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美國(guó)

歐盟

美國(guó)的藥品包裝系統(tǒng)密封完整性相關(guān)法規(guī)由FDA發(fā)布，且服務(wù)藥品監(jiān)管需要進(jìn)行持續(xù)的更新，目的就是為了更好地保證藥品質(zhì)量。美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)（1998年版）第21章第211節(jié)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（cGMP）》，提出藥品包裝系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)能夠?qū)λ幤繁４婧褪褂眠^(guò)程中可預(yù)見的能導(dǎo)致藥品降解或污染的外在因素提供足夠的防護(hù)。

1998年，F(xiàn)DA發(fā)布草案“容器密閉系統(tǒng)完整性測(cè)試代替無(wú)菌測(cè)試作為無(wú)菌產(chǎn)品穩(wěn)定性協(xié)議的組成部分”，首次提出了在無(wú)菌藥品穩(wěn)定性考察期間可用密閉系統(tǒng)完整性測(cè)試的方法來(lái)替代無(wú)菌檢測(cè)，直到2008年2月該草案才作為正式工業(yè)指南出臺(tái)，明確了在無(wú)菌藥品穩(wěn)定性考察期間可用密閉系統(tǒng)完整性測(cè)試的方法來(lái)替代無(wú)菌檢測(cè)

1999年，F(xiàn)DA又發(fā)布《人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統(tǒng)指導(dǎo)原則》，明確要求藥品申請(qǐng)資料中需包含密封完整性的內(nèi)容。

歐盟沒(méi)有對(duì)藥品包裝系統(tǒng)密封完整性的單獨(dú)指南，其要求主要體現(xiàn)在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）中。GMP2008版在無(wú)菌產(chǎn)品的附錄里提出“無(wú)菌產(chǎn)品最終處理應(yīng)采用經(jīng)驗(yàn)證的適當(dāng)方法完成產(chǎn)品的密封。融封的產(chǎn)品（如玻璃或塑料安瓿瓶）應(yīng)作100%的檢漏試驗(yàn)”。在2020版歐盟無(wú)菌產(chǎn)品的附錄征求意見稿中，不僅提出除安瓿外，還需對(duì)吹-灌-封（BFS）、成型-灌-封（FFS）、小容量注射（SVP）與大容量注射（LVP）袋等產(chǎn)品也需采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的方法檢測(cè)完整性，還明確了生產(chǎn)和運(yùn)輸過(guò)程均應(yīng)保證容器密封完整性，避免產(chǎn)品受污染或降解。

PDA技術(shù)報(bào)告

美國(guó)藥典

ASTM 標(biāo)準(zhǔn)

美國(guó)注射劑協(xié)會(huì)（PDA）于1983年發(fā)布4號(hào)技術(shù)公告“容器/密封完整性”，講述了藥品包裝系統(tǒng)密封完整性的復(fù)雜及相關(guān)的測(cè)試方法。

該公告于1998年被27號(hào)技術(shù)報(bào)告“藥品包裝完整性”替代。27號(hào)技術(shù)報(bào)告完善涵蓋了貫穿產(chǎn)品開發(fā)和產(chǎn)品生命中保證完整性、泄漏率等內(nèi)容，提供了18種考察方法及決策樹。

2013年美國(guó)藥典USP37版收錄了容器密封完整性的指導(dǎo)內(nèi)容<1207>“無(wú)菌產(chǎn)品包裝-完整性評(píng)估”，明確要求容器密閉完整性（CCI）應(yīng)該在藥品初始研究（包材選擇和工藝評(píng)估）階段就進(jìn)行檢測(cè)。

2016年修訂為USP39版增補(bǔ)本，在<1207>“包裝完整性評(píng)估-無(wú)菌產(chǎn)品”的基礎(chǔ)上，擴(kuò)展了3個(gè)子章節(jié)：<1207.1>“產(chǎn)品生命周期中包裝完整性測(cè)試方法選擇和驗(yàn)證”，<1207.2>“包裝完整性泄漏測(cè)試技術(shù)”，<1207.3>“包裝密封質(zhì)量檢測(cè)技術(shù)”。近一步闡述了產(chǎn)品生命周期中各個(gè)階段密封完整性驗(yàn)證的重要性、如何選擇和驗(yàn)證泄漏測(cè)試方法，以及介紹表征和控制包裝密封質(zhì)量的測(cè)試方法等內(nèi)容。

2020年版USP43版無(wú)實(shí)質(zhì)性修改。

美國(guó)材料與試驗(yàn)協(xié)會(huì)（ASTM）發(fā)布的密封性測(cè)試方法標(biāo)準(zhǔn)可以分為兩類：一類是用于表征容器密封完整性的考察方法，包括確定性泄漏測(cè)試技術(shù)和概率泄漏測(cè)試技術(shù)；另一類是用于表征和監(jiān)控與包裝密封相關(guān)的參數(shù)的質(zhì)量和一致性的檢查方法。這些標(biāo)準(zhǔn)作為密封性考察的實(shí)施手段，為密封性考察工作提供了操作依據(jù)，也是USP中方法選擇的引用標(biāo)準(zhǔn)。

相關(guān)法規(guī)

技術(shù)規(guī)范

我國(guó)從21世紀(jì)初開始對(duì)直接接觸藥品的包裝材料實(shí)施注冊(cè)管理，重點(diǎn)關(guān)注的是藥品包裝材料自身的質(zhì)量。對(duì)藥品包裝系統(tǒng)保護(hù)性能的認(rèn)識(shí)比較缺乏，僅在中國(guó)  2010年版藥品GMP指南無(wú)菌藥品附錄中提及，要求無(wú)菌藥品包裝容器的密封性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，避免產(chǎn)品遭受污染。熔封的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)做100%的檢漏試驗(yàn)等。無(wú)論是適用范圍還是考察方式都比較單一。

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心于2020年發(fā)布《技術(shù)要求》，首次明確了包裝系統(tǒng)密封性驗(yàn)證的要求，并提出了在穩(wěn)定性考察初期和末期進(jìn)行無(wú)菌檢查，其他時(shí)間點(diǎn)可采用包裝系統(tǒng)密封性試驗(yàn)替代等。這些要求已與USP和PDA技術(shù)報(bào)告的內(nèi)容接軌，說(shuō)明隨著我國(guó)對(duì)藥品包裝與藥品質(zhì)量認(rèn)識(shí)的不斷深入，藥品包裝密封完整性的重要性被廣泛接受，為滿足藥品監(jiān)管的要求，在藥品申報(bào)中必須開展密封性的研究工作。

我國(guó)的藥品包裝系統(tǒng)密封完整性的技術(shù)規(guī)范目前僅有國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心于2020年10月發(fā)布的《技術(shù)指南》。該指南的目的是規(guī)范化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究，服務(wù)于化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作的開展。內(nèi)容包括密封性考察的設(shè)計(jì)思路、包裝系統(tǒng)密封性方法及相關(guān)驗(yàn)證要求等，為現(xiàn)階段化學(xué)藥品注射劑密封完整性考察提供了指導(dǎo)。其基本內(nèi)容和評(píng)價(jià)要求等已與目前國(guó)際要求一致。在密封性考察的方法標(biāo)準(zhǔn)方面，目前基本處于缺失狀態(tài)，僅僅在YBB藥包材標(biāo)準(zhǔn)體系的部分產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中有測(cè)定密封性能的項(xiàng)目。