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嘉峪檢測網(wǎng) 2021-08-25 20:20
雜質(zhì)研究是藥品質(zhì)量一致性評價(jià)的重點(diǎn)內(nèi)容，關(guān)系到藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。本文結(jié)合具體品種，匯總分析了雜質(zhì)研究的常見問題及關(guān)注點(diǎn)，并提出相應(yīng)的處理建議，旨在為后續(xù)口服固體制劑和注射劑仿制藥一致性評價(jià)的研究提供更多參考。
雜質(zhì)是藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，可能影響藥品的安全性和有效性。雜質(zhì)研究是體外藥學(xué)研究的主要內(nèi)容，貫穿于藥品的研發(fā)、生產(chǎn)及上市后變更等整個(gè)生命周期?？诜腆w制劑和注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的相關(guān)技術(shù)要求[1—4]，均強(qiáng)調(diào)雜質(zhì)研究是質(zhì)量一致性評價(jià)的重點(diǎn)內(nèi)容，要求進(jìn)行多批次自制品與參比制劑的雜質(zhì)譜對比研究，保證自制品與參比制劑的雜質(zhì)水平一致。新4 類口服固體制劑和注射劑仿制藥的技術(shù)要求與一致性評價(jià)品種相同?；瘜W(xué)藥品的雜質(zhì)研究實(shí)際上已經(jīng)有非常成熟的指導(dǎo)原則，如新原料藥和新制劑中的雜質(zhì)應(yīng)分別參照新原料藥中的雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則[ 人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會( ICH)Q3A]、新制劑中的雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則( ICH Q3B) 進(jìn)行研究[5—6] ；化學(xué)藥品( 包括新藥、仿制藥) 均需參照《中華人民共和國藥典》(ChP)2020 年版四部通則“9102 藥品雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則”進(jìn)行研究。
但是在審評中發(fā)現(xiàn)，除了雜質(zhì)研究不充分外，還有其他一些問題，比如在雜質(zhì)研究時(shí)忽略產(chǎn)品特性，研究的雜質(zhì)不是潛在風(fēng)險(xiǎn)較高的雜質(zhì)；與新技術(shù)要求脫節(jié)，研究方法落后，控制策略欠合理；雜質(zhì)過度研究，使研發(fā)難度和投入增大、藥品上市延遲。我們并不提倡雜質(zhì)過度研究，建議結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)，以參比制劑信息為基礎(chǔ)，參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則及國內(nèi)外藥典收載情況，對雜質(zhì)進(jìn)行科學(xué)合理的研究及控制。本文結(jié)合審評案例，對化學(xué)藥品的雜質(zhì)研究中常見的問題進(jìn)行分析，提出相應(yīng)的處理建議，為后續(xù)口服固體制劑和注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)提供參考。
1 雜質(zhì)分析的基本原則
制劑中雜質(zhì)來源主要有原料藥引入、制劑制備和貯存過程引入或降解產(chǎn)生等。在原料藥的雜質(zhì)研究和控制符合要求的基礎(chǔ)上，制劑中主要對降解雜質(zhì)進(jìn)行研究，一般不需要再重復(fù)研究和控制原料藥的工藝雜質(zhì)。雜質(zhì)譜分析應(yīng)結(jié)合原料藥的降解途徑、原料藥與輔料及內(nèi)包材的相容性研究結(jié)果等，對產(chǎn)品中潛在的一般有機(jī)雜質(zhì)、異構(gòu)體、基因毒性雜質(zhì)、殘留溶劑和元素雜質(zhì)等進(jìn)行詳細(xì)分析，說明雜質(zhì)的來源、檢出結(jié)果、控制策略及擬定依據(jù)等。雜質(zhì)研究可參照ICH 各項(xiàng)指導(dǎo)原則進(jìn)行。但是ICH 指導(dǎo)原則主要針對新藥，因此研究仿制藥時(shí)，還應(yīng)該結(jié)合仿制藥的特性進(jìn)行，圍繞參比制劑的情況，如參比制劑的質(zhì)量研究信息或藥典等法定標(biāo)準(zhǔn)等，進(jìn)行全面的雜質(zhì)分析和對比研究，并在此基礎(chǔ)上建立經(jīng)規(guī)范驗(yàn)證可行的分析方法，擬定合理的限度。
2 雜質(zhì)分析及控制策略
2.1 一般有機(jī)雜質(zhì)
雜質(zhì)的種類較多，一般有機(jī)雜質(zhì)區(qū)別于基因毒性雜質(zhì)、異構(gòu)體、殘留溶劑等，通常在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中體現(xiàn)在有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下。一般有機(jī)雜質(zhì)的研究中通常只重點(diǎn)關(guān)注原料藥降解產(chǎn)生的雜質(zhì)，而忽略了其他途徑引入的雜質(zhì)，如制劑中的輔料、制備過程中使用的溶劑等與原料藥反應(yīng)產(chǎn)生的工藝雜質(zhì)或降解雜質(zhì)。如琥珀酸普蘆卡必利片中若使用輔料乳糖，乳糖的羥基與琥珀酸普蘆卡必利結(jié)構(gòu)中的氨基易發(fā)生取代反應(yīng)，生成乳糖加合物雜質(zhì)；穩(wěn)定性研究表明水分會顯著加速該雜質(zhì)的降解產(chǎn)生。對于使用了乳糖的處方，應(yīng)進(jìn)行該雜質(zhì)的研究和控制，并考察穩(wěn)定性試驗(yàn)期間該雜質(zhì)是否符合限度要求。
同樣，制劑中若使用了溶劑，除了考察溶劑殘留外，還應(yīng)研究溶劑是否會與原料藥反應(yīng)而產(chǎn)生雜質(zhì)。如瑞舒伐他汀鈣片，在制備過程中若使用了乙醇等黏合劑，在制粒、干燥過程中高濕、高溫等因素的作用下，乙醇與瑞舒伐他汀酸反應(yīng)可能生成乙酯雜質(zhì)，美國藥典(USP)43 版中瑞舒伐他汀鈣片標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，若存在乙酯雜質(zhì)，則其限度不得超過0.5％。因此進(jìn)行制劑雜質(zhì)研究時(shí)除了降解雜質(zhì)外，還應(yīng)關(guān)注原料藥與輔料、溶劑等在制備和存放過程中反應(yīng)而產(chǎn)生的雜質(zhì)。根據(jù)影響因素、穩(wěn)定性試驗(yàn)等考察結(jié)果確定是否為降解雜質(zhì)及加速降解的條件，并與參比制劑進(jìn)行雜質(zhì)含量的比較，原則上該雜質(zhì)含量不得大于參比制劑的限度標(biāo)準(zhǔn)。
若該雜質(zhì)為自制品特有的雜質(zhì)，且穩(wěn)定性考察期間超過了鑒定限，則提示處方工藝或包裝材料等不合理，推薦首先進(jìn)行相應(yīng)的篩選和優(yōu)化，降低雜質(zhì)含量；若仍無法使雜質(zhì)含量降低至鑒定限以下，則應(yīng)進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證及相關(guān)的毒理學(xué)研究，并評估確定擬定限度下的雜質(zhì)不會對藥品的安全性和有效性產(chǎn)生影響。
2.2 異構(gòu)體雜質(zhì)
2.2.1 降解產(chǎn)生的異構(gòu)體雜質(zhì)
通常來講，異構(gòu)體被認(rèn)為是工藝雜質(zhì)，在制劑雜質(zhì)研究中易被忽略。實(shí)際上異構(gòu)體雜質(zhì)也是有機(jī)雜質(zhì)的一種，研究思路、控制策略與有機(jī)雜質(zhì)相似，依據(jù)來源也分為工藝雜質(zhì)和降解雜質(zhì)。部分藥品的異構(gòu)體為降解雜質(zhì)，如硫酸氫氯吡格雷，其結(jié)構(gòu)中酯鍵的α- 位碳易受酸、堿條件的影響發(fā)生構(gòu)型轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生對映異構(gòu)體雜質(zhì)，故ChP 和USP 中均控制了對映異構(gòu)體雜質(zhì)。除非有可靠的文獻(xiàn)或原研專利等資料證明異構(gòu)體雜質(zhì)為工藝雜質(zhì)，否則均應(yīng)在制劑中進(jìn)行研究，根據(jù)研究結(jié)果確定為非降解雜質(zhì)時(shí)，可不訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
2.2.2 多手性中心藥物的異構(gòu)體雜質(zhì)
多手性中心藥物的異構(gòu)體雜質(zhì)較多，且非對映異構(gòu)體雜質(zhì)產(chǎn)生的概率比對映異構(gòu)體更大，除監(jiān)測對映異構(gòu)體外，還應(yīng)研究和監(jiān)測非對映異構(gòu)體。如替格瑞洛結(jié)構(gòu)中有6 個(gè)不對稱手性中心，包括替格瑞洛在內(nèi)，共可能產(chǎn)生64 個(gè)異構(gòu)體，在終產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中建立合適的分析方法控制所有的異構(gòu)體雜質(zhì)難度極大，也不符合源頭控制和過程控制的理念。對于該類藥物的異構(gòu)體雜質(zhì)分析，通常采用分階段控制策略，首先結(jié)合合成路線及反應(yīng)機(jī)制分析異構(gòu)體雜質(zhì)的來源，明確是來自起始原料、合成過程還是存放過程，再結(jié)合各個(gè)階段產(chǎn)生異構(gòu)體雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)及分析方法建立的難易程度等因素，擬定科學(xué)合理的控制策略。同時(shí)應(yīng)注意，對于同為工藝雜質(zhì)和降解雜質(zhì)的異構(gòu)體，僅在起始物料或中間體中控制并不能保證產(chǎn)品的光學(xué)純度，還應(yīng)在制劑中進(jìn)行異構(gòu)體雜質(zhì)研究。比如，替格瑞洛的三元環(huán)上7,9- 位手性碳構(gòu)型不同的異構(gòu)體雜質(zhì)，除了由起始物料引入外，還可能由光照下2位的手性碳構(gòu)型翻轉(zhuǎn)產(chǎn)生，因此在制劑中應(yīng)進(jìn)行這類異構(gòu)體雜質(zhì)的研究和控制[7]。
2.3 基因毒性雜質(zhì)
自ICH M7《評估和控制藥物中的DNA活性( 致突變) 雜質(zhì)以限制潛在的致癌風(fēng)險(xiǎn)》實(shí)施以來[8]，原料藥及制劑的上市申請應(yīng)參照該指導(dǎo)原則進(jìn)行基因毒性雜質(zhì)研究。2018 年7 月發(fā)現(xiàn)已上市的纈沙坦原料藥中存在亞硝胺類雜質(zhì)超標(biāo)的事件，引起公眾對藥品安全性的關(guān)注。各國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)對亞硝胺類雜質(zhì)的研究不斷深入，警示信息及指導(dǎo)原則頻繁推出。2020 年5 月8 日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布《化學(xué)藥物中亞硝胺類雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則( 試行)》[9]。隨著對基因毒性雜質(zhì)研究關(guān)注度的不斷提高，相關(guān)技術(shù)要求也不斷提升，要結(jié)合原料藥因素和制劑因素等綜合分析確定待研究的基因毒性雜質(zhì)及來源，參照ICH M7 及毒理學(xué)研究數(shù)據(jù)等擬定合理的限度，建立靈敏度和準(zhǔn)確度等驗(yàn)證可行的分析方法，根據(jù)研究結(jié)果擬定科學(xué)合理的控制策略。
2.3.1 原料藥中引入的基因毒性雜質(zhì)
原料藥中引入的基因毒性雜質(zhì)一直是研究的重點(diǎn)，尤其對具有較高致癌性( 即“關(guān)注隊(duì)列”) 的物質(zhì)，應(yīng)保持更高的警惕性和敏感度。如纈沙坦原料藥中存在的亞硝胺類雜質(zhì)主要包括N- 亞硝基二甲胺(NDMA) 和N- 亞硝基二乙胺(NDEA) 等，均屬于2A 類致癌物質(zhì)，是ICH M7 指南中明確指出的“關(guān)注隊(duì)列”物質(zhì)，應(yīng)在藥品中予以嚴(yán)格控制。該類基因毒性雜質(zhì)應(yīng)采用“避免為主、控制為輔”的控制策略，從原料藥的工藝路線、物料污染、降解產(chǎn)生等方面評估引入亞硝胺類雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)，盡量避免選擇可能生成該類雜質(zhì)的生產(chǎn)工藝。若必須使用時(shí)，則須根據(jù)工藝路線分析可能生成的亞硝胺類雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)，并優(yōu)化工藝如篩選精制溶劑、增加雜質(zhì)清除步驟等提高對該類雜質(zhì)的清除能力，建立經(jīng)驗(yàn)證可行的分析方法用于過程監(jiān)測和控制，保證生產(chǎn)過程中此類雜質(zhì)的有效去除。
除沙坦類藥物外，其他藥物的制備中只要同時(shí)使用了胺類化合物與亞硝酸鹽，也應(yīng)研究可能生成的相關(guān)亞硝胺類雜質(zhì)。如替格瑞洛工藝路線( 圖1)的步驟2 在亞硝酸鈉/ 乙酸條件下進(jìn)行重氮化環(huán)化反應(yīng)[10]，理論上可能與胺類化合物如中間體M1 中含有的二級胺結(jié)構(gòu)，或胺類試劑如三乙醇胺(TEA)、三乙胺等引入的二級胺試劑等相互作用，存在產(chǎn)生相應(yīng)亞硝胺類雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)參照相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估和研究。
亞硝胺類雜質(zhì)的限度極低，每日1.5 μg 的限度要求不足以充分控制風(fēng)險(xiǎn)，對于各藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)已公布限度要求的亞硝胺類雜質(zhì)，擬定限度應(yīng)不得高于公布限度；此外應(yīng)參照ICH M7 指南的相關(guān)規(guī)定，根據(jù)此類雜質(zhì)的安全性數(shù)據(jù)、制劑的用法用量等情況綜合確定合理的限度。
2.3.2 降解產(chǎn)生的基因毒性雜質(zhì)
基因毒性雜質(zhì)也可能是降解雜質(zhì)，所以也要關(guān)注制劑在制備和貯存過程中產(chǎn)生的降解雜質(zhì)。如制備甲磺酸達(dá)比加群酯膠囊時(shí)通常使用乙醇或異丙醇配制包衣液，醇類溶劑易與甲磺酸反應(yīng)生成具有基因毒性的甲磺酸酯類雜質(zhì)，制劑中應(yīng)注意控制，并確保穩(wěn)定性考察期間該類雜質(zhì)限度符合ICH M7 要求。另外，雷尼替丁制劑在存放過程中，尤其是在高于室溫的環(huán)境下存放，隨著時(shí)間延長，NDMA 的含量可能逐漸增長至超過人體可接受水平。
2020 年4 月，美國FDA 要求藥品生產(chǎn)商從市場上撤回所有雷尼替丁的相關(guān)制劑。ChP 委員會對雷尼替丁相關(guān)的藥品標(biāo)準(zhǔn)也進(jìn)行了修訂，要求企業(yè)對生產(chǎn)工藝進(jìn)行評估以確定形成NDMA 等雜質(zhì)的可能性。必要時(shí)，應(yīng)采用適宜方法分析產(chǎn)品，確認(rèn)NDMA 等雜質(zhì)的含量符合我國藥品監(jiān)管部門相關(guān)指導(dǎo)原則或ICH M7 指導(dǎo)原則的要求[11]。
由此可見，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，對具有致癌、致突變性基因毒性雜質(zhì)的研究越發(fā)深入，將會出現(xiàn)新的基因毒性雜質(zhì)結(jié)構(gòu)，已有基因毒性雜質(zhì)的控制限度和方法也會隨之調(diào)整。因此在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中均應(yīng)關(guān)注基因毒性雜質(zhì)的研究進(jìn)展，與時(shí)俱進(jìn)地開展研究，制定合理的控制策略。
2.4 殘留溶劑
在制劑制備時(shí)，溶劑一般用作黏合劑或配制包衣液，也應(yīng)作為雜質(zhì)譜的一部分進(jìn)行分析研究。若能使用純化水替代，一般就不推薦使用溶劑，因?yàn)樵谥屏?、干燥和包衣的高濕、高溫環(huán)境下，溶劑與主藥或輔料接觸可能會引入雜質(zhì)，甚至是基因毒性雜質(zhì)。應(yīng)注意不推薦使用Ⅱ類溶劑，除非有充分的依據(jù)支持必須使用的合理性。如果使用，應(yīng)進(jìn)行溶劑殘留及相關(guān)反應(yīng)產(chǎn)物的評估和研究。
2.5 元素雜質(zhì)
元素雜質(zhì)研究主要參照ICH Q3D《元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則》[12]。中國作為ICH 成員國，也在逐步推進(jìn)ICH Q3D 的實(shí)施?！痘瘜W(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)技術(shù)要求》明確提出應(yīng)進(jìn)行元素雜質(zhì)的研究。根據(jù)不同給藥途徑的藥品中元素雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評估，口服固體制劑元素雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)低于注射劑，口服固體仿制藥一致性評價(jià)時(shí)尚未要求研究元素雜質(zhì)。但是，對部分存在高風(fēng)險(xiǎn)元素雜質(zhì)的口服固體制劑也應(yīng)參照指導(dǎo)原則進(jìn)行研究。如原料藥合成反應(yīng)中有意加入含有元素雜質(zhì)的催化劑；來源于礦物或稀土的原料藥中含有多種天然存在的元素雜質(zhì)，如碳酸鑭；部分特殊輔料中也可能引入元素雜質(zhì)等。
3 分析方法的建立和驗(yàn)證
有關(guān)物質(zhì)分析方法的開發(fā)，應(yīng)以充分的雜質(zhì)分析作基礎(chǔ)。一般要求參照已有的標(biāo)準(zhǔn)如藥典標(biāo)準(zhǔn)、原研品檢測方法等，結(jié)合自制品的雜質(zhì)種類、極性強(qiáng)弱等優(yōu)化色譜條件，滿足方法系統(tǒng)適用性的要求。若自建方法與已有標(biāo)準(zhǔn)差異較大，一般要求提供2種方法的系統(tǒng)適用性、檢測靈敏度、多批自制品和參比制劑檢測結(jié)果的對比研究數(shù)據(jù)，說明自建方法的檢測能力不低于已有標(biāo)準(zhǔn)方法。
雜質(zhì)種類的增加要求更好的適用性，限度的降低要求更高的靈敏度，方法學(xué)驗(yàn)證應(yīng)證明自建方法可滿足雜質(zhì)檢測的適用性、靈敏度、準(zhǔn)確度等要求。方法學(xué)驗(yàn)證已有明確的指導(dǎo)原則，以下主要介紹幾個(gè)關(guān)注點(diǎn)。
系統(tǒng)適用性要求擬定時(shí)，應(yīng)關(guān)注不易分離的主峰與雜質(zhì)峰、相鄰的2 個(gè)及以上雜質(zhì)峰，這些色譜峰之間的分離度受到色譜條件波動的影響很可能不符合要求，應(yīng)將這些色譜峰之間的分離度要求制定入系統(tǒng)適用性標(biāo)準(zhǔn)。系統(tǒng)適用性應(yīng)反映實(shí)際樣品檢測時(shí)的分離度情況，主成分濃度應(yīng)與供試品溶液一致，已知雜質(zhì)的濃度應(yīng)不低于限度濃度。對于靈敏度較低的分析方法，為保證每次樣品檢測時(shí)的靈敏度均能滿足要求，建議系統(tǒng)適用性中增加靈敏度溶液和要求。
選擇有關(guān)物質(zhì)檢測波長時(shí)應(yīng)兼顧主成分和大多數(shù)已知雜質(zhì)的最大吸收波長；個(gè)別與主成分紫外吸收差異較大的雜質(zhì)，應(yīng)根據(jù)校正因子的測定結(jié)果選擇用外標(biāo)法或加校正因子的主成分自身對照法計(jì)算。校正因子測定的前提是獲得含量準(zhǔn)確的已知雜質(zhì)對照品，同時(shí)應(yīng)進(jìn)行全面的校正因子驗(yàn)證，否則會影響測得校正因子的準(zhǔn)確性，進(jìn)而影響雜質(zhì)檢測結(jié)果。
人體可接受的基因毒性雜質(zhì)的限度很低，對分析方法的靈敏度、準(zhǔn)確度等有更高的要求；且部分基因毒性雜質(zhì)性質(zhì)活潑、穩(wěn)定性差，痕量分析極具挑戰(zhàn)性[13]。建立分析方法時(shí)可參照國內(nèi)外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)、藥典等公布的方法，結(jié)合自制品的特點(diǎn)建立合適的分析方法，并進(jìn)行全面的方法學(xué)驗(yàn)證。制劑中基因毒性雜質(zhì)檢測時(shí)的輔料因素以及供試品溶液配制方法，如提取溶劑種類和用量、超聲時(shí)間、離心轉(zhuǎn)速和時(shí)間、濾膜材質(zhì)和孔徑等，均可能影響提取回收率，應(yīng)進(jìn)行考察，必要時(shí)應(yīng)將相關(guān)規(guī)定制定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制多個(gè)已知雜質(zhì)時(shí)，推薦采用準(zhǔn)確度高的雜質(zhì)對照品定位法，并將典型的系統(tǒng)適用性圖譜作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的附件，以便準(zhǔn)確定位已知雜質(zhì)；若采用相對保留時(shí)間定位，色譜柱的品牌、型號，流動相比例，柱溫等色譜條件的微小變化均可能影響雜質(zhì)的相對保留時(shí)間，尤其對相鄰且限度差異大的雜質(zhì)，定位錯(cuò)誤就會影響對產(chǎn)品質(zhì)量合格與否的判斷，故要進(jìn)行相對保留時(shí)間的耐用性考察，必要時(shí)改用雜質(zhì)對照品定位法或者將影響較大的色譜條件固定并制定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
對于部分穩(wěn)定性較差的藥物，還應(yīng)根據(jù)溶液穩(wěn)定性研究結(jié)果評估是否需要在標(biāo)準(zhǔn)中增加“避光操作”和“臨用現(xiàn)制”等特殊操作要求。
4 結(jié)論
仿制藥的雜質(zhì)研究應(yīng)堅(jiān)持2 個(gè)基本原則，以藥品的特點(diǎn)為基礎(chǔ)，以參比制劑為參照，否則很容易出現(xiàn)雜質(zhì)研究不全面或過度研究的問題。雜質(zhì)是藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，充分的雜質(zhì)研究是擬定科學(xué)合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)，更是藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性的重要保障。同時(shí)，雜質(zhì)研究也是一個(gè)發(fā)展的過程，需要隨著技術(shù)的進(jìn)步、監(jiān)管要求的提升，及時(shí)開展研究，建立一個(gè)完善合理的質(zhì)量保證體系以保證產(chǎn)品在批準(zhǔn)后的整個(gè)產(chǎn)品生命周期達(dá)到與參比制劑質(zhì)量的一致。
作者｜趙 娜，石 靖*（CDE）
內(nèi)容來源｜中國醫(yī)藥工業(yè)雜志 2021.05
來源：Internet
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