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嘉峪檢測網(wǎng) 2021-08-20 13:37
口服固體制劑的生產(chǎn)工藝對原料藥的理化性質有重要要求。針對特定的原料藥，對可生產(chǎn)性進行風險評估，進而合理選擇最優(yōu)的工藝路線，是制劑研究過程中的重要內容。系統(tǒng)的評估各要素，以及科學合理的選擇標準對工藝路線的確定有重要的幫助。另一方面，隨著高通量技術的發(fā)展，藥物發(fā)現(xiàn)的化合物產(chǎn)出大大增加，系統(tǒng)結構化的可生產(chǎn)性評估方法對于選擇最優(yōu)化合物，降低項目的可生產(chǎn)性風險有重要幫助。模仿BCS系統(tǒng)，一些科學家正在嘗試為API建立生產(chǎn)分類系統(tǒng)（MCS）。筆者特選擇了一篇相關的文章，翻譯了文中的重要部分，以饗讀者。
本文譯自《Aproposal for a drug product Manufacturing Classification System (MCS) for oralsolid dosage forms》
基于藥物工藝路線的生產(chǎn)工藝分類系統(tǒng)（MCS）
一般而言，可以通過兩種方法克服不良的 API性質：第一，通過添加功能性輔料，特殊設計以改進可生產(chǎn)性。然而，僅僅添加輔料可能無法克服API的不良性質，尤其是在制劑載藥量較高的情況下。第二種方法是通過制粒手段，形成更為致密、尺寸更大的粒子，使其更易于加工。2013年5月召開的藥物科學學術會議中，考慮了建立MCS的不同的框架，最終確定，根據(jù)工藝路線開發(fā)MCS系統(tǒng)。這種結構化的方法將會幫助制劑開發(fā)者應對共同的挑戰(zhàn)：對于特定的API如何合理的選擇最優(yōu)的工藝路線。此外，MCS可以幫助確定API的開發(fā)目標和設計優(yōu)化，而后使用簡單的工藝進行處理。我們現(xiàn)在正在精心收集各個不同的工藝路線的更多細節(jié)，進而形成MCS的基礎。
圖1 三種主要的通用口服固體制劑工藝路線
在圖1（a-c）中總結了通用口服固體制劑的三種主要工藝路線。這三種工藝路線，以及第四種其他分類，組成的MCS的基礎：
（1）直壓工藝；
（2）干法制粒；
（3）濕法制粒；
（4）其他工藝。
MCS遵循BCS類似的理念。最為簡單的工藝處于第1類的位置。正如圖1中所示，從第1類到第3類，工藝步驟、復雜性和生產(chǎn)成本逐漸增加。各個工藝能夠承受API的不良性質的能力也是隨著第1類到第3類逐步增加。然而，工藝越復雜，API面對的影響因素越多。這些影響因素包括粉碎和輥壓過程中的剪切，濕法制粒時的濕氣暴露，干燥和包衣過程中的加熱。目前已知這些影響因素會造成一些API的變化，從而引發(fā)問題。另外一個復雜的問題在于：當問題發(fā)生時，多步驟工藝讓確定問題發(fā)生的根源變得極富挑戰(zhàn)性。第4個分類被建議用來包含更為復雜的工藝路線，例如，熔融造粒、活性物質包衣和噴霧干燥等。
物理性質：載藥量和滲透概念
制劑載藥量越高，API的性質更容易影響可生產(chǎn)性以及制劑成品的性質。這對制劑生產(chǎn)產(chǎn)生顯著影響。當API的量達到某一水平，API的性質將會影響最終制劑成品性質的水平稱為滲閾值。該性質受API的表面性質或體積性質（體積或重量）屬性的影響。
通常認為，本體性質的滲閾值可能會隨著API的性質不同而改變，例如粒徑、形狀、表面和機械性能。因此，對于特定的API，其滲閾值需要通過該API的數(shù)據(jù)進行確認。滲閾值可以通過數(shù)據(jù)確定。這些數(shù)據(jù)可以通過實驗獲得，也可以通過采用滲透原理工具的模型獲得。確定滲閾值時，與性質相似的API進行比較可以幫助確定滲閾值。例如，混合工序中包含微粉化后的API時，由于API的小粒徑和高表面積，流動性差和會產(chǎn)生表面粘附。從經(jīng)驗來看，滲閾值一般比較低，載藥量大于20%時，包含微粉化API的物料在直壓或干法工藝中會產(chǎn)生問題。理想狀態(tài)下，為了保證穩(wěn)健性，處方設計應當保證恰當?shù)木彌_范圍，遠離滲閾值?？拷鼭B閾值的處方將面臨風險。制劑會對API顆粒性質的變化而變得敏感。超出滲閾值越多，API的性質的影響越大。類似的，如果參數(shù)在滲閾值之內，工藝可能越穩(wěn)健，進而能夠適應API的改變。需要注意的是，一些材料的表面性質產(chǎn)生的影響與本體性質產(chǎn)生的影響并不成比例，例如硬脂酸鎂。
可開發(fā)性概念
粉末直壓和干法制粒被認為同屬致密化的范疇，因此它們所期望的性質有重合的部分，并且隨著生產(chǎn)工藝的不同，風險等級發(fā)生變化。濕法制粒，無論是通過低速剪切、高速剪切和一步制粒的方法，都涉及到對API的更為重大的改變。但一般而言，API的初始性質，是影響工藝參數(shù)的重要因素。其他方法的分類，是針對不能通過以上三種傳統(tǒng)工藝生產(chǎn)的物料。根據(jù)API不同的特性，將采用許多可能的技術，我們將在一個專門的章節(jié)對其進行討論。在這個分類中，二次加工使API的性質發(fā)生改變，最終的組成（單獨的API或API與輔料共加工）才是關鍵。這個分類在后面將會進行描述，包括低溶解度、低熔點（包括在室溫下為液體的API）、采用制粒不能改善流動性的低密度材料，以及不能充分壓縮的API。實際上，MCS能夠幫助確立所期望的物料屬性，以便其適合后續(xù)的粉末直壓、干法制?；驖穹ㄖ屏?。
可開發(fā)性的概念是用于評價API的劑量和物理化學性質如何有助于或阻礙任一制劑形式的開發(fā)。表1中總結了適合粉末直壓、干法制?；驖穹ㄖ屏５睦硐階PI的性質。任何分子都不大可能同時用于這些理想的性質。但是，離這些理想性質的差距越大，開發(fā)的難度和風險會越大，同時生產(chǎn)中將會運用到更多的控制策略。在可能的地方給出了這些理想性質的參考標準。但是，需要注意的是，一些值并非來源于文獻，而是代表著目前最佳的商業(yè)實踐。因此它們被認為是討論的起點。一些參數(shù)可能不適用于所有的開發(fā)和生產(chǎn)指標，同時對于特定劑型下的特定API，可能也會有特殊的考慮。應當基于個別的化合物的性質進行風險評估，以確定這些標準的相關性是否正確。
可開發(fā)性參數(shù)
開發(fā)的劑量
通常認為劑量低于50mg，毒理學的風險比較低。這一結果與任何滲閾值無關。在考慮可加工性時，需要注意劑量小于1mg時，含量均勻度合格將是巨大的挑戰(zhàn)。高劑量的挑戰(zhàn)來自于病人的依從性。大的藥片可能造成吞咽困難，目前市售的制劑重量上限大約是1.5g。
粒子尺寸
D50在50~500微米的范圍內適合于壓片。更低粒徑下，可能會發(fā)現(xiàn)靜電、流動性差和粘附問題。粒徑更大，控制膠囊和片劑的重量將面臨挑戰(zhàn)。然而，通過恰當?shù)墓に嚥呗?，可以加工更低粒徑的粒子?/span>
形態(tài)
針狀和片狀更富有挑戰(zhàn)性；因此橫縱比接近1:1:1更佳。表面的光滑度和粗糙度也是影響因素，尤其是在極端條件下。例如，非常光滑的粒子，可能帶來挑戰(zhàn)，因為它們可能從載體中分離，從而導致含量均勻度方面的挑戰(zhàn)。
表面積
正如粒徑和形態(tài)通常是重要參數(shù)，表面積是一個有用的參數(shù)，可以將二者結合起來，尤其是當發(fā)現(xiàn)表面化學效應的影響時很重要。
晶型
需要對晶型進行控制，缺乏對晶型的有效控制（例如轉變?yōu)楦鼮榉€(wěn)定的晶型）可能導致材料性質的改變，從而引發(fā)生產(chǎn)上的挑戰(zhàn)，從而影響最終制劑的性質和穩(wěn)定性。在下文中對API的晶型問題在第四類部分給出了一個例子。
密度
API的密度可以對生產(chǎn)的適合性進行描述。已經(jīng)存在藥典方法測定真實密度、堆密度和振實密度。粉末的密度能夠有效地反映粉末的可壓性、流動性和壓實性上。
其他影響可開發(fā)性的參數(shù)
流動性
粒子的流動性對于產(chǎn)品和工藝的穩(wěn)健性十分重要?？栔笖?shù)或者壓縮性是比較容易測定的，與藥典中流動性的定義相關。更為復雜的測試，如剪切單元測試可以測定流動功能，內摩擦角和壁摩擦角可以對更為廣泛的操作條件提供更為詳盡的分析。
分離
粒子粒徑、形狀、表面電荷、粘附力和本體密度的不同可以引起分離。但是將這些值用于量化分離的風險是非常困難的，因為這些相互作用受到多因素影響。API粒徑對含量均勻度的影響可以采用蒙特卡洛模擬進行評價。類似的，粒子分離對含量均勻度的影響可以用篩分方法評價。
可壓性評價
成片性（強度 vs 壓力）和可壓性（強度vs 固相分數(shù)）是制粒后粒子或混合物的關鍵輸出參數(shù)，它們取決于API、輔料和工藝。作為一般的指導原則，如果最終成品的強度大于1.7Mpa，固相分數(shù)小于0.9，那么制得的片在后續(xù)的流程中（例如包衣、包裝，運輸和病人的使用）是穩(wěn)健的。片劑的固相分數(shù)的期望值是0.85±0.05。在這個范圍以上，由于局部密度過高，裂片和頂裂的風險增大。如果片子的其他性質（例如碎脆度）可以接受，更低固相分數(shù)一般也不會出問題。
對API的性質進行更為深入的研究和分類，可以得到延展性、脆性、塑性、彈性、應變速率敏感性。這些數(shù)據(jù)的獲取結果是設備和方法學依賴的，但是這些方法對于表征API是有用的。在圖2中列出采用該方法的一個例子。
圖2 根據(jù)材料性質對可壓性進行分類
表面粘附
表面粘附的數(shù)值因為分析方法的不同而不同?？梢圆捎貌煌姆治龇椒ǎ缰苯訙y定粘附力，（如彈射力、脫落力），通過設備粘沖/模擬。粘附材料也可以通過視覺觀察，例如光學顯微鏡、SEM或AFM。但是，這些試驗獲得的數(shù)據(jù)并不能完全代表動態(tài)環(huán)境下的行為，例如流動、混合等。其他一些方法包括粉末重量和含量分析。
表1 考慮采用粉末直壓、干法制粒和濕法制粒工藝的API的理想性質
MCS建立的指導原則
MCS的目標在于根據(jù)現(xiàn)有的知識，基于材料的性質對生產(chǎn)風險進行分類。其目的并不是在于包含死的教條，而是提供一種風險評估指南，這種評估是基于劑型和推薦的工藝路線。隨著前三個生產(chǎn)系統(tǒng)的遞進，對API的初始性質依賴越小，制粒過程的目的在于使粒子的性質與表1中可開發(fā)性性質的理想范圍更為接近。
關鍵的挑戰(zhàn)在于將API的性質與處方粒子性質，以及由此引起的與生產(chǎn)工藝的相互作用。如果全部考慮所有的性質和可能的相互作用，那么任何分類系統(tǒng)可能都是極端復雜的。如果試圖考慮所有的真實和理論上的因素，那么其價值和實用性將會降低。然而，初步開發(fā)這個分類系統(tǒng)的目標在于容易理解，但是仍然能夠概括最為重要的方面。在建立之后，MCS系統(tǒng)可以被進一步開發(fā)拓展。
第1類：粉末直壓
粉末直壓僅僅包含兩個主要步驟，相對于干法制粒和濕法制粒，更為簡單。粉末直壓的成功實現(xiàn)對API性質的依賴性最強。粉末直壓進一步的挑戰(zhàn)在于，API的性質不僅僅是可以接受，而是這些性質能夠保持一致性。平均粒徑和粒度分布，以及粒子性質對于粉末直壓極為關鍵。與制粒方法相比，不合適的API粒徑和形狀，對于粉末直壓是較大的障礙，因為沒有后續(xù)的生產(chǎn)步驟用于減輕這些不良API性質的影響。Hancock在2004年建議理想的粉末直壓材料應當具有的性質，如表2所示。MCS項目的進一步工作在于根據(jù)現(xiàn)有知識，更新這些標準。
表2 用于粉末直壓材料的理想性質
第2類：干法制粒
干法制粒，通常認為其比粉末直壓對輸入粒子的性質具有更大的容忍度。因為干法制粒過程，提供額外的壓制步驟，API與其他輔料部分致密化而形成粒子。大部分適用于粉末直壓的理想性質同樣適用于干法制粒，除了與流動性或堆密度相關的性質。但是對于壓縮性可能有限的材料而言，額外的壓縮步驟可能是不利的。因此必須考慮部分致密化對處方的成片性的影響。對于這一影響的風險評估的方法有兩種，確定干法制粒后粒子的成片性下降多少，或者保證剩余的成片性能足夠，能夠形成穩(wěn)健的片劑，例如超過1.7Mpa。通常，壓縮后的塊狀物的強度應當大于1Mpa，以保證粉碎過程中，粒子的強度足夠。對于彈性材料而言，干法制?？赡鼙确勰┲眽焊?，因為干法制粒采用更慢的壓縮過程，可能去除部分彈性（應變速率敏感性）。這使得形成的粒子可能在壓片過程中表現(xiàn)得更為優(yōu)異。可能需要考慮的性質在表3中列出。
表3 用于干法制粒材料的理想性質
第3類：濕法制粒
濕法制粒比干法制?；蚍勰┲眽?，更為復雜，但是可以處理API的性質更為寬廣，可以將API轉變?yōu)榫哂袃?yōu)異性質的粒子，方便下游加工?？紤]到工藝變量的寬廣范圍和復雜性，這里考慮的主要濕法制粒方法是高速剪切，相對于其他方法如流化床，熱熔等，高速剪切應用更為廣泛。
另一個假設是制粒的液體是水或水/共溶劑。運用滲閾值的概念，一些物理性質對濕法制粒是較強的驅動力。表4中提供了一個例子，用于闡述風險評估的基本要素，同時也包含了不確定的范圍。
表4 濕法制粒（WG）的關鍵考慮
第4類：其他技術
其他技術是指需要采取其他策略，由于API的性質在可開發(fā)性標準之外。此外，需注意到這些技術并不會單獨用于改善生產(chǎn)性。通常認為，這些策略的主要目的在于提高生物利用度，例如無定型噴霧干燥分散體（SSD），可能產(chǎn)生的次要效應即是改善API的可加工性。
這一類包含了多樣化的技術，并采用舉例說明，同時也并不會完全列舉。我們強調了一些例子，API的性質使其不適合采用傳統(tǒng)的生產(chǎn)工藝。僅描述了用于接近商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)上應用的技術。
高載藥量，濕氣敏感的API
在濕法制粒過程中，API處于的溫度在API熔點之下，而在粘合劑的熔點或玻璃化轉變溫度之上。在一個研究中描述了一種難溶性抗腫瘤候選藥物的生產(chǎn)工藝變化過程。由于API是濕氣敏感，濕法制粒并不可行。與濕法制粒相比，熔融制粒方法獲得的粒子細粉更少，流動性得到改善。imatinib和metformin在載藥量高達90%時，能夠得到令人滿意的顆粒。
易于降解的API
采用傳統(tǒng)的方法制備PPAR（過氧化物酶體增殖劑激活受體）激動劑peglitazar是不可能的，因為其在酸堿催化條件下降解?；钚员∧ぐ录夹g被探索用于該藥物的制備。這種技術將藥物加到包衣膜材料中，并將之噴灑到片芯上。由于在包衣膜包含非反應性的包衣材料，且其中藥物和輔料的比例比傳統(tǒng)的干法和濕法制粒更高，該方法可以獲得化學穩(wěn)定性滿意的片劑。
高活性API
高活性藥物會帶來安全性挑戰(zhàn)，尤其是處理粉末形式的藥物時。此外由于其劑量較低，也會帶來含量均勻度上的挑戰(zhàn)。對濕法制粒工藝進行改進，將API溶于制粒液體中即可克服這一問題。如果這個方法也不可行，那么液體分散體技術（LDT）可以應用，該方法中，藥物的溶液被沉積在惰性的片芯上。
晶型挑戰(zhàn)
抗艾滋病藥物增強劑可比司他，并非是通過結晶形式分離的，而是低玻璃化轉變溫度轉化為無定型吸濕性固體形式。在外界條件下，這種形式很容易發(fā)生轉晶，通過濕氣或者溫度的驅動發(fā)生相轉變，形成一種難以加工的橡膠態(tài)材料。除去水分后也不能使其轉變回原來的狀態(tài)。在API分離的過程中，將二氧化硅加入到該API的溶液中，在蒸發(fā)過程時，API被吸附進入二氧化硅中，從而獲得可以自由流動的粉末。盡管仍然具有吸濕性，但吸濕過程是可以可逆的，不會再發(fā)生相轉變。
另外一個關于API的型式問題是API在室溫下是液體狀態(tài)。為了采用標準的生產(chǎn)技術，通常需要加入大量的輔料將API轉變?yōu)楹线m的粉末，而生產(chǎn)出不實用的大劑型。液體或半固體填充膠囊可以克服這一挑戰(zhàn)，且已經(jīng)被應用于很多商業(yè)化產(chǎn)品，例如魚油和維生素E等。
譯后語
熟知制劑工藝路線對API性質的需求對于制劑工藝開發(fā)是十分關鍵的。一方面，對于特定的API，基于其理化性質，可以選擇風險更低的工藝路線，在進行處方設計時，也能夠明確理化性質需要改進的方向。另一方面，根據(jù)API的理化性質，可以決定晶/鹽型甚至化合物的取舍，或者至少可以評定風險等級，以便做出更為優(yōu)選的決策。
就本文而言，其涉及的生產(chǎn)實踐并不深入，但譯者認為其建立的基本框架對制劑開發(fā)具有很好的指導意義。其中很多概念，值得在具體的制劑開發(fā)設計中進行考慮，尤其是在新藥制劑的開發(fā)過程中。例如，早期的制劑開發(fā)過程中，制劑最終規(guī)格往往是無法確定的?；趯B閾值的理解，不同規(guī)格制劑的開發(fā)可能實現(xiàn)巧妙的銜接。再例如文中提到的基于材料性質對可壓性進行分類，對處方設計時的輔料選擇具有較好的指導作用。實質上，合理運用材料學的工具，無論是一些理論模型或者表征手段，對制劑的開發(fā)可能有重要的幫助。例如，有研究者采用DSC研究原輔料相容性。
最后，就長遠發(fā)展的制藥公司而言，譯者相信其必然存在一套類似的評價方法，用以解決API的可生產(chǎn)性評價問題。而對于一些正在不斷壯大的公司，以這樣一個框架為起點，不斷整合開發(fā)過程中所獲取的知識和經(jīng)驗，也將獲益匪淺。
來源：Internet
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