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3D打印技術(shù)是一項(xiàng)新型的打印技術(shù)，目前已涉及生物、制藥等多個(gè)領(lǐng)域。在過去的幾十年中，3D打印藥物一直是學(xué)術(shù)界和業(yè)界的研究主題。目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了唯一一個(gè)3D打印藥物--Spritam(左乙拉西坦）。Spritam為口服治療癲癇發(fā)作的藥物，由ApreciaPharmaceuticals公司研發(fā)，按照505(B)(2)的申報(bào)途徑申報(bào)NDA，2015年獲得FDA批準(zhǔn)上市，有250mg、500mg、750mg、1000mg四個(gè)規(guī)格。Spritam實(shí)現(xiàn)了以患者為中心的新治療功能，僅需少量液體或唾液即可迅速崩解，在口腔中崩解時(shí)間約為1-15s。

Spritam的成功完全依賴于ZipDose技術(shù)平臺(tái)，不僅擴(kuò)大了產(chǎn)品管線和市場份額，還獲得了持續(xù)的排他性，并為多領(lǐng)域的藥物開發(fā)提供了新契機(jī)。

3D打印藥物定義與主要過程

藥品采用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)（CAD）進(jìn)行3D（或2D）設(shè)計(jì)，將設(shè)計(jì)轉(zhuǎn)換為機(jī)器可讀模式（.stl文件格式），然后計(jì)算機(jī)程序?qū)⒈砻媲谐蓭讉€(gè)不同的可打印層，并將逐層指令傳輸?shù)酱蛴C(jī)來生產(chǎn)藥物。3D打印藥物研發(fā)、設(shè)計(jì)與生產(chǎn)主要涉及5個(gè)關(guān)鍵階段，具體如下：

Spritam生產(chǎn)設(shè)備：液體-固體3D打印機(jī)

ApreciaPharmaceuticals在開發(fā)3D打印設(shè)備時(shí)，進(jìn)行了諸多改進(jìn)。設(shè)計(jì)原型機(jī)時(shí)要考慮工作空間、重復(fù)單元、生產(chǎn)效率、3D打印供料系統(tǒng)、干燥系統(tǒng)、傳遞系統(tǒng)等。液體-固體3D打印機(jī)工作簡圖簡圖1。

液體-固體3D打印機(jī)的供粉系統(tǒng)和供液系統(tǒng)的空間區(qū)域是分開的，分別處于半固定的位置。在最初的位置，構(gòu)建模塊下沉，為粉末提供填充空間，隨著構(gòu)建模塊向右移動(dòng)，供粉器將粉末填充至構(gòu)建模塊上，隨后粉末輥將粉末鋪平。當(dāng)構(gòu)建模塊移動(dòng)到打印頭下方時(shí)，會(huì)在預(yù)設(shè)程序的命令下在相應(yīng)的分層中噴出相應(yīng)的液體圖案，構(gòu)建出相應(yīng)的層次結(jié)構(gòu)。每個(gè)構(gòu)建模塊在液體-固體3D打印機(jī)的循環(huán)系統(tǒng)中循環(huán)，供粉系統(tǒng)和供液系統(tǒng)不斷執(zhí)行電腦程序“下達(dá)”的命令，按照層積方式堆疊、交錯(cuò)，直至完成片劑的生產(chǎn)。液體-固體3D打印機(jī)供液系統(tǒng)有多個(gè)噴頭組成，供粉系統(tǒng)所提供的的粉末應(yīng)能夠與構(gòu)建模塊的數(shù)量相匹配（第一代液體-固體3D打印機(jī)-M系列的M0有12個(gè)構(gòu)建模塊，圖2），防止粉末浪費(fèi)并提高生產(chǎn)效率。構(gòu)建模塊按照逆時(shí)針運(yùn)動(dòng)，12個(gè)構(gòu)建模塊在半圓形部分按照特定的角度分離，在直線部分緊密拼接。該打印機(jī)可用于處方開發(fā)、注冊/驗(yàn)證批生產(chǎn)、商業(yè)批生產(chǎn)，符合cGMP要求。藥物打印完畢后，在圖2下方線性區(qū)域卸載構(gòu)建模塊，每次卸載3個(gè)，卸載后進(jìn)入干燥程序。第二代液體-固體3D打印機(jī)（M1）是在M0的基礎(chǔ)上進(jìn)行了改良，自動(dòng)化程度更高，產(chǎn)量是M0的2倍。

ZipDose技術(shù)介紹

ZipDose技術(shù)與制劑相關(guān)技術(shù)并無相關(guān)性，非生產(chǎn)過程、工藝或機(jī)器，而是針對于處方系列本身的技術(shù)。

早期美國進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于吞咽片劑和膠囊的難易程度的調(diào)查，該調(diào)查發(fā)現(xiàn)美國約有50%的成年人（n=1002）確認(rèn)自己吞咽片劑、膠囊困難。以此為背景，ApreciaPharmaceuticals開發(fā)了ZipDose技術(shù)。ZipDose技術(shù)不僅解決了患者吞咽困難的

問題，還解決了普通口服固體制劑載藥量低的的技術(shù)壁壘。不同技術(shù)制備的ODT（口崩片）優(yōu)缺點(diǎn)見表1。與凍干、軟壓片技術(shù)制備的ODT相比，ZipDose技術(shù)制備的Spritam口崩片的最大載藥量為1000mg（Spritam共有250mg、500mg、750mg、1000mg四個(gè)規(guī)格），載藥劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于前兩種技術(shù)。而這1000mg的載藥量并不是ZipDose技術(shù)的最大劑量，ZipDose技術(shù)的原型藥物（模型藥物）最大載藥量高達(dá)1300mg（見圖3），總體來看ZipDose技術(shù)的載藥量占有很大的優(yōu)勢，但不能否認(rèn)ZipDose技術(shù)可用于小規(guī)格的制劑。高劑量的片劑是將API與輔料混合，在生產(chǎn)時(shí)噴射粘合劑溶液或水。低劑量的片劑是將API溶解到液體中后噴射到輔料粉床即可。

ZipDose技術(shù)平臺(tái)處方具有廣泛的適用性，適用于大分子和小分子藥物，其化合物最好屬于BCSI、II和III類藥物。ZipDose技術(shù)可用于150多種藥物，平臺(tái)技術(shù)的兼容性也證明了該技術(shù)的先進(jìn)性。不僅如此，ZipDose技術(shù)還可用于多種活性成分的復(fù)方，亦可與緩控釋技術(shù)聯(lián)用；所選用的輔料范圍較廣，靈活性較高，對快速崩解制劑的開發(fā)起到積極的促進(jìn)作用。同時(shí)，ZipDose技術(shù)還具有良好的掩味作用，對掩味困難的原料藥同樣有效。與壓縮型制劑相比，ZipDose制劑的孔隙率更高，能夠保證唾液快速進(jìn)入片劑內(nèi)部，片劑顆粒之間的連接被破壞，片劑完整性迅速喪失。

ZipDose這種液體和固體的組合，需要深入了解目標(biāo)化合物的質(zhì)量屬性，選擇適當(dāng)?shù)妮o料和打印參數(shù)。不需要特殊的、新穎的輔料，現(xiàn)有的輔料能夠滿足技術(shù)需求，Spritam所用的輔料也能證明這一點(diǎn)（Spritam處方所用輔料：膠態(tài)二氧化硅、甘露醇、微晶纖維素、聚山梨酯20、聚維酮、三氯蔗糖、丁基化羥基茴香醚BHA、薄荷香精）。所選用的輔料應(yīng)在生產(chǎn)過程中能夠潤濕，兼具粘合作用，能夠保證制劑給藥后在口腔中潤濕和崩解。輔料選擇不合適，會(huì)影響片劑內(nèi)部孔隙的潤濕速度，從而降低片劑的崩解速率。ZipDose能夠保證片劑具有輔料的粉體性質(zhì)，也需要更高的結(jié)合性。由于API本身性質(zhì)，可能會(huì)有不良的味道，因此處方中還涉及采用甜味劑、香料掩味，除此之外，還可采用環(huán)糊精包合物、包衣、離子交換樹脂等技術(shù)掩味。這也是ZipDose技術(shù)追求的目標(biāo)之一。

臨床研究

Spritam并非真正意義上完整獨(dú)立的NDA，但需要提供安全性和有效性研究。ApreciaPharmaceuticals公司開發(fā)Spritam時(shí)，使用Keppra（左乙拉西坦）速釋（IR）片作為參比制劑（RLD）；對于Spritam的只進(jìn)行了BE/BA臨床研究將Spritam與參比制劑橋接起來，評估了不用水送服Spritam和Keppra（IR）的PK數(shù)據(jù)。

在健康男性、女性受試者體內(nèi)進(jìn)行了Spritam與Keppra（IR）的PK研究，Keppra（IR）作為參比制劑。主要研究包括：1.禁食和進(jìn)食情況下口服1000mgSpritam與Keppra（IR）的關(guān)鍵PK研究，結(jié)果表明：餐前口服1000mgSpritam和Keppra（IR）具有相同的吸收速率和程度；高脂餐后延長了Spritam的吸收，Cmax降低了36%。2.為了研究確定穩(wěn)態(tài)時(shí)Cmax的變化，使用非參數(shù)疊加模擬，采用三種不同的給藥方案研究了穩(wěn)態(tài)暴露量：餐前口服Spritam1000mg（bid，每天兩次）、餐后口服Spritam1000mg（bid，每天兩次）、餐前口服左乙拉西坦緩釋片2000mg（qd，每天一次）。二者峰谷濃度相近。餐后服用Spritam的Cmax低于餐前服用Spritam和左乙拉西坦緩釋片。服藥后約13-24小時(shí)范圍內(nèi)，餐后服藥的血藥濃度高于緩釋片，認(rèn)為Tmax和Cmax的變化不會(huì)對臨床產(chǎn)生重大影響。服藥用水量與PK參數(shù)之間沒有明顯的相關(guān)性。

Spritam與KeppraIR片療效相似，具有相同的吸收速率和程度，故為進(jìn)行藥效學(xué)研究。在PK研究時(shí)沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的AE（不良事件）且與參比制劑具有相同的吸收率和程度，參考KeppraIR速釋片的安全性，二者的不良反應(yīng)也相似，故認(rèn)為Spritam是安全的。最終FDA批準(zhǔn)了Spritam上市。

總結(jié)

本文介紹了一下3D打印技術(shù)中的的ZipDose處方技術(shù)設(shè)計(jì)平臺(tái)以及臨床考慮，該技術(shù)有望實(shí)現(xiàn)覆蓋更多的藥品。ApreciaPharmaceuticals為藥品技術(shù)應(yīng)用多樣化奠定了基礎(chǔ)。隨著3D打印技術(shù)的發(fā)展，將來會(huì)有越來越多的技術(shù)涌入藥品研發(fā)，同時(shí)，3D打印藥物也將會(huì)促進(jìn)個(gè)性化醫(yī)療以及精準(zhǔn)醫(yī)療，并為患者提供更多的治療選擇。