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嘉峪檢測網(wǎng) 2021-08-15 22:34
醫(yī)療器械監(jiān)管科學發(fā)展和路徑研究
Development and Implementation Roadmap of Regulatory Science for Medical Devices
摘 要.Abstract
本文全面回顧國內(nèi)外監(jiān)管機構(gòu)和科研人員在監(jiān)管科學研究中取得的進展與成果，在研究我國藥品監(jiān)管部門醫(yī)療器械監(jiān)管工作需求的基礎上，面對當前技術(shù)創(chuàng)新和公共衛(wèi)生事件等對醫(yī)療器械監(jiān)管工作帶來的重大挑戰(zhàn)，提出醫(yī)療器械監(jiān)管科學工作的必要性和緊迫性。通過以人民健康為中心、以問題為導向、注重實效、科學推進的總體考量，提出8 大優(yōu)先方向、16 個實施路徑的發(fā)展建議，包括監(jiān)管科學在醫(yī)療器械領域研發(fā)和應用。在落實發(fā)展規(guī)劃方面，提出了建議推進的18 項近期專項課題和6 個長期研究領域。在推進策略上，建議優(yōu)先建設解決現(xiàn)有監(jiān)管挑戰(zhàn)的工作能力；其次，通過長期的投入與發(fā)展，完整地構(gòu)筑醫(yī)療器械監(jiān)管科學研究和應用體系；最終，實現(xiàn)醫(yī)療器械產(chǎn)品的全面科學監(jiān)管。為醫(yī)療器械監(jiān)管部門和科研工作者提供參考。
This report reviews the current progress in regulatory science made by regulatory agencies and researchers both in and outside China, and demonstrates the necessity and urgency of advancing regulatory science based on research of the demands of medical device regulation, which faces major challenges posed by technology innovation and public health crisis.Adhering to the principles of focusing on public health and adopting problem-oriented, pragmatic and scientific approaches, the report proposes a development strategy that incorporates 8 priority fields and 16 implementation roadmaps, covering research and application of regulatory science for medical devices. In terms of execution of the development plan, this report puts forward 18 short-term research projects and 6 long-term research areas. In terms of strategy, the authors suggest first strengthening capacities needed for meeting pressing challenges, then building up an integrated regulatory science research and application system through long-term investment and efforts, and finally realizing scientific regulation for medical devices. This report serves researchers and regulators that are interested in regulatory science for medical devices.
關(guān)鍵詞.Key words
醫(yī)療器械；監(jiān)管科學；發(fā)展；路徑研究
medical devices; regulatory science; development; roadmap planning
一、醫(yī)療器械監(jiān)管科學研究的緊迫性
（一）對監(jiān)管科學定義、內(nèi)涵與外延的理解
監(jiān)管科學目前仍存在多種定義， 美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）認為“監(jiān)管科學為監(jiān)管工作提供科學依據(jù)，為監(jiān)管人員提供工具、方法及標準”[1]。歐洲藥品管理局（EMA）認為“監(jiān)管科學為監(jiān)管人員的科學決策提供科學支撐”[2]。我國藥品監(jiān)管部門強調(diào)監(jiān)管科學為監(jiān)管工作提供新工具、新方法及新標準[3]。總體來看，美國更多地將監(jiān)管科學視作為一門基礎科學，我國目前傾向于認為監(jiān)管科學主要是一門應用科學，歐盟則更多地從政策層面理解監(jiān)管科學的指導意義。目前國內(nèi)外監(jiān)管機構(gòu)的普遍共識是：監(jiān)管科學是監(jiān)管機構(gòu)在面對快速發(fā)展的技術(shù)進步和危機期間非常規(guī)監(jiān)管決策所帶來的挑戰(zhàn)時所依據(jù)的科學研究，監(jiān)管科學為監(jiān)管工作提供科學依據(jù)，為監(jiān)管人員提供新方法、新工具和新標準[4-5]。
監(jiān)管科學的內(nèi)涵就是監(jiān)管決策的方法論研究，特別是針對非常規(guī)、非傳統(tǒng)產(chǎn)品所做出風險收益平衡的科學決策。因此，監(jiān)管科學研究注重于方法論研究、風險和收益的研究和計算、科學化決策程序的研究。
監(jiān)管科學的外延則是監(jiān)管科學應用于監(jiān)管工作，支持產(chǎn)品創(chuàng)新，防范公共衛(wèi)生危機，提高人民群眾知情權(quán)的方法、工具和措施。監(jiān)管科學在各類醫(yī)療產(chǎn)品監(jiān)管的實際應用中將形成醫(yī)療產(chǎn)品的科學監(jiān)管能力，這些能力將有助于監(jiān)管機構(gòu)解決面臨的各種監(jiān)管挑戰(zhàn)[6]。
（二）醫(yī)療器械監(jiān)管科學發(fā)展綜述
醫(yī)療器械監(jiān)管科學是監(jiān)管科學在醫(yī)療器械領域的應用，因此醫(yī)療器械監(jiān)管科學的研究基礎是監(jiān)管科學，應用領域則是醫(yī)療器械的科學監(jiān)管。美國FDA 在21世紀初開始全面啟動監(jiān)管科學研究工作，成立了專門的監(jiān)管科學首席科學家辦公室，全面指導和引領FDA 的監(jiān)管科學基礎研究和所有監(jiān)管領域的監(jiān)管科學應用。FDA 監(jiān)管科學基礎研究主要聚焦于新型毒理學拓展，基于人工智能的產(chǎn)品評價體系，以及基于大數(shù)據(jù)和疾病模型的真實世界證據(jù)研究。FDA 在醫(yī)療器械行業(yè)的監(jiān)管科學研究主要聚焦在采用創(chuàng)新生物材料的植入器械、人工智能醫(yī)療器械以及公共衛(wèi)生危機的監(jiān)管科學應用[7-9]。歐洲監(jiān)管科學研究重點則主要在基因治療和體外診斷試劑的全生命周期監(jiān)管，醫(yī)療器械領域主要跟隨美國的研究路徑[2]。日本監(jiān)管科學基礎研究的重點在有效性評估和臨床試驗，醫(yī)療器械領域則重點在不良反應的統(tǒng)計和分析的科學方法和工具[10]。韓國監(jiān)管科學基礎研究的重點在產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量保障的科學方法，醫(yī)療器械領域則重點在有源器械的安全性科學評價方法論研究[11]。同時，聯(lián)合國經(jīng)濟合作與發(fā)展組織（Organization of Economic Cooperation and Development）于2015 年發(fā)布了《加強數(shù)字安全風險管理促進經(jīng)濟社會可持續(xù)發(fā)展》（Digital Security Management for Economic and Social Prosperity）藍皮書[12]，提出針對經(jīng)濟和社會的關(guān)鍵應用數(shù)字系統(tǒng)安全性開展跨國協(xié)同研究，這些關(guān)鍵應用包括醫(yī)療器械的智能控制系統(tǒng)以及物聯(lián)網(wǎng)可穿戴或可植入醫(yī)療器械、人工智能醫(yī)療器械[13-14]。
我國藥品監(jiān)管部門自2016年起加快監(jiān)管科學研究工作。于2019 年啟動“中國藥品監(jiān)管科學行動計劃”[15]。2019 年4 月，批準設立第一批醫(yī)療器械監(jiān)管科學研究基地，四川大學正式成立我國第一個醫(yī)療器械監(jiān)管科學研究基地。目前，在我國藥品監(jiān)管部門的大力支持下，研究基地針對當前醫(yī)療器械監(jiān)管難點和痛點問題，如創(chuàng)新生物材料植入器械、藥械組合器械、人工智能醫(yī)療器械、真實世界數(shù)據(jù)和全生命周期監(jiān)管等，開展醫(yī)療器械監(jiān)管科學基礎研究和應用研究。此外，研究基地還積極開展監(jiān)管科學教育體系的建設，探索在生物醫(yī)學工程專業(yè)下開展醫(yī)療器械監(jiān)管科學方向的本科及研究生培養(yǎng)模式，并形成一套較為完備的醫(yī)療器械監(jiān)管科學學歷教育培養(yǎng)體系。研究基地圍繞我國醫(yī)療器械監(jiān)管所面臨的挑戰(zhàn)，特別是創(chuàng)新醫(yī)療器械監(jiān)管的迫切需求，從醫(yī)療器械監(jiān)管科學的歷史沿革、發(fā)展歷程、知識圖譜、發(fā)展戰(zhàn)略、核心應用以及國際合作等各方面開展工作，取得了一系列顯著成果，逐步形成從應對當前醫(yī)療器械監(jiān)管領域的挑戰(zhàn)出發(fā)，解決熱點問題，到積極開展國際合作，宣傳并推廣我國監(jiān)管政策的全方位、多平臺醫(yī)療器械監(jiān)管科學研究體系[6,9]。
（三）醫(yī)療器械監(jiān)管機構(gòu)面臨的重大挑戰(zhàn)
近年來，生物材料技術(shù)的快速進步，物聯(lián)網(wǎng)、5G、人工智能與大數(shù)據(jù)等相關(guān)信息與通信技術(shù)高速發(fā)展，使得創(chuàng)新型植入器械和人工智能醫(yī)療器械不斷涌現(xiàn)。監(jiān)管部門面對的是不斷加快的材料創(chuàng)新周期、不斷自我學習的人工智能軟件和泛在化網(wǎng)絡連接，這對傳統(tǒng)監(jiān)管模式提出了巨大挑戰(zhàn)[7,16]。例如，監(jiān)管部門要在一個合理的時間內(nèi)評估可再生植入器械的長期生物相容性，并且需要具備評估不斷進化的人工智能系統(tǒng)安全性的技術(shù)能力。此次新冠肺炎疫情展示了在重大公共衛(wèi)生事件中，監(jiān)管部門要在尚未取得完整的證據(jù)和足夠的臨床試驗周期情況下，對體外診斷試劑和個人防護用品的安全性和有效性做出最為科學的監(jiān)管決策。這個決策可以帶來巨大的疫情控制收益，但同時也可能埋下公共健康隱患。因此，做好應對全球疫情的能力準備也是監(jiān)管部門的一個重大挑戰(zhàn)。
人民群眾對先進技術(shù)在創(chuàng)新器械中的應用充滿期望， 對監(jiān)管部門工作周期和決策依據(jù)也希望有更多的了解， 希望可以在臨床中盡快應用到更多先進技術(shù)成果。因此如何有效地展示監(jiān)管部門的科學化決策能力，獲得人民群眾和社會輿論的理解與支持也是當代全球監(jiān)管部門的一個重要挑戰(zhàn)[17]。
二、監(jiān)管科學研究發(fā)展與實施路徑建議
（一）背景
醫(yī)療器械監(jiān)管科學研究必須要充分考慮我國還處于社會主義發(fā)展的初期階段，國家經(jīng)濟建設正從粗放式發(fā)展轉(zhuǎn)為高質(zhì)量發(fā)展，國家經(jīng)濟建設的重心正逐步轉(zhuǎn)向民生。因此，醫(yī)療器械監(jiān)管科學研究發(fā)展規(guī)劃的指導思想是堅持以人民群眾生命健康為中心、堅持問題導向，注重研究實效并以科學化的態(tài)度推進監(jiān)管科學研究及應用。以人民群眾生命健康為中心，就是堅決貫徹習近平總書記關(guān)于監(jiān)管工作的各項指示，牢記人民群眾生命健康高于一切的原則，時刻記住人民群眾對美好生活的向往，在各項工作推進中不斷深入了解人民群眾的意見、社會輿論的反饋，把監(jiān)管科學發(fā)展建立在提高人民群眾的滿意度上。問題導向是監(jiān)管科學發(fā)展規(guī)劃的核心，是聚焦工作領域、厘清工作次序的重要原則。我國處于社會主義建設的初級階段，醫(yī)療器械監(jiān)管科學研究工作無法短期內(nèi)全面鋪開，必須要優(yōu)先解決目前監(jiān)管部門最大的挑戰(zhàn)、人民群眾最關(guān)心的問題，并在解決這些問題的過程中逐步形成完整的監(jiān)管科學研究和應用體系。在醫(yī)療器械監(jiān)管科學具體研究工作中，要以有利于提高監(jiān)管質(zhì)量與效率以及人民群眾滿意度的可實際應用成果為工作目標，加快科研成果轉(zhuǎn)化速度，提高轉(zhuǎn)化質(zhì)量。醫(yī)療器械監(jiān)管科學研究的組織與推進必須要堅持科學發(fā)展觀，以最嚴肅的科學態(tài)度安排項目，部署計劃，整體考慮和分配資源。在組織工作中，不以量為重，而應以質(zhì)評判，在現(xiàn)有研究基地基礎上，切實落實工作開展進度、研究成果展示以及總體與我國藥品監(jiān)管科學行動計劃的銜接。在推進工作中，不以快為重，而應以應用成效評判，爭取每一個監(jiān)管科學研究成果均有科學監(jiān)管的實際案例予以支撐和驗證。
（二）優(yōu)先方向和實施路徑建議
在“中國藥品監(jiān)管科學行動計劃”的統(tǒng)一部署下，醫(yī)療器械監(jiān)管科學發(fā)展勢必全面對接國家計劃，并根據(jù)我國醫(yī)療器械發(fā)展的實際情況及優(yōu)勢行業(yè)，筆者提出以下醫(yī)療器械監(jiān)管科學優(yōu)先研究領域及相應的實施路徑。
1. 醫(yī)療器械安全風險及有效性研究
不論是創(chuàng)新型醫(yī)療器械還是疫情期間的個人防疫設備（PPE）或體外診斷試劑（IVD），均要求提高產(chǎn)品安全風險和有效性的研究能力，掌握更加先進的評測工具，以及更加科學的決策能力。針對監(jiān)管部門目前在創(chuàng)新生物材料和人工智能醫(yī)療器械監(jiān)管中面臨的挑戰(zhàn)，需要深入挖掘監(jiān)管科學在這些新技術(shù)環(huán)境下安全性和有效性評價的科學方法和工具?？紤]到我國醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)目前的發(fā)展現(xiàn)狀和優(yōu)勢產(chǎn)品，建議以下研究工作路徑。
1.1 創(chuàng)新生物材料的生物相容性和生物活性研究
生物相容性是評價創(chuàng)新生物材料安全風險的關(guān)鍵內(nèi)容，特別是在植入器械的臨床應用，必須要有更加有效的評價方法和檢測工具。生物相容性研究將為創(chuàng)新生物材料在醫(yī)療器械的廣泛應用奠定基礎，同時也為監(jiān)管機構(gòu)的審評工作提供科學依據(jù)。在監(jiān)管科學研究框架中，生物相容性研究將從風險識別、風險機制、風險來源以及風險檢測方法和檢測工具等方面全面系統(tǒng)地開展研究工作，最終形成較為通用的生物材料生物相容性理論、模型以及評價方法。
生物活性是評價創(chuàng)新生物材料有效性的重要內(nèi)容，特別是具有基因激活作用的第三代生物材料，其生物活性評價和傳統(tǒng)植入材料有較大差別，其生物活性評價的有效方法學在國內(nèi)外仍然缺位。通過研究更具適應性和更為有效的評價方法和工具，建立創(chuàng)新生物材料生物活性、有效性理論體系，有望在國際上率先實現(xiàn)相關(guān)工具、方法、標準及相關(guān)基礎理論的建立和布局。
1.2 醫(yī)療器械數(shù)字安全性
數(shù)字安全風險泛指信息系統(tǒng)應用于醫(yī)療器械后所帶來的各種風險，包括系統(tǒng)風險、網(wǎng)絡風險、運營風險、環(huán)境風險以及操作風險等。在監(jiān)管科學研究框架中，數(shù)字安全研究將分析風險來源，建立風險控制模型，提出風險檢測方法，并在人機界面、網(wǎng)絡互聯(lián)、數(shù)據(jù)與隱私保護以及算法、倫理等方面研制安全性評估模型、算法和工具。數(shù)字安全風險的科學研究將有助于快速發(fā)展的信息與通信技術(shù)與傳統(tǒng)醫(yī)療器械的全面融合，為智能化醫(yī)療器械快速進入臨床應用提供科學基礎，以及醫(yī)療器械數(shù)字安全風險檢測工具、評價方法和標準體系。
2. 臨床評價創(chuàng)新
臨床評價一直是醫(yī)療器械產(chǎn)品安全性與有效性最直接的評價手段。然而創(chuàng)新生物材料所帶來的生物相容性要求長期的臨床應用來進行驗證，無法在目前臨床試驗時間內(nèi)按傳統(tǒng)分析方法獲得結(jié)果。人工智能醫(yī)療器械由于其系統(tǒng)的自學能力，系統(tǒng)不斷演化升級，固定時間的臨床試驗也無法覆蓋系統(tǒng)不斷升級演變所帶來的各類風險。因此，監(jiān)管部門需要更加智能化的臨床試驗評價方法以及真實世界證據(jù)等驗證方法，建議以下研究工作路徑。
2.1 真實世界數(shù)據(jù)研究
真實世界數(shù)據(jù)研究是醫(yī)療器械臨床評價的重要方式，與傳統(tǒng)臨床試驗互為補充，為高風險醫(yī)療產(chǎn)品的有效性和安全性評價提供重要證據(jù)支撐。在監(jiān)管科學研究框架中，真實世界數(shù)據(jù)研究通過形成可靠、相關(guān)的真實世界數(shù)據(jù)體系，有針對性地構(gòu)建基于真實世界數(shù)據(jù)的醫(yī)療器械臨床評價研究設計和數(shù)據(jù)分析方法，建立完整的評價方法體系，可應用于臨床評價不同場景，如特許臨床使用器械的評價、適應癥的開發(fā)、器械的長期隨訪等。真實世界數(shù)據(jù)研究通過與傳統(tǒng)臨床試驗整合創(chuàng)新，將有助于構(gòu)建更完整的器械臨床評價方法體系。此外，由于醫(yī)療器械的隨機化實驗數(shù)據(jù)價格昂貴或不易獲得，傳統(tǒng)的隨機臨床試驗研究往往樣本量很小，很難得到可信度較高的結(jié)果。與此同時在臨床上存在大量的觀察性試驗數(shù)據(jù)（即真實世界數(shù)據(jù)），這些數(shù)據(jù)在以往的分析中由于存在偏差，往往被丟棄。有效地利用大量真實世界數(shù)據(jù)將會大大提升醫(yī)療器械評價的準確性。因此需要發(fā)展對于真實世界數(shù)據(jù)分析的統(tǒng)計學方法，以及將隨機化試驗數(shù)據(jù)與真實世界數(shù)據(jù)聯(lián)合分析的新方法等，以提高醫(yī)療器械診斷效果評估的準確性。
2.2 計算機深度學習在臨床試驗中的應用
醫(yī)療器械產(chǎn)品開發(fā)流程中的主要障礙是臨床試驗的高失敗率。據(jù)統(tǒng)計[18]，在Ⅱ期臨床試驗階段的產(chǎn)品中，只有不到三分之一進入Ⅲ期臨床試驗階段。在Ⅲ期臨床試驗階段的產(chǎn)品中，超過三分之一未通過批準。Ⅲ期臨床試驗約占總試驗費用的60％，試驗失敗所造成的損失在1 億~3 億元，構(gòu)成了研發(fā)總投資的重大削減。臨床試驗失敗的關(guān)鍵因素有2 個：一是患者隊列選擇和招募機制無法及時將最適合的患者納入試驗中；二是缺乏技術(shù)基礎設施來應對運行試驗的復雜性，尤其是在后期沒有可靠和有效的依從控制、患者監(jiān)測和臨床終點檢測系統(tǒng)。人工智能可以幫助克服當前臨床試驗設計的這些缺點。
機器學習，尤其是深度學習能夠自動找到大型數(shù)據(jù)集（如文本、語音或圖像）中的參數(shù)關(guān)聯(lián)模型。自然語言處理可以理解和關(guān)聯(lián)書面或口頭語言以及人機界面的內(nèi)容允許計算機與人類之間自然地交換信息。這些功能可用于關(guān)聯(lián)各種大型數(shù)據(jù)集，如電子健康記錄（EHR）、醫(yī)學文獻和試驗數(shù)據(jù)庫，以在試驗開始前改善患者與試驗的匹配和招募，以及在試驗過程中自動連續(xù)監(jiān)測患者指標，從而可以改善依從性控制并產(chǎn)生更可靠和有效的終點評估。
3. 提高生產(chǎn)技術(shù)和質(zhì)量
新科學技術(shù)的應用帶來了新的生產(chǎn)方法和創(chuàng)新產(chǎn)品，而這些方法和產(chǎn)品往往是復雜的。為了促進這些創(chuàng)新，醫(yī)療器械監(jiān)管部門與產(chǎn)業(yè)界、學術(shù)界合作開展研究，以評估這些新技術(shù)如何影響產(chǎn)品的安全性、有效性和生產(chǎn)質(zhì)量，并利用這些信息來制定與這些創(chuàng)新相關(guān)的監(jiān)管政策。此外，分析技術(shù)正在迅速發(fā)展，使產(chǎn)品結(jié)構(gòu)測定和污染物檢測的靈敏度、分辨率、精密度都有了顯著提高。為了加強對新產(chǎn)品和改進的生產(chǎn)工藝的開發(fā)和評估，必須促進最先進生產(chǎn)策略的應用，如質(zhì)量源于設計的理念、過程分析技術(shù)、連續(xù)生產(chǎn)。這些方法可能需要復雜的統(tǒng)計方法才能成功實施。醫(yī)療器械的安全性和有效性取決于諸多因素，包括設計、生產(chǎn)、質(zhì)量保證、包裝、標簽、儲存、安裝和維修。醫(yī)療器械通常包含數(shù)百個復雜的組件和系統(tǒng)，所有這些都必須協(xié)同工作。該領域的研究集中在改進產(chǎn)品初始設計和生產(chǎn)過程上。建議以下研究工作路徑。
3.1 3D 工藝創(chuàng)新
3D 打印工藝從制造原理上實現(xiàn)人體組織復雜結(jié)構(gòu)的單件低成本快速制造，使得個性化醫(yī)療器械產(chǎn)品成為提升醫(yī)療效果的最有效途徑。以3D 打印為代表的新技術(shù)從生物材料- 個性設計- 精確制造- 功能再生，形成了一個高質(zhì)量醫(yī)療器械制造流程，醫(yī)工交互個性化產(chǎn)品設計、材料與3D打印工藝融合、個性化功能治療效果評價等都為醫(yī)療質(zhì)量提供了新的技術(shù)途徑和評價方法，給醫(yī)療器械監(jiān)管帶來新的機遇與挑戰(zhàn)。在3D 打印技術(shù)支撐下，智能化醫(yī)療模型與輔助器械、組織融合個性化植入物、功能再生組織工程支架、多細胞打印類生命組織都將成為新一代醫(yī)療器械創(chuàng)新和監(jiān)管科學發(fā)展的突破點。
3.2 質(zhì)量信用監(jiān)管
根據(jù)企業(yè)質(zhì)量信用等級和銀行、稅務、海關(guān)等部門反映的企業(yè)信用狀況，在相關(guān)監(jiān)管措施中出臺分類監(jiān)管規(guī)定，按照鼓勵誠信、扶優(yōu)限劣的原則，對生產(chǎn)企業(yè)實行分類監(jiān)管。對守信企業(yè)、基本守信企業(yè)以合規(guī)化服務和質(zhì)量提升建議為主，對失信企業(yè)、嚴重失信企業(yè)建立懲戒與淘汰機制。
4. 醫(yī)療器械監(jiān)管的統(tǒng)計分析方法研究
醫(yī)療器械監(jiān)管的實施與統(tǒng)計學方法密不可分。為了評價醫(yī)療器械的安全性和有效性，均需要進行良好設計的臨床試驗，并運用精密的統(tǒng)計學方法對試驗效果進行嚴格的評價。此外，醫(yī)療器械監(jiān)管還涉及大量臨床上的觀測性數(shù)據(jù)，以及產(chǎn)品上市后進行臨床應用產(chǎn)生的數(shù)據(jù)。良好的統(tǒng)計分析方法可以提高醫(yī)療器械監(jiān)管控制產(chǎn)品安全風險、保證產(chǎn)品臨床效果、進行產(chǎn)品上市后再評估的能力，應當大力開發(fā)用于醫(yī)療器械監(jiān)管的新的統(tǒng)計分析方法。
4.1 臨床試驗有效性評估方法
想要通過臨床試驗判別醫(yī)療器械是否有效，需要嚴格的統(tǒng)計學方法。當下，臨床試驗的有效性評估面臨著諸多問題。例如，金標準如何選取，在缺乏完美金標準的情況下如何進行統(tǒng)計分析；反映有效性的統(tǒng)計指標如何選取，用哪種指標可以準確地反映醫(yī)療器械的有效性；臨床試驗中是否存在偏差，如何通過統(tǒng)計分析來校正偏差等。為了應對這些臨床試驗數(shù)據(jù)分析可能面臨的問題，需要建立新的統(tǒng)計模型和統(tǒng)計學方法，以得到更為準確的有效性評價。
4.2 醫(yī)療器械上市再評估統(tǒng)計分析方法
醫(yī)療器械上市前的可利用數(shù)據(jù)規(guī)模是有限的，且臨床試驗具有一定隨機性，因此醫(yī)療器械上市后仍需要對其安全性和有效性進行動態(tài)監(jiān)控。醫(yī)療器械產(chǎn)品上市后將產(chǎn)生大量臨床應用數(shù)據(jù)，大多是觀測性數(shù)據(jù)，且由于未經(jīng)過實驗設計、缺乏規(guī)范的數(shù)據(jù)收集流程，數(shù)據(jù)質(zhì)量參差不齊。為了通過上市后的數(shù)據(jù)對產(chǎn)品的安全性和有效性進行再評估，需要發(fā)展能夠結(jié)合上市后觀測數(shù)據(jù)和上市前臨床試驗數(shù)據(jù)以及能夠處理數(shù)據(jù)缺失、數(shù)據(jù)質(zhì)量低的統(tǒng)計分析方法，以實現(xiàn)產(chǎn)品上市后的再評估，提高醫(yī)療器械監(jiān)控的動態(tài)性和有效性。
5. 應對技術(shù)創(chuàng)新能力
當前正處在一個關(guān)鍵時期，科學的進步使醫(yī)療和診斷方法的開發(fā)方式、使用方式發(fā)生根本性的改變?？焖龠M步的信息與通信科學、納米技術(shù)和材料科學已經(jīng)給醫(yī)療器械帶來了革命性的變革。諸如組織再生材料、納米技術(shù)、高強度聚焦超聲、信息與通信技術(shù)等新興領域也在產(chǎn)出創(chuàng)新的方法，以改善人民群眾的健康。組織再生材料和人工智能的不斷發(fā)展給監(jiān)管部門帶來了生物相容性和數(shù)字安全性方面的新挑戰(zhàn)。對使用新興技術(shù)研發(fā)和（或）生產(chǎn)的醫(yī)療器械進行評估，需要多學科的工具和方法來充分摸清產(chǎn)品的特性，并對產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性、無菌度和臨床安全性及有效性進行評估。例如，組織再生植入器械以及通過再生材料多學科領域研發(fā)出的產(chǎn)品，通常是由2 種或者2 種以上受監(jiān)管成分組成的組合產(chǎn)品（如生物材料和器械的組合、生物材料和藥物的組合等）。對其進行評估則需要一種復雜的系統(tǒng)生物學方法來理解其在生產(chǎn)過程中、在非臨床模型中、在研究對象中的生物變化過程和屬性，對這些變化和屬性進行衡量和監(jiān)測是非常關(guān)鍵的。此外，這些組件可能是使用截然不同的生產(chǎn)技術(shù)和控制方法來開發(fā)的，組件之間的相互作用可能會影響臨床使用中產(chǎn)品的質(zhì)量。在快速發(fā)展的復雜醫(yī)療器械及組合產(chǎn)品領域，開發(fā)一個用于認證醫(yī)療器械研發(fā)工具的框架（如臨床結(jié)果評估、生物標志物、非臨床評估模型），將為眾多醫(yī)療器械申請人提交的評估和資格認證提供一條清晰的前行道路。如前所述，解決由新興技術(shù)引起的產(chǎn)品研發(fā)和評估相關(guān)的復雜挑戰(zhàn)，需要采取多部門、多學科協(xié)作的方式。其中一個機會是與外部合作伙伴協(xié)作，如醫(yī)療器械創(chuàng)新聯(lián)盟，這是醫(yī)療器械監(jiān)管科學領域的一個多方合作機制，旨在利用行業(yè)、政府和非營利組織的專業(yè)知識和資源來開發(fā)工具以推動創(chuàng)新。建議以下研究工作路徑。
5.1 動物等效模型及生物標志物研究
動物等效模型是研究植入器械生物安全性、生物相容性、功能有效性的主要手段。在植入器械生物安全性和生物相容性研究中，除了急性毒性試驗、過敏性試驗、遺傳毒性試驗、致癌性試驗等以外，對于植入器械在體內(nèi)產(chǎn)生的特異性生物標志物研究逐漸得到重視，這也是應用動物實驗評價植入器械生物安全性和生物相容性的一個新方向。相對于應用動物模型研究植入器械生物安全性和生物相容性，動物實驗的有效性研究在植入器械監(jiān)管方面應用的重視程度還有待提高，尤其是醫(yī)療器械的個性化功能評價方面具有廣闊的發(fā)展空間。
5.2 醫(yī)療器械信息系統(tǒng)全程數(shù)字狀態(tài)記錄
在臨床應用中，信息系統(tǒng)對物理器械的控制必須要完全滿足人體安全的全面指標，因此對信息系統(tǒng)安全性的要求不能僅限于外部控制變量，而必須包括全系統(tǒng)變量，甚至中間變量。這樣才能追蹤關(guān)鍵智能化器械運營過程，監(jiān)控其動態(tài)安全性指標，從而實現(xiàn)系統(tǒng)的安全性檢測。
數(shù)字安全檢測和評價的具體實施方法為基于軟件系統(tǒng)運營中的核心轉(zhuǎn)儲（core dump）概念，在軟件應用系統(tǒng)與操作系統(tǒng)之間植入一個代理應用，利用核心轉(zhuǎn)儲的系統(tǒng)函數(shù)實時記錄軟件系統(tǒng)運營中的所有變量，并將記錄結(jié)果導入一個支持大數(shù)據(jù)處理的文件體系中。在文件體系中，解析各個系統(tǒng)變量的變化情況，將之與系統(tǒng)合規(guī)化運營目標中的各系統(tǒng)參數(shù)的量化要求進行分析比對，以此作為軟件系統(tǒng)工作狀態(tài)的判定依據(jù)。同時，通過對軟件安全性和可靠性的信息模型研究，提出對系統(tǒng)變量全景記錄的約束條件，利用大數(shù)據(jù)分析技術(shù)對系統(tǒng)運營產(chǎn)生的全景時序變量數(shù)據(jù)進行監(jiān)測和評價，從而進一步實現(xiàn)軟件的數(shù)字安全性檢測。
6. 醫(yī)療器械全生命周期數(shù)據(jù)生成、歸集和分析能力
監(jiān)管部門從各種來源獲得大量信息，這些來源包括產(chǎn)品提交、檢驗報告、不良反應事件報告、醫(yī)療保健提供者的已確認患者數(shù)據(jù)、調(diào)查和基礎科學研究結(jié)果。成功地集成和分析這些不同來源的數(shù)據(jù)將為醫(yī)療器械全生命周期監(jiān)管的所有相關(guān)方提供知識和洞察力，這是任何單獨數(shù)據(jù)來源不可能做到的。解決知識差距的機會包括開發(fā)新的方法和數(shù)據(jù)來源，以便進行上市后監(jiān)督。這方面的挑戰(zhàn)包括確定和評估適當?shù)纳鲜泻髷?shù)據(jù)源和適當?shù)臄?shù)據(jù)標準，以適用于主要數(shù)據(jù)庫中未有效捕獲其數(shù)據(jù)的部門。由于醫(yī)療器械顯著的多樣性和復雜性、產(chǎn)品開發(fā)的迭代性、技術(shù)應用相關(guān)學習曲線以及相對較短的產(chǎn)品生命周期，與藥品、生物制品相比，醫(yī)療器械上市后監(jiān)管存在著獨特的問題。監(jiān)管科學必須開發(fā)更好的方法，使用新的文本挖掘工具來梳理不良反應事件報告中的非結(jié)構(gòu)化文本數(shù)據(jù)。除了整合患者結(jié)果的數(shù)據(jù)外，預測性安全評估工具還應當將上市后數(shù)據(jù)與其他信息源（如臨床試驗數(shù)據(jù)、潛在不良反應事件路徑信息）相結(jié)合。另外，還必須開發(fā)和改進諸如語義文本挖掘之類的方法，這些方法可以從科學文獻、病例報告等文本源可靠的檢索信息。此外，也可能有機會利用智能手機技術(shù)，加強醫(yī)療專業(yè)人員和患者之間關(guān)于產(chǎn)品性能的雙向溝通。
處理日益龐大和復雜數(shù)據(jù)的接收、存儲、檢索、分析和可視化是一個持續(xù)的挑戰(zhàn)。隨著臨床試驗設計的發(fā)展以及隨之新出現(xiàn)的生物標志物、臨床終點，也隨著為探索性目標而收集到的新的數(shù)據(jù)類型的出現(xiàn)，數(shù)據(jù)數(shù)量和復雜性都增加了。這些類型的數(shù)據(jù)可能需要大量的內(nèi)存以及新的分析和可視化工具。為了有效地管理和處理這些數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)標準必須得到普遍應用，醫(yī)療器械監(jiān)管科學研究需要開發(fā)一個企業(yè)范圍的信息模型，該模型應當足夠穩(wěn)健和靈活，能夠容納來自多個來源的科學數(shù)據(jù)。隨著科學數(shù)據(jù)數(shù)量和復雜性的增長，上述舉措將會把對信息系統(tǒng)和分析工具進行重組的需求降到最低。數(shù)據(jù)數(shù)量和復雜性的持續(xù)增長在帶來技術(shù)挑戰(zhàn)的同時，也帶來了機遇，以從看似不同的數(shù)據(jù)源合成新知識。要實現(xiàn)這一點，需要新的數(shù)據(jù)挖掘和建模方法。建議以下研究工作路徑。
6.1 全生命周期監(jiān)管數(shù)據(jù)采集、分析及應用
充分運用大數(shù)據(jù)、人工智能、物聯(lián)網(wǎng)技術(shù)和5G+ 工業(yè)互聯(lián)網(wǎng)等先進技術(shù)基礎設施，建立“國家醫(yī)療器械全生命周期智能監(jiān)管系統(tǒng)”。通過運用醫(yī)療器械監(jiān)管科學體系、生物醫(yī)用材料、醫(yī)工結(jié)合創(chuàng)新和臨床循證醫(yī)學等學科知識體系，依托國家5G+ 物聯(lián)網(wǎng)、工業(yè)互聯(lián)網(wǎng)標識解析系統(tǒng)等新基礎設施，構(gòu)建基于高性能計算機算力中心和國家醫(yī)療器械大數(shù)據(jù)和人工智能系統(tǒng)支撐的醫(yī)療器械監(jiān)管科學研究大裝置、賦能醫(yī)療器械全生命周期監(jiān)管與服務大平臺。面向監(jiān)管部門提供產(chǎn)品全生命周期智能監(jiān)管服務，面向企業(yè)提供產(chǎn)業(yè)智慧公共服務，面向醫(yī)療機構(gòu)和患者提供產(chǎn)品智慧隨訪服務，面向科研機構(gòu)提供產(chǎn)品研發(fā)和科學研究支撐服務。
實現(xiàn)醫(yī)療器械全生命周期監(jiān)管的關(guān)鍵是：需要建立“國家醫(yī)療器械監(jiān)管大數(shù)據(jù)平臺”，并與“國家衛(wèi)生健康管理大數(shù)據(jù)平臺”“國家醫(yī)療行業(yè)工業(yè)互聯(lián)網(wǎng)平臺”互聯(lián)互通。從醫(yī)療器械產(chǎn)品的基礎研究、動物實驗，到產(chǎn)品的設計、生產(chǎn)、注冊、包裝、運輸，再到應用中的安全性和有效性評價、不良事件追溯，以及到醫(yī)療器械產(chǎn)品銷售、服務的合法性和合規(guī)性，都將通過監(jiān)管數(shù)據(jù)平臺，使監(jiān)管部門監(jiān)管人員及時得到相關(guān)信息和數(shù)據(jù)，從而提高監(jiān)管的效率和效能，以解決醫(yī)療器械監(jiān)管所面臨的現(xiàn)實問題和挑戰(zhàn)。
6.2 智慧審評與智慧監(jiān)管
藥品監(jiān)管部門通過對掌握的醫(yī)療器械全生命周期數(shù)據(jù)和行業(yè)其他大數(shù)據(jù)資源的計算機深度學習和分析，提高審評效率，實現(xiàn)智慧監(jiān)管。在注冊上市應用方面，以縮短產(chǎn)品上市周期為抓手，提高審評審批質(zhì)量和效率為目標，建立數(shù)據(jù)和知識驅(qū)動的產(chǎn)品檢測、臨床試驗、審評審批全流程線上線下協(xié)同的智能化應用。通過專業(yè)化、數(shù)字化、網(wǎng)絡化、智能化手段，提高產(chǎn)品上市注冊效率，并將關(guān)口前移防范產(chǎn)品上市后風險，構(gòu)建依據(jù)臨床循證真實世界數(shù)據(jù)支撐的閉環(huán)安全與有效性評價體系。上市監(jiān)管應用方面，以保障安全性、有效性為抓手，提高預防、處置效率為目標，建立全產(chǎn)業(yè)鏈跟蹤監(jiān)測、風險預警、溯源追蹤以及不良事件智能化監(jiān)控、處置的主動防控體系。
7. 防疫能力準備
防疫能力是指藥品、生物制劑（包括疫苗）、醫(yī)療器械（包括診斷試劑和個人防護設備）以及其他設備和用品，用于應對自然發(fā)生的傳染?。ㄈ缧鹿诓《荆┑韧{公共健康的緊急情況。目前，快速有效地應對已識別威脅所需的防疫產(chǎn)品還有待進一步開發(fā)。此外，一旦緊急事件發(fā)生，快速開發(fā)新的防疫產(chǎn)品以應對新的或者即將出現(xiàn)的威脅的能力比較有限，擴大一些現(xiàn)有防疫產(chǎn)品生產(chǎn)力的能力也很有限。監(jiān)管部門對防疫產(chǎn)品的批準、審評或者許可的監(jiān)管評估是數(shù)據(jù)驅(qū)動的，所以防疫產(chǎn)品在開發(fā)數(shù)據(jù)以支持監(jiān)管決策方面面臨與常規(guī)醫(yī)療器械相同的挑戰(zhàn)。醫(yī)療器械監(jiān)管科學所有優(yōu)先方向的進展都應該適用于防疫產(chǎn)品的研發(fā)。然而，防疫產(chǎn)品在研發(fā)和注冊審批方面也面臨一些獨有的挑戰(zhàn)，這使得有必要開展針對防疫產(chǎn)品的監(jiān)管科學研究工作。例如，某些正在開發(fā)的防疫檢測產(chǎn)品在人體進行療效研究是不符合倫理或者不可行的。相反，動物病理模型為體外診斷試劑提供了一條研發(fā)路徑，即在動物身上進行有效性研究，并將結(jié)果外推到人體，同時試劑的安全性仍然通過人體研究來確定。此外，兒童只有在研究符合倫理要求并能為其提供直接獲益的情況下才能參加臨床試驗。對于正在開發(fā)的用于兒童的防疫產(chǎn)品，監(jiān)管部門通常依賴于成人人群數(shù)據(jù)的外推，以及依賴于在適當?shù)?、可用的情況下從兒科動物模型外推，從而進行兒科使用信息的批準或者許可。監(jiān)管部門的防疫器械監(jiān)管科學項目由內(nèi)外兩部分組成，重點包括：動物模型的開發(fā)和認證；用于安全性、有效性研究的生物標志物的識別和鑒定；下一代體外診斷平臺的驗證；應急醫(yī)療器械性能的評估；公共衛(wèi)生突發(fā)事件中防疫器械的安全性和臨床獲益的跟蹤和評估。建議以下研究工作路徑。
7.1 通用PPE 安全性和有效性評價
通用P P E （ personal protective equipment）安全性和有效性是近年特別是新冠肺炎疫情以來具有重要現(xiàn)實意義的研究，通過加快推進PPE 的相關(guān)法規(guī)及國家、行業(yè)標準的制定，與國際相關(guān)產(chǎn)品標準進行比較等手段，使PPE 達到國際領先水平。利用現(xiàn)代信息手段，建立通用PPE 追蹤溯源體系，實現(xiàn)PPE 的全生命周期管理。在基于安全性能指標完全滿足要求的情況下，同時研發(fā)基于人體工程學的新型PPE，增加穿戴便利性、舒適性。增加智能型PPE 的研究。采取由有關(guān)部委牽頭、地方配合、專業(yè)檢測機構(gòu)技術(shù)支持的方式，對市場流通領域和使用領域采取定期抽查與專項抽查相結(jié)合的方法，進行監(jiān)督抽查，從生產(chǎn)源頭嚴格控制PPE 的總體質(zhì)量，強化使用企業(yè)監(jiān)管，建立健全PPE 采購、驗收、使用、檢測等各項管理制度和PPE 配發(fā)標準。
7.2 優(yōu)化體外診斷試劑評價、生產(chǎn)與監(jiān)管
監(jiān)管機構(gòu)可以倡議組織體外診斷試劑產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟，圍繞監(jiān)管要求形成從研發(fā)到量產(chǎn)的產(chǎn)業(yè)價值鏈，并為快速開發(fā)體外診斷試劑提供多種服務和資源匹配。聯(lián)盟將通過資源信息分享及對接監(jiān)管機構(gòu)的智慧審評系統(tǒng)為體外診斷試劑全生命周期的所有參與方提供提效增速保障質(zhì)量的智能化服務，并以此服務吸引更多產(chǎn)業(yè)相關(guān)方參與聯(lián)盟，分享信息。監(jiān)管部門則將通過該聯(lián)盟的信息分享機制盡早將最新的監(jiān)管科學在體外診斷試劑的安全性和有效性研究成果、評價方法的改進、檢測工具的革新以及標準化工作等與聯(lián)盟各成員動態(tài)分享，并利用成員的反饋意見進一步改進研究方法，提高成果的可用性，共同為提高體外診斷試劑的應急研制、審批、生產(chǎn)提供最佳方案。
在應急評價方法和工具研究方面，體外診斷試劑假陽性率和假陰性率的估計是醫(yī)療器械安全風險研究的重要內(nèi)容。假陽性率和假陰性率往往與體外診斷試劑作用的人群有關(guān)，并且在評估時往往缺少完美的金標準。因此，需要通過非完美金標準下的統(tǒng)計模型，校正非完美金標準帶來的誤差，并分析不同作用人群下的假陽性率和假陰性率，以達到對診斷試劑安全性的把控。
8. 準確完整的信息傳播，保障人民群眾知情權(quán)和選擇權(quán)
保護人民群眾生命健康的重要方式是確保公眾能夠方便地獲取可靠的信息。監(jiān)管部門為產(chǎn)品信息披露設定和執(zhí)行較高的標準，以確保產(chǎn)品的標簽信息是準確的以及產(chǎn)品的廣告是明確的、真實的、無誤導性的。提供關(guān)于產(chǎn)品如何使用的明確信息，使臨床用戶和專業(yè)人員能夠做出明智的選擇。此外，及時發(fā)布創(chuàng)新產(chǎn)品或者即將出現(xiàn)技術(shù)創(chuàng)新的準確信息，從而使公眾掌握市場上產(chǎn)品的最新信息。為了提高向公眾提供信息的效用，本領域監(jiān)管科學研究改進基于科學的有效溝通方法，包括信息開發(fā)、測試公眾如何理解信息、確保信息向相關(guān)人群的最佳傳遞以及評估信息對公眾認識、態(tài)度和行為的影響。本領域監(jiān)管科學研究的挑戰(zhàn)是使監(jiān)管部門的信息溝通適應快速發(fā)展的技術(shù)，這些技術(shù)正在推動臨床用戶在選擇如何接收和分享監(jiān)管部門所監(jiān)管產(chǎn)品的獲益風險信息上發(fā)生重大變化。為了促進基于科學的監(jiān)管決策和信息轉(zhuǎn)化為公共健康收益，在理解和接觸不同受眾的領域，監(jiān)管科學研究還須強化社會和行為科學，以確保受眾的理解度，并對監(jiān)管部門的信息發(fā)布對影響公眾使用所監(jiān)管產(chǎn)品行為方面的有效性進行評估。建議以下研究工作路徑。
8.1 信息披露考核機制
監(jiān)管科學研究必須要醫(yī)療器械全生命周期各相關(guān)方充分參與，監(jiān)管部門需要與這些相關(guān)方保持密切的信息交流，建立信息發(fā)布和披露制度，并接受統(tǒng)一的考核。監(jiān)管機構(gòu)可以通過這些平臺發(fā)布和披露監(jiān)管科學研究的最新進展、應用案例、重大難題以及需要各相關(guān)方共同參與的調(diào)查問卷、工作反饋、學術(shù)交流等信息。監(jiān)管機構(gòu)可以通過發(fā)放問卷的方式檢查各部門信息發(fā)布和披露的工作質(zhì)量，從而形成常態(tài)化的考核機制。
8.2 公眾信息反饋采集與分析
監(jiān)管部門應及時了解人民群眾的滿意度，因此制度化的公眾信息采集和分析，是指導監(jiān)管工作發(fā)展的重要因素?？梢岳闷湫畔l(fā)布平臺和各種線上線下交流活動介紹監(jiān)管科學發(fā)展成果、面臨挑戰(zhàn)以及相應對策，并通過現(xiàn)場交流、網(wǎng)絡互動以及公眾信箱等方式收集公眾反饋，經(jīng)過數(shù)據(jù)清洗分析后，為監(jiān)管科學研究工作提供重要參考意見。
（三）重點任務
1. 近期專項課題建議
植入材料生物相容性研究；組織工程與再生醫(yī)學產(chǎn)品安全性和有效性評價；人源生物材料類醫(yī)療器械產(chǎn)品安全性和有效性評價；醫(yī)療器械數(shù)字安全性風險識別及檢測工具研究；醫(yī)療診斷試劑假陰性假陽性評估方法；貫穿上市前后全生命周期的數(shù)據(jù)質(zhì)控預警平臺；醫(yī)學影像類大型有源器械生物安全性的理論、模型、標準及檢測工具；基于人工智能深度學習的臨床試驗評價研究；真實世界證據(jù)在臨床試驗中的應用；醫(yī)療器械3D 打印能力建設和質(zhì)量保障；基于質(zhì)量信用的生產(chǎn)監(jiān)管體系；全生命周期智慧審評與監(jiān)管；監(jiān)管機構(gòu)、科研機構(gòu)及研發(fā)企業(yè)的數(shù)據(jù)分享機制研究；疫情防護器械安全性和有效性評測公共服務平臺；醫(yī)療器械應急審批及監(jiān)管體制機制研究；體外診斷試劑安全性和有效性評價公共服務平臺；醫(yī)療器械公眾服務號及輿情采集與分析系統(tǒng)；醫(yī)療器械監(jiān)管科學年度報告。
2. 長期研究領域建議
生物材料創(chuàng)新及生物相容性基礎研究體系建設；智能器械及數(shù)字安全性基礎研究；生物芯片及人體器官數(shù)字模型；醫(yī)療器械安全性和有效性數(shù)字化評價方法；醫(yī)療器械產(chǎn)品分類的深度學習訓練庫建設；中國特色醫(yī)療器械監(jiān)管科學學科建設。
三、保障條件
系統(tǒng)的醫(yī)療器械監(jiān)管科學研究在組織工作上涉及醫(yī)療器械監(jiān)管的多個相關(guān)方，在研究領域上覆蓋生物醫(yī)療、化學、材料科學、信息科學等多個學科方向，同時國內(nèi)外、行業(yè)上下游、政府與產(chǎn)業(yè)的協(xié)同合作也非常必要。因此，在開展監(jiān)管科學研究工作時需創(chuàng)造保障條件，構(gòu)筑研究生態(tài)。具體工作思路建議如下。
（一）形成監(jiān)管科學研究能力與資源
醫(yī)療器械監(jiān)管工作需要不同領域的專家來分析與管理來源于形形色色醫(yī)療器械所帶來的各種風險，這些擁有專業(yè)背景并有豐富經(jīng)驗的專家可以提供高質(zhì)量的科學建議。為了獲得高質(zhì)量的風險評估能力，必須提升科學研究水平和配置相應的資源，為監(jiān)管機構(gòu)提供科學資源和研究工具，提高醫(yī)療器械產(chǎn)品的監(jiān)管水平。
為了達到這些目標，就必須要做到：保證監(jiān)管科學研究框架和風險評估工具及時更新、持續(xù)建立目標明確并符合中國特色監(jiān)管能力與政策；保障監(jiān)管人員及時獲得各種培訓，包括風險評估與管理、工具使用以及基于風險評估的風險管理；保證風險評估能力能夠處理所面臨的各種風險；使用外部專業(yè)人才補充監(jiān)管人才的不足；與國內(nèi)外的監(jiān)管部門保持密切聯(lián)系和協(xié)作；保障監(jiān)管人員可以隨時獲得關(guān)于監(jiān)管科學的線上資源，如科學雜志或數(shù)據(jù)庫；通過提供足夠的成長空間和職業(yè)挑戰(zhàn)吸引高端人才；倡導監(jiān)管部門的多元化文化，構(gòu)筑監(jiān)管工作所需要的文化基礎。
實現(xiàn)方法探索：研究專家和訪問學者計劃。
監(jiān)管科學專家計劃的主要目的是加強監(jiān)管科學研究質(zhì)量與能力，強化行業(yè)和公眾對監(jiān)管部門的信心。該計劃所招募的專家都應該是醫(yī)療器械各領域的國內(nèi)外知名專家。訪問學者與研究專家角色略有不同，在功能上可以互補。研究專家對復雜和新型的監(jiān)管問題、監(jiān)管政策提供宏觀指導，并參加出席監(jiān)管機構(gòu)組織的監(jiān)管科學會議或論壇。訪問學者則主要通過小型論壇、座談會、討論會等多種形式培訓監(jiān)管人員，并隨時為監(jiān)管人員就具體領域提供咨詢指導。訪問學者所編制的培訓材料、報告等均可以隨時在內(nèi)部網(wǎng)上查閱。監(jiān)管部門可以建立監(jiān)管科學辦公室（委員會）為監(jiān)管科學專家計劃匹配各種資源。監(jiān)管科學辦公室（或委員會）作為監(jiān)管科學學術(shù)交流活動的重要支撐，并牽頭逐步建立一個實用的科學咨詢體系。
（二）建立國內(nèi)外監(jiān)管科學協(xié)作體系
我國藥品監(jiān)管部門可以發(fā)起并維護一個聚集內(nèi)部與外部專家資源的平臺機制，以不斷提高監(jiān)管能力的效率與質(zhì)量。廣泛的國內(nèi)外監(jiān)管人員交流非常有利于高質(zhì)量、高標準的監(jiān)管科學研究，通過廣泛合作也有利于資源的有效利用。建立與科研院所研究人員和企業(yè)創(chuàng)新人士的聯(lián)系渠道和交流網(wǎng)絡將有助于監(jiān)管人員獲得深入及時的產(chǎn)品信息或技術(shù)進步，從而有助于作出正確的監(jiān)管決策。這種廣泛的交流協(xié)作平臺也有助于盡早發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新醫(yī)療器械所出現(xiàn)的新風險。
我國藥品監(jiān)管部門可以通過開展以下工作，持續(xù)建設和加強監(jiān)管科學研究協(xié)作網(wǎng)：在加強現(xiàn)有合作機制的同時， 建立國內(nèi)外監(jiān)管機構(gòu)之間新型合作關(guān)系，分步實現(xiàn)信息共享和協(xié)同研究；建立國內(nèi)外研究人員之間新型合作關(guān)系， 讓研究者能更好地獲取領域?qū)＜业囊庖姾妥钚鲁晒?特別是對于新型醫(yī)療器械所帶來的安全性和有效性挑戰(zhàn)；在保持中立和公正的同時，可以與產(chǎn)業(yè)同仁分享監(jiān)管科學研究進步所帶來的新方法、新手段和新標準， 提升整個行業(yè)的風險評估能力；積極參加國際機構(gòu)和專家工作組的工作；不斷加強能力建設， 加強應對區(qū)域事件的特殊措施， 成為一個更加負責任和受尊重的監(jiān)管機構(gòu)。
實現(xiàn)方法探索：監(jiān)管科學學術(shù)交流網(wǎng)。
我國藥品監(jiān)管部門可以發(fā)起成立監(jiān)管科學學術(shù)交流網(wǎng)。該網(wǎng)將聚集政府所有監(jiān)管部門中與醫(yī)療器械監(jiān)管工作相關(guān)的科研人員，共同加強監(jiān)管科學和風險分析能力建設。由于不同監(jiān)管部門的不同授權(quán)，存在對風險分析準則的不同理解和處理，因此該網(wǎng)可以更好地支撐研究人員對監(jiān)管科學中風險分析基本準則的協(xié)同研究。該網(wǎng)的運營經(jīng)驗可以為今后國內(nèi)外的監(jiān)管科學合作提供參考。
實現(xiàn)方法探索：亞太經(jīng)合組織（APEC）監(jiān)管協(xié)同指導委員會（RHSC）。
RHSC 是APEC 下生命科學創(chuàng)新論壇（LSIF）中關(guān)于醫(yī)療產(chǎn)品監(jiān)管協(xié)同重要平臺。RHSC是在2010 年由新加坡發(fā)起，由APEC 23 個經(jīng)濟體成員參與組成的非官方協(xié)作機制。RHSC 通過建立醫(yī)療產(chǎn)品監(jiān)管協(xié)同優(yōu)先發(fā)展領域工作組提出各經(jīng)濟體在醫(yī)療產(chǎn)品優(yōu)先發(fā)展領域的合作路線圖和實施內(nèi)容，然后通過鼓勵各經(jīng)濟體承辦監(jiān)管科學卓越中心來推動這些優(yōu)先發(fā)展領域?qū)谋O(jiān)管協(xié)同實施內(nèi)容落地。四川大學醫(yī)療器械監(jiān)管科學研究院是我國目前唯一的APEC 醫(yī)療器械監(jiān)管科學卓越中心。
（三）促進監(jiān)管科學各相關(guān)方交流與參與
各監(jiān)管部門對監(jiān)管科學有不同的關(guān)注領域和關(guān)注程度，需要讓公眾、行業(yè)均能理解和認可在監(jiān)管領域推行的新政策與措施，特別是對公共衛(wèi)生與公眾安全的產(chǎn)品。我國藥品監(jiān)管部門可以采用多樣化的信息交流工具讓各部門及時獲得最新研究成果以及快速地收集新工具、新方法、新標準的反饋意見，便利地獲得權(quán)威和獨立的監(jiān)管科學基礎研究的最新成果，讓監(jiān)管部門有效地評估是否在其工作中采用。
為了提高研究成果的科學性以及廣泛聽取各部門的不同觀點，我國藥品監(jiān)管部門可以建立合作機制促進各部門交流協(xié)作，并充分理解部門在研究框架中可以發(fā)揮的作用；保證基于監(jiān)管科學研究成果的新方法、新工具、新標準合規(guī)合法并高度透明；有效地向各部門傳播監(jiān)管科學成果；充分調(diào)動各部門參與監(jiān)管科學研究的積極性，并鼓勵廣泛地反饋意見與建議；及時回復公眾和產(chǎn)業(yè)對新方法、新工具、新標準的詢問。
實現(xiàn)方法探索：監(jiān)管科學欄目。
我國藥品監(jiān)管部門可以在其官方網(wǎng)站中開設監(jiān)管科學欄目，發(fā)布監(jiān)管科學相關(guān)信息和最新成果。核心內(nèi)容應該包括監(jiān)管科學的定義、研究范圍、基于監(jiān)管科學的風險評估方法論和監(jiān)管最佳實踐等。網(wǎng)站內(nèi)容還可以介紹我國藥品監(jiān)管部門開展監(jiān)管科學研究的組織架構(gòu)、行動計劃、國家基地以及參與的各領域科研工作者和專家等。
（四）重視監(jiān)管科學方法論研究與應用
我國藥品監(jiān)管部門不斷探索創(chuàng)新的監(jiān)管科學方法論和最佳實踐，持續(xù)提升醫(yī)療器械安全性與有效性的最佳評價方法和工具，并通過以下措施不斷維護并完善現(xiàn)有的監(jiān)管體系，使之高效高質(zhì)量：不斷評估現(xiàn)有的風險評價方法和工具是否可以有效完成現(xiàn)有監(jiān)管任務；不斷考察所采用的基于監(jiān)管科學的新方法、新工具是否可以有效地評價新產(chǎn)品帶來的新風險；組織國內(nèi)外監(jiān)管機構(gòu)交流風險評價方法和監(jiān)管最佳實踐；與區(qū)域內(nèi)的各國監(jiān)管機構(gòu)密切合作，推進監(jiān)管協(xié)同能力建設。
實現(xiàn)方法探索：人工智能醫(yī)療器械監(jiān)管方法論研究。
2020 年6 月3 日， 國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心發(fā)布了《醫(yī)療器械軟件技術(shù)審查指導原則（第二版征求意見稿）》，提出了人工智能醫(yī)療器械和通用醫(yī)療軟件分類、審評的指導原則和技術(shù)審評路線圖。這些文件和路線圖借鑒了2018 年美國FDA 發(fā)布的相關(guān)評價文件，同時也參考了2018 年歐盟的相關(guān)文件。路線圖描述了風險評估的最新方法和工具，可以作為今后開展人工智能醫(yī)療器械監(jiān)管工作的基礎。
實現(xiàn)方法探索：數(shù)字安全風險研究。
近年來，互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)大量融入傳統(tǒng)醫(yī)療器械。在有源器械領域，幾乎所有診斷設備都在不同程度利用數(shù)字技術(shù)來存儲、處理和顯示各種檢測數(shù)據(jù)。在無源器械領域，人工智能技術(shù)在感知和控制方面也被大量采用。由于數(shù)字技術(shù)的融入，醫(yī)療器械的安全性除了需要考慮物理、化學及生物安全性外，需要考慮網(wǎng)絡安全、算法安全、數(shù)據(jù)安全、權(quán)限管理等多種數(shù)字安全風險。四川大學醫(yī)療器械監(jiān)管科學研究院研究發(fā)現(xiàn)常規(guī)醫(yī)療器械風險與數(shù)字風險疊加后產(chǎn)生了多樣的風險機制，并可能使得很多輕微器械故障轉(zhuǎn)化為致命的安全問題。監(jiān)管機構(gòu)應該關(guān)注數(shù)字化醫(yī)療器械可能出現(xiàn)的多種數(shù)字安全風險，并建立針對數(shù)字化應用中可能出現(xiàn)的各種風險的新監(jiān)管程序。
（五）建立廣泛推廣監(jiān)管科學應用的流程與機制
對于重要的監(jiān)管科學研究成果，監(jiān)管部門可以選擇該研究領域無利益沖突的獨立專家，組織國內(nèi)外專家審定。通過參與監(jiān)管科學的國際協(xié)同研究，監(jiān)管部門可以將這些國際合作研究內(nèi)容作為評估研究進展的重要依據(jù)。我國藥品監(jiān)管部門將依據(jù)監(jiān)管科學最新成果不斷地審閱監(jiān)管工作相關(guān)的技術(shù)政策、風險評價方法等，決定是否需要改進，停止或者廢止相關(guān)政策與措施。
可以通過以下工作提高監(jiān)管科學應用能力：成立監(jiān)管科學專委會來評估研究成果和監(jiān)管能力的產(chǎn)出質(zhì)量；基于監(jiān)管科學最新成果建設創(chuàng)新產(chǎn)品的快速注冊通道；提高使用國際數(shù)據(jù)、評價方法、標準和決策的能力；大量編寫技術(shù)指導文件向行業(yè)說明我國藥品監(jiān)管部門如何利用監(jiān)管科學研究成果實現(xiàn)監(jiān)管目標；通過考核監(jiān)管質(zhì)量提升和應對監(jiān)管科學研究中系統(tǒng)性問題的能力，實現(xiàn)對監(jiān)管科學能力的評測。
實現(xiàn)方法探索：建立監(jiān)管科學首席科學家辦公室。
建立醫(yī)療器械監(jiān)管科學首席科學家辦公室的主要目標是實現(xiàn)醫(yī)療器械監(jiān)管科學研究達到國際先進水平。通過與國內(nèi)外監(jiān)管科學研究機構(gòu)的廣泛合作建立監(jiān)管科學研究框架和工作準則，并制定旨在提高科學能力和應用水平的行動計劃。該辦公室還可以為國家藥品監(jiān)管部門提供直接了解國內(nèi)外專家對監(jiān)管決策能力和科學研究體系的獨立意見和建議。同時，該辦公室可以全面考核、評估、獎勵監(jiān)管科學研究成果。
（六）鼓勵監(jiān)管創(chuàng)新以應對不斷出現(xiàn)的監(jiān)管挑戰(zhàn)
“放管服”改革與高質(zhì)量發(fā)展要求監(jiān)管機構(gòu)加大創(chuàng)新與改革的力度，監(jiān)管科學研究將會創(chuàng)新現(xiàn)有監(jiān)管工作的方法、工具和標準，監(jiān)管部門要得到法律依據(jù)支持監(jiān)管科學在監(jiān)管方法論和監(jiān)管決策機制方面的變革與創(chuàng)新，這不但要求體制的許可，還需要免責的保障。因此，監(jiān)管部門要基于監(jiān)管科學研究的指導思想，提出有利于基于科學研究的監(jiān)管創(chuàng)新條例和實施細則，以科學約束替代行政規(guī)制，讓數(shù)據(jù)分析和科學研究指導監(jiān)管工作。
實現(xiàn)方法探索：海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)。
在海南建設中國特色自由貿(mào)易港，是習近平總書記親自謀劃、親自部署、親自推動的改革開放重大舉措。推進博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)建設，在海南自由貿(mào)易區(qū)創(chuàng)新藥品醫(yī)療器械監(jiān)管制度，對深化我國藥品醫(yī)療器械審評審批改革、更好地滿足人民群眾醫(yī)療需求具有重要意義。
國家藥監(jiān)局與海南省人民政府對博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)臨床急需進口醫(yī)療器械政策試行一年來的情況進行了全面評估，認為先行區(qū)充分利用了該項政策，取得了顯著的社會效果，提升了醫(yī)療技術(shù)水平，臨床應用效果明顯，患者負擔明顯減輕。我國藥品監(jiān)管部門在試點工作的基礎上將在臨床真實世界數(shù)據(jù)應用試點、創(chuàng)新藥械監(jiān)管制度、完善藥械創(chuàng)新研發(fā)體系等方面進一步推動各項改革措施，其中臨床真實世界數(shù)據(jù)應用試點作為“中國藥品監(jiān)管科學行動計劃”的重點項目，將通過臨床真實世界數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為真實世界證據(jù)研究，為藥械全生命周期監(jiān)管提供新的路徑和方法，國家藥監(jiān)局和海南省將成立專門工作小組，建立有效工作機制，加快推進試點工作。
實現(xiàn)方法探索：國家健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)北方中心。
國家健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)北方中心（以下簡稱北方中心）是全國第一個通過國家衛(wèi)生健康委試點評估并獲得委（國家衛(wèi)生健康委）、省、市共建簽約的國家級健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)中心，并由國家健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)研究院承擔相關(guān)醫(yī)學數(shù)據(jù)研究任務。在山東省和濟南市等各級政府的大力指導和支持下，北方中心建設正在快速推進。根據(jù)政府規(guī)劃，北方中心將以山東省為起點，立志打造國內(nèi)領先、世界一流的健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)高地。北方中心可作為基于醫(yī)療器械大數(shù)據(jù)研究的重要數(shù)據(jù)基地，在真實世界研究、人工智能評測第三方數(shù)據(jù)庫和醫(yī)療器械全生命周期數(shù)據(jù)研究等方面做出相應貢獻。
北方中心初步完成了與山東省人民政府關(guān)于省內(nèi)相關(guān)健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)運營權(quán)合作戰(zhàn)略協(xié)議，將依托政策法規(guī)保障開放運營。在頂層設計和政策保障方面，山東省出臺了國內(nèi)第一個政府令形式的健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)管理辦法——《山東省健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)管理辦法》，確保了政策制度上為這個領域資源利用和開放運營保駕護航。北方中心也配合政府制定開放開發(fā)實施細則，進一步明確分級分類數(shù)據(jù)開放開發(fā)規(guī)范和可操作性，并制定《北方中心健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)資源目錄》，推動構(gòu)建健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)標準規(guī)范體系。在山東省衛(wèi)生健康委和山東省大數(shù)據(jù)局的指導下，北方中心還制定了基礎設施、大數(shù)據(jù)技術(shù)支撐平臺、數(shù)據(jù)匯聚、安全保障等一系列技術(shù)頂層設計方案，已通過了國家級和省級專家評審，確保了北方中心建設的技術(shù)領先性和規(guī)范性[19]。
四、總結(jié)
監(jiān)管科學研究是監(jiān)管工作提質(zhì)增效的重要基礎，為監(jiān)管部門提供應對技術(shù)創(chuàng)新的新工具、迎接公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)的新方法以及提高監(jiān)管效率的新標準。監(jiān)管科學研究是醫(yī)療器械監(jiān)管部門開展的重要工作。本文圍繞人民生命健康為中心的指導思想，遵照“中國藥品監(jiān)管科學行動計劃”的統(tǒng)一部署，以解決監(jiān)管工作迫切需要的問題出發(fā)，參考國內(nèi)外成功經(jīng)驗，循序漸進，提出監(jiān)管科學研究的短期、中期及長期工作目標及相應的方法探索的建議，供監(jiān)管部門及監(jiān)管科學研究者參考。
引用本文：李安渝，童曉渝.醫(yī)療器械監(jiān)管科學發(fā)展和路徑研究[J].中國食品藥品監(jiān)管.2021.07（210）：18-33.
第一作者簡介：李安渝，教授，博士生導師，四川大學醫(yī)療器械監(jiān)管科學研究院常務副院長。專業(yè)方向：人工智能醫(yī)療器械及監(jiān)管科學研究
來源：中國食品藥品監(jiān)管雜志
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