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1. 微球簡介

微球是藥物在聚合物基質(zhì)中分散或吸附而形成的小球狀實體。顆粒尺寸一般在1 ~250μm之間。由于微球制劑具有長效緩釋或靶向作用，可大大提高患者用藥的便捷性和依從性，臨床優(yōu)勢突出，是一種極具潛力的劑型。此外，微球制劑產(chǎn)品具有較大的附加值和廣闊的市場前景，成為近年來藥物研發(fā)的熱點。

微球是一種直徑約1-250μm的小球形實體，通過微膠囊技術(shù)分散并嵌入在聚合物基體中。微球一般通過皮下或肌肉注射給藥。微球的優(yōu)點主要體現(xiàn)在延長作用時間，實現(xiàn)長期療效，提高患者依從性，并在一定程度上減少藥物毒副作用。部分原因是血液濃度更穩(wěn)定。1μm~5μm微球可用于被動靶向抗原提呈細(xì)胞。10μm~20μm的微球可用于理想的靶向腫瘤組織的毛細(xì)管床的化療栓塞。1μm~5μm和5μm ~ 20μm多孔微球可作為肺給藥載體。微球范圍從10μm到100μm不等，可通過注射器肌肉或皮下注射而不被吞噬。該微球制劑可用于鼻腔、眼部、口腔和非腸道給藥?？诜o藥是最廣泛接受的給藥方式。然而，口服通常導(dǎo)致較低的生物利用度，因為首次通過效應(yīng)和惡劣的胃腸道環(huán)境。借助可生物降解微球，可以實現(xiàn)長期胃腸道外給藥，克服脂質(zhì)體或納米顆粒等藥物顆粒給藥系統(tǒng)穩(wěn)定性差的問題。微球制劑在體內(nèi)停留時間長，藥物釋放慢，可顯著提高患者用藥依從性。市場上有很多微球，如治療前列腺癌的LupronDepot，內(nèi)源性生長激素缺乏癥的NutropinDepot。

2. 微球優(yōu)勢

微球的優(yōu)點如下：

(1)可以通過高分子材料或制備工藝提高肽類藥物在體內(nèi)或體外的穩(wěn)定性；

(2)能減少藥物在肝臟或胃腸道的代謝，增加其生物利用度；

(3)靶向緩釋，可被動或主動靶向靶器官；

(4)無生物毒性，在體內(nèi)可降解為無毒產(chǎn)物。微球中使用的聚合物是一種可生物降解的材料，在體內(nèi)排泄而不會在體內(nèi)積聚；

(5)減少注射次數(shù)，提高患者依從性。

3. 載體

聚乳酸(PLA)、聚丙交酯、聚丙交酯-乙醇酸共聚物(PLGA)、聚丙交酯-丙交酯共聚物(PLCG)等具有良好生物相容性和體內(nèi)降解性的高分子材料常被用作緩釋微球的載體材料。1997年，PLA和PLGA被美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)為藥用輔料和生物醫(yī)學(xué)材料。PLGA是由乳酸(LA)和乙醇酸(GA)按一定比例縮合而成的共聚物。其中，PLGA50/50、PLGA 85 /15常用于微球的制備。聚乙二醇單甲醚(mPEG)是由乙二醇單體聚合而成的一種聚合物材料。MPEG可改變聚乳酸(PLA)和聚乳酸(PLGA)聚合物與藥物的結(jié)合。各種親水藥物可與分子末端的活性羥基偶聯(lián)，水分子可與分子中的親水乙氧基形成氫鍵。聚合物的包封能力得到了提高，mPEG嵌段的加入也增強(qiáng)了微球的藥物釋放能力。MPEG可在體內(nèi)直接放電而不降解，可作為親水性藥物的包封載體。

PLGA結(jié)構(gòu)

4. 制備方法

單乳法:O/W乳化溶劑蒸發(fā)法適用于疏水藥物的包封，因為疏水藥物很難從分散的油相向外水相擴(kuò)散或分布，因此制備的微球包封效率較高。在這種方法中，將聚合物載體材料PLGA溶解在二氯甲烷等不溶于水且易揮發(fā)的有機(jī)溶劑中，使藥物溶解或懸浮在聚合物溶液中。將藥物與PLGA的混合物加入到含乳化劑的水相中進(jìn)行乳化。在一定的介質(zhì)溫度和攪拌速度下，乳化液中的有機(jī)溶劑揮發(fā)，PLGA逐漸硬化成致密的微球，在微球中封裝藥物。介質(zhì)的溫度、聚合物的溶解度和所使用的溶劑決定了有機(jī)溶劑的去除率，從而影響微球的形貌。為了包封多肽和蛋白質(zhì)等親水性藥物，油乳化過程中的溶劑揮發(fā)也受到了關(guān)注。

雙乳法:大多數(shù)水溶性藥物可采用W/O/W法制備。首先制備藥物的水溶液，然后將其加入含有穩(wěn)定劑的PLGA有機(jī)溶液中乳化，通過高速均質(zhì)器或超聲波制備W/O初乳。在強(qiáng)烈的攪拌下，將一次乳化液轉(zhuǎn)移到多余的含水乳化劑中形成W/O/W雙乳化液，然后攪拌揮發(fā)有機(jī)溶劑形成微球。乳化液溶劑蒸發(fā)法制備的微球的性能取決于PLGA的性能(如組成和分子量)、有機(jī)溶劑的選擇、PLGA與藥物的比例、油相與水相的比例、乳化劑的濃度和性能、以及乳化過程的溫度和攪拌速度。

相分離:相分離又稱團(tuán)聚法，是采用液相分離技術(shù)制備PLGA微球的過程。親水性藥物(如肽、蛋白質(zhì)等)溶于水，分散在PLGA有機(jī)溶劑中。疏水性藥物溶解或分散在PLGA有機(jī)溶劑(O/W乳液)中。在攪拌和提取聚合物溶劑的同時，將有機(jī)介質(zhì)逐漸加入到PLGA聚合物-藥物-溶劑相中，降低聚合物的溶解度。通過形成含藥的軟聚體，分離PLGA聚合物相，并通過改變體系的攪拌速度和溫度來控制微球的粒徑。最后，通過洗滌、篩選、過濾、離心或冷凍干燥來收集微球。

噴霧干燥方法:藥物溶解、分散或分散在乳液的PLGA有機(jī)溶劑(如二氯甲烷、丙酮),藥物和PLGA溶液、懸浮液或乳液形成噴霧熱流,有機(jī)溶劑揮發(fā)性，PLGA硬化形成微球。微球的大小主要取決于霧化條件。

5.  展望

近30年來，在生活環(huán)境變化、社會老齡化、醫(yī)學(xué)發(fā)展、認(rèn)知觀念等多種因素的影響下，中國的病譜發(fā)生了重大變化，惡性腫瘤、心血管疾病、糖尿病迅速增加。呼吸、消化系統(tǒng)疾病呈下降趨勢，惡性腫瘤、心血管疾病、精神疾病等慢性病將大大增加醫(yī)療資源消耗。微球制劑具有延長藥物作用時間、增強(qiáng)療效、減少毒副作用等優(yōu)點，對惡性腫瘤等慢性疾病具有顯著的臨床治療效果，其市場需求將呈上升趨勢。

微球制劑作為高端仿制藥的代表之一，具有獨特的技術(shù)和市場優(yōu)勢。與原研藥、微球制劑等仿制藥改進(jìn)劑型相比，研發(fā)難度和成本更低，研發(fā)時間更短，產(chǎn)品市場利潤可觀。與普通仿制藥相比，高端仿制藥具有較長的市場獨占期，部分藥品具有專利保護(hù)，市場競爭格局穩(wěn)定。因此，微球制備具有低投資、低風(fēng)險、高回報的特點。此外，微球作為一種新型的藥物載體，具有藥物穩(wěn)定、靶向、緩釋控釋、減少刺激等作用。微球制劑技術(shù)的進(jìn)步促進(jìn)了微球制劑臨床應(yīng)用價值的提高，其商業(yè)價值將得到突出。

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