)出成熟市場穩(wěn)定增長的特征。

▲全球冠脈支架市場規(guī)模(百萬美元)
據(jù)沙利文數(shù)據(jù),2020年中國心臟支架規(guī)模預(yù)計超200億。實際上,中國的心血管支架使用、研發(fā)和國際基本接軌。從最基本的BMS的使用,到DES-BVS的演變,醫(yī)生和國產(chǎn)器械的廠家都參與其中。2013-2017年,中國心臟支架行業(yè)市場規(guī)模從68.6億元增長到134.6億元,年復(fù)合增長率到18.3%。沙利文預(yù)計,未來5年中國心臟支架行業(yè)市場規(guī)模仍將保持13.9%的年復(fù)合增長率持續(xù)增長,預(yù)計2022年將超過250億元。

可降解支架作為冠脈支架的下一個發(fā)展方向,目前仍有較多企業(yè)在進(jìn)行研發(fā)。預(yù)計可降解支架未來仍有望獲得不小的市場份額,在一段時間內(nèi)將可能以高端型號的身份存在。統(tǒng)計顯示,2018年全球可降解支架市場規(guī)模為26.47億元,4年CAGR約為34.4%。興業(yè)證券經(jīng)濟與金融研究院基于三大假設(shè),預(yù)計2020年我國國內(nèi)冠脈支架植入量為181.5萬架,可降解支架潛在市場空間約為118億元。

▲數(shù)據(jù)來源:金智創(chuàng)新
4. 血管支架行業(yè)發(fā)展驅(qū)動力
(1)心血管疾病發(fā)病率較高,人數(shù)基數(shù)日益擴大
據(jù)《中國心血管報告2018》推算,我國心血管疾病現(xiàn)患人數(shù)2.9億,每年因心血管疾病死亡人數(shù)約占城鄉(xiāng)居民死亡人口總數(shù)的44.33%,死亡率居各疾病之首。
根據(jù)阜外醫(yī)院、安貞醫(yī)院與美國哥倫比亞大學(xué)合作對2010年-2030年中國35-84歲人群心血管發(fā)病趨勢的影響進(jìn)行的預(yù)測,如果僅考慮人口老齡化和人口增加的因素,中國35-84歲人群中心血管?。ㄐ慕g痛、心肌梗死、冠心病猝死、腦卒中)事件數(shù)增加將大于50%;如果考慮血壓、總膽固醇、糖尿?。ㄊ湛s壓年上升0.17-0.21mmHg,總膽固醇上升至5.4mmol/L,糖尿病患病率上升15%)、以及吸煙(下降)的因素,心血管病事件數(shù)將額外增加23%;2010-2030年心血管病事件數(shù)增加約2130萬,死亡增加約770萬。
(2)PCI手術(shù)數(shù)量增速提升,支架增長空間巨大
2019 CCIF公布的數(shù)據(jù)顯示,從2009年-2018年,我國PCI例數(shù)持續(xù)攀升,2018年全年進(jìn)行的PCI手術(shù)達(dá)到91.5萬例,同比增長21.5%,增速提升。平均每例手術(shù)使用支架數(shù)量為1.46,近年來基本趨于穩(wěn)定。

從人均PCI手術(shù)量來看,2017年中國平均每100萬人有542例患者進(jìn)行PCI治療,而同期日本每100萬人中超過2000例患者接受PCI治療,美國則超過3000例。由此可見,中國人均PCI手術(shù)量與發(fā)達(dá)國家相比仍然處于較低水平。
(3)醫(yī)保政策不斷完善,可消費性顯著提升
近年來,農(nóng)村居民的心血管發(fā)病率不斷上升,且明顯高于城鎮(zhèn),死亡率也顯著高于城鎮(zhèn)居民。在我國城鄉(xiāng)居民主要疾病死因構(gòu)成中,心血管病占比均超過40%。據(jù)《中國心血管病報告2018》數(shù)據(jù),2016年中國城市居民心血管疾病死亡率(1/10萬)為265.11,農(nóng)村居民則為309.33。2013年先心病、急性心肌梗塞、腦梗死等20種疾病就已經(jīng)被納入農(nóng)村大病醫(yī)療保險中,報銷比例不低于90%。隨著醫(yī)療改革的深化,農(nóng)村醫(yī)療保障覆蓋人口逐漸擴大,以及患者消費能力增強、優(yōu)質(zhì)醫(yī)療資源加速下沉,為血管支架進(jìn)一步滲透提供內(nèi)生動力。
(4)耗材集采的推出助力創(chuàng)新支架加速突破
目前,高值耗材帶量采購政策在國內(nèi)如火如荼展開,按照品種入選邏輯,較大部分支架產(chǎn)品均有入選的可能。藥物洗脫支架(DES) 作為目前應(yīng)用最廣泛的血管支架,其廣泛應(yīng)用于各種心血管疾病當(dāng)中。被納入帶量采購后,將會對醫(yī)療器械企業(yè)產(chǎn)生較大的沖擊,現(xiàn)有業(yè)務(wù)體系會將出現(xiàn)較大程度調(diào)整;從另一方面來看,企業(yè)將著力開發(fā)新的業(yè)務(wù)增長點,加大對集采避坑賽道的投入力度——可降解支架、藥物球囊等,進(jìn)一步刺激創(chuàng)新能力。

▲資料來源:國泰君安證券研究所
5. 血管支架行業(yè)主要參與者
目前,中國支架市場中裸金屬支架已經(jīng)基本被淘汰,主流產(chǎn)品為第二代藥物洗脫支架。
(1)國外血管支架競爭情況

(2)國內(nèi)血管支架競爭情況
a.主要上市公司情況


▲國產(chǎn)心血管支架研發(fā)及上市情況一覽表
b.主要非上市血管支架公司
國內(nèi)可降解支架方面,樂普醫(yī)療的Neovas和山東華安的Xinsorb研究進(jìn)展迅速,已于2019年、2020年分別上市。微創(chuàng)醫(yī)療的Firesorb、先健科技的IBS、北京阿邁特的AMsorb和上海百心安的Bioheart等企業(yè)產(chǎn)品也在積極推進(jìn)研發(fā)和臨床研究。

① 山東華安生物
成立于2008年,由上市公司威高醫(yī)療及境外投資公司共同組建,專業(yè)從事微創(chuàng)醫(yī)療器械的研發(fā)、生產(chǎn)、銷售。目前,公司擁有上海研發(fā)中心和美國研發(fā)中心。2020年3月葛均波院士團隊與山東華安合研的“生物可吸收冠脈雷帕霉素洗脫支架系統(tǒng)”(Xinsorb)成功獲NMPA批準(zhǔn)上市。為境內(nèi)第二款獲NMPA批準(zhǔn)上市的生物可吸收冠脈支架,用于治療原發(fā)冠狀動脈粥樣硬化患者的血管內(nèi)狹窄,改善患者的冠狀動脈血流并預(yù)防再狹窄的發(fā)生。參考血管直徑2.75mm-3.75mm,病變長度≤24mm。
② 上海百心安生物
成立于2014年7月,致力于完全可吸收冠狀脈藥物洗脫支架研發(fā)、生產(chǎn)、銷售。公司占地面積1500 ,擁有1000 萬級潔凈車間和支架全項目檢測實驗室,建立了符合ISO13485標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量管理體系。目前已有7份發(fā)明專利獲得授權(quán),其中包含國際專利1份,21份實用新型專利獲得授權(quán),另有9份發(fā)明專利正在申請中。
研發(fā)的生物可吸收冠狀動脈雷帕霉素洗脫支架系統(tǒng)將支架壓握于輸送系統(tǒng)之上,制備成支架系統(tǒng)成品;該產(chǎn)品植入后,藥物釋放設(shè)計在28天釋放80%左右,支架平臺保持6個月的徑向支撐力,24-36個月完全降解。共有16種不同的產(chǎn)品型號。產(chǎn)品預(yù)計2020年完成臨床試驗,2022年獲批上市。
之前,完成由產(chǎn)業(yè)內(nèi)投資人投資的約5000萬元A輪融資;2019年11月完成由辰德資本領(lǐng)投、張江科投和前海母基金跟投的近6000萬元B輪融資;2019年12月,完成由元生創(chuàng)投領(lǐng)投、辰德資本跟投的數(shù)千萬元B+輪融資。
③ 深圳金瑞凱利
成立于2007年,為深圳發(fā)改委重點扶持創(chuàng)新型企業(yè),致力于心血管介入治療領(lǐng)域。公司研發(fā)的海利歐斯(HELIOS)雷帕霉素藥物洗脫支架于2011年12月26日取得SFDA批準(zhǔn)上市。公司有兩大股東:山東維心醫(yī)療器械有限公司、威高集團有限公司,其中,維心醫(yī)療為控股股東。
④ 北京阿邁特
成立于2011年,專注并專業(yè)利用3D打印技術(shù)進(jìn)行全降解血管支架研發(fā)的機構(gòu),為中關(guān)村金種子企業(yè)和北京市生物醫(yī)藥G20企業(yè),公司擁有一個由全球知名的專家教授組成的專家委員會。公司在研的產(chǎn)品包括全降解冠脈藥物洗脫支架和全降解外周藥物洗脫支架,后續(xù)產(chǎn)品還包括許多利用3D打印技術(shù)制備的可吸收植入產(chǎn)品。
據(jù)動脈網(wǎng)介紹,公司累計獲得政府支持資金約三千萬元。曾獲北京大清生物、北京天峰、凱風(fēng)創(chuàng)投、國中創(chuàng)投、中海綠色等機構(gòu)投資,累計獲得投資額達(dá)一億元。
⑤ 上海脈全醫(yī)療
公司成立于2013年,由外商及新華醫(yī)療器械股份有限公司投資,致力于醫(yī)用高分子材料和醫(yī)療器械。BIOMAGIC雷帕霉素洗脫可吸收冠脈支架系統(tǒng),2017年,進(jìn)入CFDA“創(chuàng)新醫(yī)療器械綠色通道,2018年,獲得CFDA的批準(zhǔn)開展人體臨床研究。過往投資機構(gòu)有:方正韓投、榮安創(chuàng)投、乾瞻投資、景旭創(chuàng)投、普璟投資等,累計融資金額超1億人民幣。
除此之外,還有賽諾醫(yī)療的多款可降解支架系統(tǒng)、深圳市信立泰生物醫(yī)療工程有限公司的生物可吸收冠狀動脈雷帕霉素洗脫支架系統(tǒng)、四川興康脈通醫(yī)療器械有限公司具有血管組織修復(fù)功能的新一代全降解聚合物支架、山東瑞安泰醫(yī)療技術(shù)公司的可降解鋅合金冠脈支架等。
⑥ 茵絡(luò)醫(yī)療
成立于2013年,致力于植入類醫(yī)療器械產(chǎn)品和介入類高端耗材,在外周血管器械及高端耗材領(lǐng)域有深厚的研發(fā)經(jīng)驗。核心產(chǎn)品為“外周血管支架系統(tǒng)Inno-Spring”,于2016年獲產(chǎn)品設(shè)計紅點獎,2017年正式進(jìn)入審批的“綠色通道”;在研產(chǎn)品管線中還包括用于外周血管和冠脈介入手術(shù)的醫(yī)用導(dǎo)絲、破膜器、髂動脈覆膜支架、靜脈剝脫器。
2015年4月完成千驥資本投資的A輪融資;2017年3月完成盛宇投資、正心谷資本、楹聯(lián)健康產(chǎn)業(yè)基金的B輪融資;2018年11月完成分享投資、泰州融健達(dá)投資數(shù)千萬人民幣的B+輪融資;2020年4月完成方正和生投資、同人博達(dá)的C輪融資;2020年10月完成安徽和壯基金、同人博達(dá)、蘇州納川投資、金程惠山創(chuàng)業(yè)基金的新一輪融資。
⑦ 歸創(chuàng)醫(yī)療
成立于2012年,主要研發(fā)藥物洗脫外周血管支架和球囊等血管類高端醫(yī)療器械,建立了中國第一個醫(yī)用鎳鈦記憶合金研發(fā)生產(chǎn)基地。產(chǎn)品目前已覆蓋中國和歐洲市場,產(chǎn)品線涉及動脈粥樣硬化、深靜脈血栓、髂靜脈壓迫綜合征、血透通路、腫瘤介入等外周血管疾病。2016年12月ZENFlex™外周血管支架系統(tǒng)已獲得CE證書;2020年11月,針對外周動脈疾病開發(fā)的ZENFLEX Pro TM藥物洗脫外周血管支架系統(tǒng)獲得歐盟上市許可;藥物洗脫PTA球囊擴張導(dǎo)管獲得NMPA上市許可。
2019年1月歸創(chuàng)醫(yī)療與通橋醫(yī)療宣布完成合并,并獲得國投創(chuàng)新的億元B輪融資;2020年11月完成由奧博資本(Orbimed)領(lǐng)投,老股東弘暉資本、國投創(chuàng)新、浙商創(chuàng)投均繼續(xù)跟投的超五千萬美金C輪融資。
⑧ 巴泰醫(yī)療
成立于2015年,致力于心血管及外周血管介入、植入高端醫(yī)療器械。產(chǎn)品線包括:紫杉醇洗脫PTCA球囊擴張導(dǎo)管、紫杉醇洗脫PTA球囊擴張導(dǎo)管、紫杉醇洗脫外周血管支架系統(tǒng)、PTCA球囊擴張導(dǎo)管、冠狀動脈球囊擴張導(dǎo)管、PTA球囊擴張導(dǎo)管、外周球囊擴張導(dǎo)管、造影導(dǎo)管、導(dǎo)引導(dǎo)管和導(dǎo)管鞘組等。
5個產(chǎn)品獲CE認(rèn)證;紫杉醇洗脫PTCA球囊擴張導(dǎo)管在國內(nèi)第一家取得了國家食藥監(jiān)局的注冊審批“綠色通道”;紫杉醇洗脫外周血管支架系統(tǒng)入選“2017浙江省重點研發(fā)項目”。
2018年7月完成由國中創(chuàng)投管理的國家中小企業(yè)發(fā)展基金領(lǐng)投、三澤資本跟投的數(shù)千萬元的A輪融資。
6. 總結(jié)
心血管支架在國內(nèi)已經(jīng)成熟,并順利完成國產(chǎn)替代,國內(nèi)相關(guān)企業(yè)和外資品牌可以一較高低;顱內(nèi)支架、外周血管支架在國內(nèi)還屬于起步初期,布局該賽道的國內(nèi)企業(yè)較少,且產(chǎn)品大多處在研究開發(fā)中,外資品牌占據(jù)絕對主導(dǎo)地位,因而對國內(nèi)企業(yè)而言存在巨大的機會。
在集采不斷推進(jìn)的大背景下,傳統(tǒng)支架已不能支撐起企業(yè)發(fā)展,新一代可降解支架必定為行業(yè)發(fā)展確定性趨勢。而可降解材料是決定可降解支架研發(fā)成敗最關(guān)鍵的因素,因而在目前聚合物支架、鎂合金、鐵合金及鋅合金基礎(chǔ)之上,隨著材料工藝的加速推成出新,今后還會出現(xiàn)新的可降解材料,以便制備出具有更高的徑向支撐力、更小的回彈、較小的支架覆蓋率、且能更均勻降解。

來源:Internet