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根據(jù)商業(yè)情報提供商的報告，2019年制藥服務市場規(guī)模將達到805億美元，且有一個明顯的趨勢就是藥企會更多的把藥品生產(chǎn)業(yè)務外包出去。近年來，因為印度和中國市場的增長、全球仿制藥的增加，原料藥已經(jīng)成為整個醫(yī)藥行業(yè)市場的最大產(chǎn)業(yè)。

 

為了在日益嚴苛的醫(yī)藥市場中保持競爭力, 公司需要不斷的提高自己的產(chǎn)能和效率。對此，我們召開了一次有關API生產(chǎn)工藝優(yōu)化的會議，與會者有：

 

JoshuaP. Van Kley, 銷售總監(jiān)；

Cambrex;David Goeddel, 博士，MilliporeSigma工藝部組長；

AndreasStolle，副總

 

原料藥生產(chǎn)工藝開發(fā)

 

PharmTech: 在原料藥工藝開發(fā)階段，應該考慮哪些因素？可以參考哪些指導原則？

 

Van Kley (Cambrex): 在API 生產(chǎn)工藝開發(fā)階段, 分別從理論和實際角度來看, 有許多重要的考慮因素。首先，在所需溶劑或試劑需要處理的發(fā)件下，化學反應是否可以在工廠進行？其次，工廠能不能滿足工藝要求的溫度變化范圍？此外，對工藝操作的具體危險和安全影響評估也很重要。還必須對關鍵原材料的商業(yè)性進行評估, 以確保它們隨時可從現(xiàn)有供應商購得?；蛘呓⑿碌墓? 以避免關鍵原料供應受限或不能進口的情況發(fā)生。

 

還應該從環(huán)境角度來審視工藝過程, 以確保所有廢棄物都能得到妥善處理和處置, 并確保工藝過程從小試到放大的可行性。有害物質(zhì)、副產(chǎn)物和廢棄物在規(guī)模較小時可能不太重要，但在放大批次中會成為大問題, 因此, 在工藝優(yōu)化階段就應該考慮到這些因素。

 

還有許多其他的考慮因素, 如臨床階段、工藝周期、粒度控制、晶型以及過濾等問題。所有這些因素都可能對產(chǎn)品的質(zhì)量和商品的成本產(chǎn)生影響。因此, 在客戶要求的高質(zhì)量的產(chǎn)品的同時又有價格要求時, 必須時刻考慮到這些。

 

Goeddel (MilliporeSigma): 在API生產(chǎn)工藝開發(fā)階段，應注意到以下幾個因素：為了保障病人的健康，應該保證API的總體純度，雜質(zhì)情況，單雜都應在可接受的水平。對此，ICH的Q3A有詳細的論述。除了有機雜質(zhì)，研究人員在工藝開發(fā)時也應關注溶殘和有關元素。當工藝中使用到金屬催化劑，那么應該有相應的去除工藝（如清除劑、活性炭吸附、重結晶等）來除去這些重金屬元素使這些雜質(zhì)降到ICH Q3D中要求的可接受水平。

 

最后, 在工藝開發(fā)過程中產(chǎn)率是應考慮的一個重要因素。產(chǎn)率的提高不僅能降低原料藥的成本, 還能減少浪費, 從而讓病人、公司和環(huán)境都受益。

 

API純度、雜質(zhì)水平、原料供應鏈、產(chǎn)率和工藝安全性都是開發(fā)原料藥生產(chǎn)工藝中應考慮的重要因素。妥善處理這些方面將有助于確保患者和員工的安全, 同時完成有效的化學合成, 降低成本并減少原料藥生產(chǎn)對環(huán)境的影響。

 

Stolle 和 Poechlauer (Patheon): API生產(chǎn)工藝的開發(fā)必須在不同的開發(fā)階段滿足不同的要求。

 

臨床I期，最主要的目標就是能提供足夠量的工業(yè)化生產(chǎn)可得的API。

 

臨床II期，當工藝路線確定，生產(chǎn)工藝必須是可行的、經(jīng)過充分研究的，并且能提供符合相關質(zhì)量標準的API。工藝中在API中出現(xiàn)的潛在的基因毒副產(chǎn)物必須能通過合理安全的方法除去。

 

 最后，用于三期臨床試驗的API的生產(chǎn)工藝必須是工業(yè)化的，且應該環(huán)境友好、經(jīng)濟高效。

 

產(chǎn)品上市后，生產(chǎn)工藝應在不發(fā)生重大變更的基礎上進行持續(xù)的優(yōu)化。

 

優(yōu)化反應過程

 

PharmTech: 如何做好API生產(chǎn)工藝優(yōu)化，有哪些重要因素？

 

Stolle 和 Poechlauer (Patheon):       在工藝優(yōu)化中，我們最主要考慮的因素是以優(yōu)化客戶服務為驅動的，主要有以下幾個方面：

 

化學試劑：

 

所用化學試劑是否為商業(yè)可購的？

 

鑒于目標產(chǎn)品的價格，這些化學試劑的價格是否可以接受

 

溶劑是否可以回收？

 

產(chǎn)生的廢棄物是否難以處理？

 

 是否可以生物降解？

 

工藝條件：

 

工藝是否研究充分？

 

工藝是否清楚明白？

 

選擇的工藝條件是否能安全快速的放大？

 

工藝是否易于交接？是否需要特殊設備？

 

分批和連投的概念    

 

 連投是否能提高收率？

 

連投是否讓過程控制變的簡單？

 

 返工的條件是什么？

 

工藝控制:

 

我們能否建立一個快速明確又簡單

 

的工藝控制體系？

 

 選用的分析方法是否可靠并易于交接？

 

 工藝控制體系是否滿足持續(xù)的工藝驗證？

                                                

Goeddel (MilliporeSigma): 沒有兩個完全相同的項目，但對大部分項目來說，還是有很多共通的考慮因素。在決定是采用目前已知的合成路線還是重新設計另一條合成路線時，

 

我們會考慮以下幾個因素：原材料供應鏈、工藝安全性、API生產(chǎn)成本、商業(yè)規(guī)模、時機等。工藝路線初步選定后，我們會評估初步選擇的路線是否能順利合成目標API。然后，我們就將選定的工藝進行優(yōu)化以能夠安全可靠的生產(chǎn)出高質(zhì)量的API。

 

經(jīng)過一系列的工藝優(yōu)化研究（如：雜質(zhì)的來源和控制，關鍵工藝參數(shù)是識別，工藝范圍的適當設置），就可以達到以上的目的。我們在工藝優(yōu)化時還應考慮到商業(yè)放大，有時小試時可以容易實現(xiàn)的工藝過程在放大中卻很難操作。在工藝優(yōu)化的最后階段，應考察是否可以持續(xù)生產(chǎn)出符合相關質(zhì)量標準的API。

 

API的質(zhì)量保證

 

PharmTech:原料藥制造商如何保證能持續(xù)生產(chǎn)出符合標準API？

 

Goeddel (MilliporeSigma):從早期研究到商業(yè)生產(chǎn)，制造商應采取各種方法來保證API生產(chǎn)的穩(wěn)定。FDA也對此進行了概述概述：工藝設計、工藝確認和持續(xù)的工藝驗證。

 

在工藝優(yōu)化的早期，應該著重研究哪些工藝參數(shù)是關鍵工藝參數(shù)，然后，對這些關鍵工藝參數(shù)進行必要的優(yōu)化以確保這些關鍵工藝參數(shù)能夠得到持續(xù)的滿足。制造商還應為工藝過程設計一個失敗模式和影響分析（FMEA），以確定可以影響質(zhì)量屬性的工藝風險。于是，可以設計其他實驗來處理FEMA中的確定的風險因素以保障關鍵工藝參數(shù)都能得到滿足。在這一優(yōu)化階段，制造商還應進行壓力測試、穩(wěn)定性研究、實驗設計、參數(shù)范圍研究以確保API生產(chǎn)質(zhì)量的穩(wěn)定性。

 

質(zhì)量保證過程不會隨著產(chǎn)品的上市而停止，制造商應進一步跟蹤工藝數(shù)據(jù)并確定任何可能需要進行干預的趨勢。此外，應當有合理的設施設備維護計劃，確保工廠和設備在理想的狀態(tài)下運行。通過執(zhí)行上述操作，制造商就可以保證生產(chǎn)出質(zhì)量穩(wěn)定的API。

 

 

Van Kley (Cambrex):API質(zhì)量保證的一個重要因素是關鍵工藝參數(shù)的研究。一般在每個步驟中都要研究的典型關鍵參數(shù)可能包括: 溫度、電荷比、壓力、真空度、時間 (持續(xù)時間)、流速、冷卻速度和攪拌速率等。通常在小試研究或在前幾批的工業(yè)生產(chǎn)之后（此時研究人員會工業(yè)生產(chǎn)的量級審視工藝過程）, 關鍵工藝參數(shù)就會被識別和研究。

 

此外，還應有一套強有力的分析方法驗證體系，甚至對包括API在內(nèi)的各分離中間體相應的操作步驟都有清潔規(guī)程。經(jīng)過驗證的清潔方法不僅保證了當前批次的產(chǎn)品的質(zhì)量, 而且還保證了下一批次產(chǎn)品的質(zhì)量。