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從藥物早期藥代動力學(xué)（PK階段）研究直至藥物上市，自始至終均使用選定的一種晶型（或鹽型），不發(fā)生晶型/鹽型的變更，是最理想的情況。但“現(xiàn)實狀況”常常偏離“理想情況”很遠。目前為止，沒有任何一種晶型/鹽型的篩選方法能夠保證篩選得到API所有的晶型；此外，基于創(chuàng)新藥研發(fā)的規(guī)律，不同研究階段晶型/鹽型的研究目標不同，以上原因決定了新藥研究進程中可能存在著晶型/鹽型的變更。

1. 先導(dǎo)化合物優(yōu)化階段(尋找候選化合物)

新藥的這一階段，篩選成藥性最好的化合物作為候選化合物。限于先導(dǎo)化合物的量非常少、純度不高，簡單的晶型初步篩選幾乎很難得到最穩(wěn)定、物性最好的晶型或者鹽型。尋找候選化合物階段對固體形態(tài)的要求相對較低（滿足溶解度需求、有一定的穩(wěn)定性、能實現(xiàn)毫克級-克級的分離純化），這一階段的藥學(xué)研究本身就存在諸多的不確定性，初選的晶型/鹽型，本質(zhì)上并未涉及到晶型/鹽型的選擇，變更的頻率極高且?guī)缀鯚o風(fēng)險。

2．臨床前候選化物研究階段

候選化合物合成工藝開發(fā)，提供的樣品量足夠開展系統(tǒng)的晶型/鹽型篩選，這一階段固體研究最重要的目的是評估挑選到最合適后續(xù)開發(fā)的固體形態(tài)。評估選擇的過程類似過篩子，一層層篩掉某一特性不滿足后續(xù)開發(fā)的晶型，各種晶型均有系統(tǒng)的對比研究，因此該階段研究過程中的晶型變更，橋接藥學(xué)研究相對簡單，風(fēng)險不高。

但確定候選化合物至以后的開發(fā)階段，變更鹽型的風(fēng)險>變更晶型的風(fēng)險，更換鹽型需要重復(fù)所有已經(jīng)完成的藥學(xué)甚至臨床研究。不同鹽基導(dǎo)致的物理化學(xué)性質(zhì)差異、安全性差異遠大于不同晶型之間的差異（如不同晶型的毒副作用主要來源于劑量毒性，而鹽基本身存在潛在生理毒性）。不同的鹽基本質(zhì)可以理解為化合物結(jié)構(gòu)的改變，不同鹽基的生理作用差異巨大，臨床藥效和藥物毒性會存在顯著區(qū)別。仿制藥研究中，改鹽基往往可作為改良性新藥按2.1類新藥申報，需要做大臨床研究，而新晶型規(guī)避專利提前上市（即改晶型）BE實驗通過即可，按3/4類仿制藥申報。因此在晶型/鹽型篩選中研究策略通常是：1，候選化合物晶型的篩選；2，如果后續(xù)開發(fā)評估需要開發(fā)鹽型，則優(yōu)先確定鹽型的種類后，再對選定的鹽型進行晶型篩選，最后選擇特定鹽型的晶型。

3   臨床研究階段

整體來說，臨床前候選化物階段是晶型系統(tǒng)研究最關(guān)鍵步驟，該階段對晶型研究越透徹、后期因晶型開發(fā)導(dǎo)致的失敗風(fēng)險就會降到最低。I、II期臨床主要是藥物的初步評價階段，如評估有必要，還會在臨床I、II期變更晶型或鹽型，但風(fēng)險較高；臨床III期是藥物治療作用的確證階段，變更晶型/鹽型風(fēng)險極高，需非常審慎考慮。舉兩個例子說明變更晶型所帶來的研究重復(fù)及項目延誤風(fēng)險。

案例 1 ：臨床早期變更晶型，不同晶型生物等效

化合物DPC 961  BSC II 類藥物，口服片劑給藥，選定晶型Form I；臨床樣品生產(chǎn)期間，出現(xiàn)FormIII；因為Form III出現(xiàn)后，以前的工藝無法制備得到Form I，因此變更晶型為Form III。Form I 與Form III是互變多晶型，動物體內(nèi)吸收曲線一致（Fig.1），變更晶型不需要額外增加臨床人體內(nèi)的橋接實驗，這種情況在BCSII類藥物中已屬非常幸運的情況，但變更晶型導(dǎo)致的重復(fù)的藥學(xué)研究：新晶型Form III分離純化結(jié)晶工藝的開發(fā)、穩(wěn)定性考察、對應(yīng)晶型分析方法的開發(fā)以及晶型藥物活性研究，耗費不同團隊6個月以上的時間去完成。

案例2  臨床III期更換晶型，不同晶型生物不等效

藥物立普妥（阿伐他汀鈣），BSC II 類藥物，因未做過晶型篩選，早期臨床I、II期使用的是半鈣鹽型的無定形，II期臨床顯示藥效遠遠優(yōu)于同類產(chǎn)品，F(xiàn)DA批準優(yōu)先審評以縮短藥物開發(fā)周期。但III期臨床樣品大規(guī)模放大生產(chǎn)性差，純度偏低、過濾和干燥等后處理問題非常嚴重。與此同時，輝瑞研發(fā)團隊在放大生產(chǎn)中發(fā)現(xiàn)一種半鈣鹽的三水合物晶型Form I，半鈣鹽晶型I與無定形比較優(yōu)勢非常明顯：純度高、化學(xué)穩(wěn)定性更好、理化性質(zhì)如粒度分布均勻、過濾干燥后處理等性能好。權(quán)衡工藝-成本，新晶型有“足夠的優(yōu)勢”支持晶型的變更。在臨床研發(fā)后期變更晶型，付出的代價巨大，重復(fù)了所有晶型相關(guān)的研究：1，API生產(chǎn)工藝；2，制劑工藝；3，穩(wěn)定性研究；4,分析方法的開發(fā)；5，人體生物等效性研究。

4    新藥申請（NDA）及上市階段

上市晶型變更，肯定是“被迫”變更。如羅替高汀因為晶型問題被部分撤市，被迫變更晶型。羅替高汀是透皮貼劑，制劑中API是溶解狀態(tài)，變更晶型對制劑的藥效、藥物安全性無影響，但UCB公司為了貼片的重新上市，開發(fā)新的制劑工藝、開展臨床BE實驗證明不同貼劑的生物等效研究，耗時近4年，造成巨大經(jīng)濟損失。

整體來說，臨床前候選化物階段是晶型/鹽型研究風(fēng)險控制點，是在持續(xù)的變更“目標晶型”的過程中，系統(tǒng)透徹的研究不同晶型理化性質(zhì)、工藝可開發(fā)性、制劑成藥性、藥理藥代生物活性等，從而選擇一種最優(yōu)的晶型用于臨床開發(fā)。因為晶型/鹽型會影響藥物的安全性和有效性，臨床階段更換晶型，均是重大變更，會存在不同的中高級風(fēng)險，大多是“逼不得已，不換不行”。

小結(jié)：本文是作者和同事討論過程中，因有些概念相對模糊，遂搜集資料學(xué)習(xí)并整理成文。新藥每一個階段對應(yīng)的晶型/鹽型研究都會面臨不同的議題，本文只是概述，深度欠佳。

參考文獻：

[1]  Newman A,  Wenslow R . Solid form changes duringdrug development: good, bad, and ugly case studies [J]. AAPS Open, 2016,2(1):2.

[2]  《創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）臨床試驗期間藥學(xué)變更技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》

[3] 阿伐他汀鈣仿制藥專利戰(zhàn)判決