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監(jiān)管科學(xué)發(fā)展下藥品審批提效的實(shí)踐探討

 

Practices of Improving Efficiency in Drug Approval Under the Regulatory Science

 

摘  要 Abstract

 

藥品監(jiān)管科學(xué)研究在最近10 年取得了長(zhǎng)足的發(fā)展。不管是從研究論文的產(chǎn)出，還是監(jiān)管機(jī)構(gòu)的法規(guī)以及指南文件的及時(shí)發(fā)布，均體現(xiàn)了順應(yīng)當(dāng)前科技發(fā)展的需求。面對(duì)持續(xù)增長(zhǎng)的審評(píng)壓力，監(jiān)管機(jī)構(gòu)在資源有限的情況下，通過(guò)設(shè)置監(jiān)管促進(jìn)路徑、開(kāi)啟共享審評(píng)模式等方式，提高審評(píng)效率，加速新藥上市。展望未來(lái)的藥品審評(píng)審批發(fā)展，將始終堅(jiān)持以患者為中心的宗旨，全面考慮和平衡多個(gè)利益相關(guān)方的訴求，從而真正加速并優(yōu)化創(chuàng)新產(chǎn)品從法規(guī)審評(píng)到患者可及的全流程。

 

There is significant progress in the research of drug regulatory science in the last ten years. Both the output of research articles and the timely publication of regulations and guidance reflect the demands of adaption to current rapid development of science and technologies in pharmaceutical industry.With increasing review pressure and limited resources, global regulatory agencies have leveraged facilitated regulatory pathways and shared review mode to improve the review efficiency and accelerate the approval of new drugs. Drug regulatory review in the future should adhere to the principle of patient-centricity, comprehensively balance the demands from multiple stakeholders, so as to optimize and truly accelerate the whole process of innovative drugs from regulatory review to patient affordable access.

 

關(guān)鍵詞   Key words

 

監(jiān)管審評(píng)；監(jiān)管科學(xué)；共享審評(píng)模式；監(jiān)管促進(jìn)路徑；衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估

 

regulatory review; regulatory science; shared review mode; facilitated regulatory pathways; health technology assessment

 

進(jìn)入21 世紀(jì)第三個(gè)十年，科學(xué)技術(shù)進(jìn)步、研發(fā)生產(chǎn)率提高，加上2020 年新冠肺炎疫情暴發(fā)，使得全球醫(yī)藥及醫(yī)療用品需求不斷增長(zhǎng)，促使整個(gè)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展快速推進(jìn)。活躍的生物技術(shù)開(kāi)發(fā)，對(duì)生命科學(xué)的積極探索，推動(dòng)了創(chuàng)新療法層出不窮。如今的先進(jìn)療法，如細(xì)胞治療和基因治療，給標(biāo)準(zhǔn)治療提供了更多選擇。從個(gè)性化治療方案，到超個(gè)性化療法，再到一次性療法，這些新技術(shù)對(duì)于現(xiàn)有監(jiān)管法規(guī)和技術(shù)審評(píng)都帶來(lái)了巨大挑戰(zhàn)。不論是從政府職責(zé)、行業(yè)呼聲還是社會(huì)民意，都清楚地傳遞了同樣需求：監(jiān)管法規(guī)需要跟上創(chuàng)新的步伐。

 

令人興奮的是，近幾年來(lái)，不論是國(guó)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)還是我國(guó)藥品監(jiān)管部門(mén)，都能夠與時(shí)俱進(jìn)，及時(shí)發(fā)布多項(xiàng)指導(dǎo)原則和法規(guī)文件來(lái)規(guī)范和引導(dǎo)這些創(chuàng)新療法的研發(fā)。比如國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心在2021 年4 月發(fā)布的《用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則（試行）》，在業(yè)界引起了巨大反響。值此我國(guó)藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃2 周年之際，本文探討了藥品審評(píng)審批的現(xiàn)狀、挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)。

 

01近年全球藥品監(jiān)管科學(xué)研究發(fā)展迅速

 

全球監(jiān)管科學(xué)經(jīng)過(guò)10 年發(fā)展，取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，并收獲了大量研究成果。根據(jù)科睿唯安Web of ScienceTM 核心合集的統(tǒng)計(jì)，2011~2020 年，全球監(jiān)管科學(xué)研究論文發(fā)表超過(guò)15 000 篇，其中美國(guó)發(fā)表了6359 篇、英國(guó)2175 篇、德國(guó)1289 篇、法國(guó)884 篇、日本493 篇，我國(guó)學(xué)者在近幾年也快速跟上，共計(jì)發(fā)表585 篇。

 

從每年的論文發(fā)表量來(lái)看，全球主要國(guó)家和地區(qū)監(jiān)管科學(xué)研究論文發(fā)表均呈現(xiàn)持續(xù)增長(zhǎng)趨勢(shì)。2020 年，全球監(jiān)管科學(xué)研究論文發(fā)表超過(guò)2000 篇，其中美國(guó)產(chǎn)出777 篇。我國(guó)也從2011 年的17 篇，增加到了2020 年的106篇（圖1）。

 

 

除了全球監(jiān)管科學(xué)研究論文發(fā)表外，全球監(jiān)管法規(guī)和指南數(shù)量也呈現(xiàn)明顯增長(zhǎng)。根據(jù)科睿唯安Cortellis 全球藥政法規(guī)情報(bào)數(shù)據(jù)庫(kù)（Cortellis Regulatory IntelligenceTM）統(tǒng)計(jì)，2020 年全球80 個(gè)主要藥政法規(guī)國(guó)家新增法規(guī)相關(guān)文件數(shù)量達(dá)到了15 520 份（圖2）。

 

 

與此同時(shí)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)布的行業(yè)指南數(shù)量在2005~2019 年也呈現(xiàn)飛速增長(zhǎng)。2015~2019年，美國(guó)發(fā)布的行業(yè)指南超過(guò)了1400 項(xiàng)，中國(guó)也達(dá)到了230 多項(xiàng)（圖3）。

 

 

對(duì)于監(jiān)管機(jī)構(gòu)而言，根據(jù)行業(yè)發(fā)展變化，能夠快速響應(yīng)并發(fā)布相應(yīng)的法規(guī)文件加以規(guī)范和引導(dǎo)，體現(xiàn)了監(jiān)管機(jī)構(gòu)的職責(zé)和擔(dān)當(dāng)。對(duì)于企業(yè)尤其是面向全球市場(chǎng)的跨國(guó)企業(yè)而言，同步更新、研究學(xué)習(xí)如此多數(shù)量、快速變化的法規(guī)文件和行業(yè)指南，亦是一個(gè)艱巨的挑戰(zhàn)。同樣，我國(guó)立志于國(guó)際化的優(yōu)秀企業(yè)也需要積極、前瞻性地思考如何系統(tǒng)性面對(duì)全球紛繁復(fù)雜、差異化的監(jiān)管法規(guī)要求。

 

02監(jiān)管機(jī)構(gòu)審評(píng)壓力不斷增加

 

通過(guò)分析2016~2020 年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）新藥上市申請(qǐng)（NDA）和商業(yè)化新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（commercial IND） 數(shù)量后發(fā)現(xiàn)[1]， 這5 年FDA 平均每年批準(zhǔn)50 個(gè)左右新活性實(shí)體（NAE），但是受理的商業(yè)化IND 申請(qǐng)年均達(dá)到900 項(xiàng)左右（圖4）。如果粗略計(jì)算FDA審評(píng)轉(zhuǎn)化率，從商業(yè)化IND 申請(qǐng)到NDA 獲批， 大約為18 ∶ 1。由此可以看到大量的 IND 申請(qǐng)，對(duì)審評(píng)資源帶來(lái)了壓力，但是最終的產(chǎn)出維持在低位（年均50 個(gè)左右）。合理有效引導(dǎo)商業(yè)化IND申請(qǐng)、及時(shí)暫停臨床價(jià)值或創(chuàng)新價(jià)值低的項(xiàng)目，將會(huì)對(duì)節(jié)約監(jiān)管資源、提高審評(píng)效率起到積極的促進(jìn)作用。

 

 

根據(jù)Cortellis 競(jìng)爭(zhēng)情報(bào)數(shù)據(jù)庫(kù)（Cortellis Competitive IntelligenceTM）統(tǒng)計(jì)，近年全球研發(fā)管線(xiàn)的新增項(xiàng)目呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，但是技術(shù)類(lèi)型的豐富程度和創(chuàng)新度均有較大提升。對(duì)于我國(guó)新藥研發(fā)來(lái)說(shuō)，新藥項(xiàng)目在全球管線(xiàn)中的占比大幅增長(zhǎng)，從2011 年6% 增加到2020年22%。隨著研發(fā)項(xiàng)目不斷向前推進(jìn)，可以預(yù)見(jiàn)其中大部分項(xiàng)目將在未來(lái)幾年內(nèi)，向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局提交審評(píng)申請(qǐng)，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心的審評(píng)壓力將會(huì)持續(xù)加碼（圖5）。

 

 

03監(jiān)管機(jī)構(gòu)緩解審評(píng)壓力的實(shí)踐

 

為了應(yīng)對(duì)不斷增加的審評(píng)壓力，各國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行了多方面的嘗試，在有限資源情況下提高審評(píng)效率，加速新藥上市，其中包括設(shè)置更多的監(jiān)管促進(jìn)路徑（facilitated regulatory pathways，F(xiàn)RPs）、開(kāi)啟共享審評(píng)模式等。

 

3.1 共享審評(píng)模式

 

共享審評(píng)模式備受關(guān)注，有機(jī)會(huì)成為一種監(jiān)管機(jī)構(gòu)在區(qū)域和跨區(qū)域間共享資源、簡(jiǎn)化與申辦方互動(dòng)的模式。這里探討2 個(gè)案例，ACSS 聯(lián)盟和Orbis 計(jì)劃。

 

ACSS 聯(lián)盟成立于2017 年，成員包括澳大利亞(A)、加拿大(C)、瑞士(S) 和新加坡(S)[2]。作為共享程序的一部分，各監(jiān)管機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)審評(píng)不同部分的申請(qǐng)資料。舉例來(lái)說(shuō)， 對(duì)于尼拉帕尼（niraparib）的審評(píng)，加拿大衛(wèi)生部（HC）完成了臨床和質(zhì)量部分的審評(píng)，澳大利亞醫(yī)療用品管理局（TGA）完成了非臨床審評(píng)。對(duì)于玻瑪西林（abemaciclib），HC 完成了臨床審評(píng)，TGA 完成了質(zhì)量和非臨床審評(píng)。另外，HC 還參考了瑞士醫(yī)藥管理局（Swissmedic）的質(zhì)量審評(píng)報(bào)告。雖然當(dāng)時(shí)Swissmedic 未加入該聯(lián)盟，但在2020 年與HC 和TGA，通過(guò)工作共享機(jī)制（work-sharing）參與了巴洛沙韋瑪波西酯（baloxavir marboxil） 的審評(píng)。盡管各監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間共享審評(píng)結(jié)果，但每家機(jī)構(gòu)均獨(dú)立決定是否批準(zhǔn)新藥（ 上市許可）。2018~2019 年，HC 和TGA 通過(guò)共享審評(píng)程序共批準(zhǔn)了3 款新化學(xué)實(shí)體（NCE），分別為尼拉帕尼、阿帕魯胺和玻瑪西林。

 

Orbis 計(jì)劃由FDA 發(fā)起，針對(duì)具有高影響力的腫瘤學(xué)產(chǎn)品。這些產(chǎn)品必須具有讓患者獲益最大的潛力。建立Orbis 計(jì)劃的一個(gè)推動(dòng)因素是盡早為癌癥患者帶來(lái)高效的治療方法，尤其是在監(jiān)管審評(píng)周期較長(zhǎng)的國(guó)家。申請(qǐng)參與的項(xiàng)目通常需要符合FDA 優(yōu)先審評(píng)的標(biāo)準(zhǔn)。目前參與的監(jiān)管機(jī)構(gòu)有7 家，分別為FDA、TGA、HC、Swissmedic、新加坡衛(wèi)生科學(xué)局（HAS）、巴西衛(wèi)生監(jiān)督局（ANVISA）和英國(guó)藥品和醫(yī)療保健產(chǎn)品監(jiān)管局（MHRA）。

 

根據(jù)統(tǒng)計(jì)[3]， 在2019 年6月～ 2020 年6 月，通過(guò)Orbis計(jì)劃共收到60 件腫瘤藥上市申請(qǐng)（新分子實(shí)體申請(qǐng)或添加新適應(yīng)癥的補(bǔ)充申請(qǐng)），分別來(lái)自16 個(gè)不同項(xiàng)目，最終取得38 個(gè)批準(zhǔn)。

 

FDA 和參與機(jī)構(gòu)希望通過(guò)Orbis 計(jì)劃繼續(xù)進(jìn)行合作，并有望將該計(jì)劃擴(kuò)展到其他國(guó)家和更多產(chǎn)品的申請(qǐng)中，包括可能伴隨復(fù)雜問(wèn)題的申請(qǐng)（如伴隨診斷）。FDA 表示，Orbis 計(jì)劃已經(jīng)證明，全球監(jiān)管合作是可以實(shí)現(xiàn)的, 并且可以為癌癥患者提供更快獲得新療法的途徑。這種合作的共同訴求，可以為治療方法的開(kāi)發(fā)提供更廣泛的信息，尤其是在全球一致應(yīng)對(duì)公共衛(wèi)生安全的情況下，如新冠肺炎疫情。未來(lái)藥物開(kāi)發(fā)可能會(huì)受益于這種更統(tǒng)一的全球法規(guī)監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)，以最大程度優(yōu)化重要臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，達(dá)到最快速的市場(chǎng)準(zhǔn)入，惠及多國(guó)患者。

 

從這兩項(xiàng)共享審評(píng)的案例來(lái)看，主要是全球龍頭企業(yè)（年研發(fā)投入超過(guò)30 億美元）有能力同時(shí)向多國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交申請(qǐng)。對(duì)于立志走向國(guó)際市場(chǎng)的我國(guó)藥企來(lái)說(shuō)，未來(lái)可以考慮使用此類(lèi)注冊(cè)策略，以達(dá)到加快多國(guó)市場(chǎng)準(zhǔn)入的目的。

 

3.2 監(jiān)管促進(jìn)路徑

 

除了共享審評(píng)資源、開(kāi)啟審評(píng)互助模式的探索，監(jiān)管機(jī)構(gòu)提高審評(píng)效率的另一個(gè)重要舉措就是優(yōu)化監(jiān)管促進(jìn)路徑的設(shè)置，幫助臨床急需、解決重大臨床需求的創(chuàng)新療法進(jìn)入審評(píng)快車(chē)道。根據(jù)科睿唯安年度新藥報(bào)告顯示[4]，新分子實(shí)體在FDA 從IND 申報(bào)到獲批平均用時(shí)，常規(guī)路徑為8年，而獲得突破性療法的項(xiàng)目，只需要4.8 年，平均減少40% 時(shí)間，這對(duì)于申辦方來(lái)說(shuō)無(wú)疑具有極大的誘惑力。不僅可以大大節(jié)約臨床開(kāi)發(fā)成本，且爭(zhēng)取到了領(lǐng)先對(duì)手進(jìn)入市場(chǎng)的寶貴時(shí)間差。

 

另外，監(jiān)管促進(jìn)路徑的有利政策對(duì)于中小企業(yè)來(lái)說(shuō)，意味著更短的開(kāi)發(fā)時(shí)間和更小的臨床投入，在有限資源的情況下更可能實(shí)現(xiàn)從臨床試驗(yàn)到上市許可。這一現(xiàn)象也直接體現(xiàn)在跨國(guó)藥企近幾年主導(dǎo)的新藥獲批占比下降至40% 以下[5]。不僅為創(chuàng)新產(chǎn)品的申辦方直接帶來(lái)市場(chǎng)收益，也保護(hù)了創(chuàng)新想法的落地，不至于被實(shí)力雄厚的大型企業(yè)壟斷絕大部分的臨床后期開(kāi)發(fā)和全球上市。這對(duì)于構(gòu)建一個(gè)良性的創(chuàng)新生態(tài)和鼓勵(lì)創(chuàng)新實(shí)施有巨大的保護(hù)作用。

 

在國(guó)外主要監(jiān)管機(jī)構(gòu)的新藥審評(píng)審批過(guò)程中，監(jiān)管促進(jìn)路徑的使用已經(jīng)比較普遍。根據(jù)科睿唯安旗下國(guó)際監(jiān)管科學(xué)創(chuàng)新中心（CIRS）的研究[3]，2019 年監(jiān)管促進(jìn)路徑在FDA 批準(zhǔn)中占比高達(dá)70%，中位審評(píng)時(shí)間縮短了130天左右；歐洲藥品管理局（EMA）占比最小，僅為26%，但是審評(píng)提速效果明顯。2019 年，F(xiàn)DA、EMA 、HC 、Swissmedic、TGA、日本藥品及醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（PMDA）批準(zhǔn)的新活性物質(zhì)至少獲得一種監(jiān)管促進(jìn)路徑資格的占比（圖6）。

 

 

隨著改革開(kāi)放進(jìn)程和對(duì)藥品屬性認(rèn)識(shí)的不斷深化，監(jiān)管機(jī)構(gòu)的角色逐漸發(fā)生轉(zhuǎn)變，從最初的社會(huì)公眾健康守護(hù)者，到如今兼顧創(chuàng)新醫(yī)藥產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的賦能者。監(jiān)管機(jī)構(gòu)在審評(píng)審批過(guò)程中通過(guò)設(shè)置監(jiān)管促進(jìn)路徑，賦能新藥加速獲批的成效顯著。那么申辦方如何看待監(jiān)管促進(jìn)路徑的價(jià)值和實(shí)施效果？CIRS 通過(guò)一項(xiàng)企業(yè)調(diào)研[6]，嘗試解答了這一問(wèn)題。

 

該研究對(duì)象包括FDA 突破性療法（BTD） 和快速通道（Fast Track），歐盟優(yōu)先藥品計(jì)劃（PRIME） 以及日本先驅(qū)療法（Sakigake）。在調(diào)研這4 種監(jiān)管促進(jìn)路徑的使用情況和申辦方的觀點(diǎn)后，CIRS 發(fā)現(xiàn)：①受訪(fǎng)企業(yè)普遍認(rèn)可監(jiān)管促進(jìn)路徑的積極影響。②絕大多數(shù)受訪(fǎng)企業(yè)認(rèn)同BTD 的影響最積極，其次為Sakigake、PRIME 與Fast Track（ 圖7）。③ PRIME 得分較低的原因是， 受訪(fǎng)企業(yè)認(rèn)為EMA 沒(méi)有對(duì)所有項(xiàng)目的緊急處理程度保持一致。④受訪(fǎng)者認(rèn)為監(jiān)管促進(jìn)路徑會(huì)對(duì)衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估和支付方造成負(fù)面影響或矛盾。⑤創(chuàng)新產(chǎn)品快速的獲批并不能保證快速的醫(yī)保準(zhǔn)入，在除美國(guó)以外的市場(chǎng)，患者可及性提升不顯著。

 

 

可以看到，申辦方肯定了監(jiān)管促進(jìn)路徑的價(jià)值，并且考慮正在開(kāi)發(fā)的項(xiàng)目會(huì)采用單一監(jiān)管促進(jìn)路徑或單國(guó)/ 多國(guó)監(jiān)管促進(jìn)路徑的申請(qǐng)。

 

對(duì)于未來(lái)監(jiān)管促進(jìn)路徑的實(shí)踐，CIRS 也給出了多項(xiàng)積極的建議，如擴(kuò)充并優(yōu)化企業(yè)和監(jiān)管部門(mén)的資源、利益相關(guān)方的教育、增強(qiáng)內(nèi)外部溝通、增進(jìn)監(jiān)管促進(jìn)路徑的合理使用以及推進(jìn)監(jiān)管促進(jìn)路徑全球化協(xié)同等。

 

3.3 完善上市后研究和撤市流程

 

通過(guò)監(jiān)管促進(jìn)路徑的使用，申辦方能夠快速將創(chuàng)新藥品推向市場(chǎng)。根據(jù)科睿唯安新藥報(bào)告的統(tǒng)計(jì)[4]，獲益最大的2 個(gè)治療領(lǐng)域是抗腫瘤和罕見(jiàn)病。同時(shí)，這些加速獲批的藥物，尤其是通過(guò)附條件批準(zhǔn)的藥物，需要向監(jiān)管機(jī)構(gòu)承諾上市后研究和持續(xù)監(jiān)測(cè)。其中的風(fēng)險(xiǎn)在于，監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求獲得完全批準(zhǔn)所需的上市后研究結(jié)果，與加速審評(píng)時(shí)提供的小樣本研究結(jié)果并非總是一致，原因是這些小樣本研究往往采用的是替代性終點(diǎn)。因此對(duì)于加速批準(zhǔn)上市的新藥而言，監(jiān)管機(jī)構(gòu)和申辦方均需要重視其上市后研究，以確?？梢詾榛颊邘?lái)療效確證、不良反應(yīng)可控的新藥。

 

以免疫檢查點(diǎn)抑制劑的抗體藥物為例，表1 列出了4 種在歐美市場(chǎng)獲批的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，包括keytruda（ K藥）、opdivo（O藥）、tecentriq（T藥）和imfinzi （I藥）。根據(jù)Cortellis 臨床試驗(yàn)情報(bào)數(shù)據(jù)庫(kù)（Cortellis Clinical Trials IntelligenceTM），這4 種免疫檢查點(diǎn)抑制劑在2016~2019 年通過(guò)加速批準(zhǔn)的適應(yīng)癥，在隨后的上市后研究中沒(méi)有達(dá)到相應(yīng)的臨床終點(diǎn)，部分直接撤市。另外，部分在2021 年4 月底FDA 的腫瘤藥物咨詢(xún)委員會(huì)（ODAC）投票后給出了相應(yīng)的意見(jiàn)。這也體現(xiàn)了監(jiān)管機(jī)構(gòu)和申辦方對(duì)患者負(fù)責(zé)的嚴(yán)謹(jǐn)態(tài)度。

 

 

從申辦方角度來(lái)看，新藥產(chǎn)品獲批上市能夠?yàn)槠髽I(yè)帶來(lái)現(xiàn)金流，證明企業(yè)開(kāi)發(fā)能力并支持后續(xù)的產(chǎn)品管線(xiàn)開(kāi)發(fā)。由于上市后研究可能帶來(lái)不確定性，作為新藥上市的企業(yè)，并沒(méi)有足夠的動(dòng)力開(kāi)展上市后的驗(yàn)證性臨床研究。這里舉一個(gè)典型案例，來(lái)自于己酸羥孕酮（商品名Makena）。該藥于2011 年獲得批準(zhǔn)，是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)用于降低早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的藥物。批準(zhǔn)是基于19 家醫(yī)院463名早產(chǎn)史女性的使用數(shù)據(jù)，證實(shí)其可降低復(fù)發(fā)性早產(chǎn)。FDA 批準(zhǔn)該藥上市的同時(shí)，要求申辦方開(kāi)展上市后的驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)。隨后的驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)納入了多個(gè)國(guó)家共計(jì)1708 名受試者，在經(jīng)歷了10 年的試驗(yàn)后，其結(jié)果未達(dá)主要終點(diǎn)，宣告驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)失敗。FDA 在2020 年建議其撤市。Cortellis 競(jìng)爭(zhēng)情報(bào)數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，該企業(yè)在這10 年中已經(jīng)獲得超過(guò)13 億美元的銷(xiāo)售收入。

 

由此可以看到，附條件批準(zhǔn)或加速批準(zhǔn)不是藥物研發(fā)的終點(diǎn)，藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)需要制定更加完善的后續(xù)驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)的要求，而藥企應(yīng)該積極主動(dòng)地完成試驗(yàn)承諾，加強(qiáng)藥物的全面評(píng)估，從而為患者帶來(lái)真正臨床獲益的產(chǎn)品。

 

04藥品審評(píng)審批的未來(lái)關(guān)注方向

 

監(jiān)管促進(jìn)路徑的設(shè)置有效地加速了創(chuàng)新藥物獲批。但從市場(chǎng)準(zhǔn)入到患者可及的過(guò)程中，還存在很多亟待解決的問(wèn)題。時(shí)至今日，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，明確了以患者為中心的宗旨。在整個(gè)藥品研發(fā)生命周期中，需要全面考慮和平衡多個(gè)利益相關(guān)方的訴求，如新藥開(kāi)發(fā)商、監(jiān)管機(jī)構(gòu)、醫(yī)保支付方、商業(yè)保險(xiǎn)、患者等，從而真正提高并優(yōu)化患者可負(fù)擔(dān)的可及性[7]。藥品上市不同利益相關(guān)方需要回答的核心問(wèn)題見(jiàn)圖8。

 

 

從2015~2019 年歐洲多國(guó)、澳大利亞和加拿大的醫(yī)保準(zhǔn)入時(shí)間線(xiàn)來(lái)看，這幾個(gè)國(guó)家的監(jiān)管審評(píng)所用的時(shí)間相差不多，但是從獲取上市許可到在衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估結(jié)果的時(shí)程上則差異較大。例如，澳大利亞因法規(guī)監(jiān)管和衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估可以同時(shí)進(jìn)行，從上市許可到衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估平均僅需幾十天，而波蘭則平均需要超過(guò)500 天[8]。在這些以全民醫(yī)保為基礎(chǔ)的國(guó)家中，能否快速獲得衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估的推薦，從而進(jìn)入醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)，將決定了該國(guó)的患者是否能以較快的速度使用創(chuàng)新藥品。

 

這里以先進(jìn)療法為例，包括細(xì)胞治療、基因治療等。根據(jù)科睿唯安CIRS 統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來(lái)看[9]，在EMA 批準(zhǔn)先進(jìn)療法后，歐洲各國(guó)給予的衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估意見(jiàn)卻大相徑庭，有推薦、限制性推薦和否定等。其主要原因在于，監(jiān)管部門(mén)與衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估機(jī)構(gòu)的出發(fā)點(diǎn)以及衡量方法各不相同。監(jiān)管機(jī)構(gòu)是基于嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)得出的患者獲益結(jié)果，重點(diǎn)關(guān)注新藥的收益風(fēng)險(xiǎn)比；而衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估機(jī)構(gòu)則關(guān)注在臨床實(shí)踐中創(chuàng)新治療方法的實(shí)際健康收益，同時(shí)還要考量產(chǎn)品相較于本國(guó)現(xiàn)有治療方案的成本效益。

 

這些具有潛在重大臨床價(jià)值的藥品，有機(jī)會(huì)獲得加速審批或者附條件批準(zhǔn)的支持，使目標(biāo)患者盡早受益。正如前面在申辦方對(duì)于監(jiān)管促進(jìn)路徑看法的討論中提到的，這類(lèi)創(chuàng)新產(chǎn)品會(huì)對(duì)衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估和支付方造成負(fù)面影響或矛盾，因?yàn)橄鄳?yīng)的臨床證據(jù)不夠成熟，導(dǎo)致產(chǎn)品在臨床療效和費(fèi)用方面存在較大不確定性，從而給衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估機(jī)構(gòu)和醫(yī)保支付方的評(píng)估帶來(lái)了相應(yīng)的決策風(fēng)險(xiǎn)。

 

因此，在獲得加速審評(píng)的產(chǎn)品（如PRIME 和BTD）開(kāi)發(fā)過(guò)程中，其關(guān)鍵臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)申辦方應(yīng)盡早尋求與監(jiān)管機(jī)構(gòu)、衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估機(jī)構(gòu)等利益相關(guān)方溝通的機(jī)會(huì)，以獲取支持，提前識(shí)別監(jiān)管審評(píng)和衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估之間證據(jù)要求的分歧，從而在后續(xù)上市許可申請(qǐng)到醫(yī)保準(zhǔn)入過(guò)程中做好準(zhǔn)備。

 

05結(jié)  語(yǔ)

 

全球主要監(jiān)管機(jī)構(gòu)為應(yīng)對(duì)日趨增長(zhǎng)的藥品審評(píng)審批壓力，不斷進(jìn)行大膽嘗試，探索出適應(yīng)各自國(guó)家和區(qū)域的新方法和新路徑。通過(guò)關(guān)注和比較國(guó)外主要監(jiān)管機(jī)構(gòu)的監(jiān)管審評(píng)發(fā)展和未來(lái)趨勢(shì)，可以為我國(guó)在新制度下的監(jiān)管科學(xué)研究提供參考。

 

引用本文

 

王剛，曾亞莉，雷燦，黃庭穎，Magda Bujar，Ting Wang.監(jiān)管科學(xué)發(fā)展下藥品審批提效的實(shí)踐探討[J].中國(guó)食品藥品監(jiān)管.2021.07（210）：34-41.

 

第一作者簡(jiǎn)介

 

王剛，博士，科睿唯安生命科學(xué)與制藥事業(yè)部大中華區(qū)首席科學(xué)家。專(zhuān)業(yè)方向：藥物研發(fā)領(lǐng)域的創(chuàng)新前沿識(shí)別、競(jìng)爭(zhēng)分析