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固體口服制劑的生產(chǎn)受物料顆粒質(zhì)量屬性的影響，所用的物料必須符合一定的要求，如物料的含量均勻度以及流動(dòng)性等。

 

如果流動(dòng)性較差，可能會(huì)導(dǎo)致生產(chǎn)過(guò)程中物料填充至壓片機(jī)或膠囊填充機(jī)時(shí)填充量不均勻，從而產(chǎn)生較大的重量差異。

 

制粒是通過(guò)凝聚技術(shù)，使顆粒增大，從而有效改善物料流動(dòng)性的的一種技術(shù)。目前有多種成熟的制粒方法，大體上分為濕法制粒與干法制粒，我們需要根據(jù)自己項(xiàng)目的實(shí)際情況選擇合適的制粒方式。

 

濕法制粒

 

濕法制粒是一種常用的制粒手段，一般通過(guò)在攪拌剪切的同時(shí)加入含粘合劑或不含粘合劑的液體，將初始的小顆粒粘結(jié)在一起。

 

濕法制?？梢愿纳扑幬锓勰┑男阅埽缭黾宇w粒的流動(dòng)性、減少粉塵等。制備成顆粒也有助于防止不同物料之間的分層，從而提高產(chǎn)品的含量均勻度。

 

圖1.  濕法制粒流程

 

目前常用的濕法制粒機(jī)類型有滾筒式制粒機(jī)、機(jī)械混合制粒機(jī)（剪切）、流化床制粒機(jī)以及最近新興的雙螺桿式制粒機(jī)。

 

滾筒制粒機(jī)

 

滾筒制粒機(jī)（如鼓式或盤式制粒機(jī)）通過(guò)重力或者離心力使顆粒翻滾聚集。滾筒制粒機(jī)適合大批量生產(chǎn)，但是顆粒一般較大。

 

流化床制粒機(jī)

 

流化床制粒機(jī)一般利用壓縮空氣對(duì)顆粒進(jìn)行攪拌，同時(shí)通過(guò)內(nèi)部的噴嘴噴射粘合劑溶液，進(jìn)而完成制粒。流化床制粒機(jī)的攪拌不如機(jī)械混合劇烈，生產(chǎn)的顆粒密度更低，并且具有多孔性以及較強(qiáng)的可壓縮性。

 

然而，這種方法的主要限制是由于磨損導(dǎo)致的粒徑減小，并且流化床制粒機(jī)通常不能產(chǎn)生致密化顆粒，如果需要致密化顆粒來(lái)提高流動(dòng)性，使用流化床制?？赡懿惶m合。

 

圖2.  流化床制粒原理

 

機(jī)械混合制粒機(jī)

 

機(jī)械混合制粒機(jī)通過(guò)攪拌器將混粉與粘合劑液體聚集，進(jìn)而剪切成小顆粒，制備的顆粒通常較小、藥物含量均勻、顆粒密度較大。

 

該方法由于強(qiáng)度較大，所以需要的液體粘合劑就較少，進(jìn)而縮短了的顆粒干燥時(shí)間，但是同時(shí)，由于潤(rùn)濕以及強(qiáng)剪切力作用，可能導(dǎo)致顆粒易碎或不耐熱的材料發(fā)生降解。

 

機(jī)械混合制粒一般分為低剪切制粒與高剪切制粒，低剪切制粒適合對(duì)剪切力敏感的藥物。

 

對(duì)于高剪切濕法混合制粒技術(shù)，攪拌與剪切的速度，對(duì)顆粒大小和分布有直接的影響，通常當(dāng)剪切槳慢時(shí)，顆粒粒徑大，轉(zhuǎn)速快則顆粒粒徑??；當(dāng)攪拌槳轉(zhuǎn)速慢時(shí) ，顆粒粒徑小，轉(zhuǎn)速快則顆粒粒徑大，兩者所起的作用相反。

 

同向嚙合雙螺桿擠出制粒機(jī)

 

目前制藥行業(yè)應(yīng)用較多的是同向嚙合雙螺桿擠出制粒機(jī)，機(jī)筒內(nèi)的2個(gè)螺桿以相同的方向旋轉(zhuǎn)，一根螺桿的螺棱插入另一根螺桿螺槽中，相互嚙合的螺紋可以清除螺桿內(nèi)部的停滯物質(zhì)，具有自潔功能。

 

與高剪切濕法制粒相比，使用雙螺桿制粒機(jī)制備的顆粒顯示出更好的可壓性、崩解性以及脆性。

 

該過(guò)程需要的加工和干燥時(shí)間較短，所以更加節(jié)能，并且制粒是可連續(xù)的。然而，該技術(shù)不適用于加工吸濕性強(qiáng)或?qū)λ置舾械幕钚猿煞帧?/span>

 

圖3. 雙螺桿制粒原理

 

總體來(lái)講，濕法制粒的優(yōu)點(diǎn)是顆粒的外觀較好、流動(dòng)性好、耐磨性較強(qiáng)、壓縮成形性好、無(wú)粉塵等，是目前應(yīng)用較多的制粒方法。但是對(duì)于濕熱敏感的藥物，可能不太適合使用濕法進(jìn)行制粒。

 

表1. 影響濕法制粒顆粒質(zhì)量屬性的主要因素

物料特性	制粒參數(shù)	干燥條件
①粉末粒度分布 ②混粉的潤(rùn)濕性 ③粘合劑的濃度及粘度	①攪拌及剪切強(qiáng)度 ②液體加入速度及用量 ③制粒時(shí)間 ④制粒鍋內(nèi)混粉裝量體積	①干燥方式（如鼓風(fēng)干燥，減壓干燥等） ②干燥時(shí)間

 

干法制粒

 

在干法制粒技術(shù)中，一般使用輥壓法的較多，相比于技術(shù)更成熟的濕法制粒，干法制粒技術(shù)盡管具有許多優(yōu)勢(shì)，但也存在一些問(wèn)題。

 

干法制粒的優(yōu)勢(shì)：

 

（1）改善物料填充和壓縮過(guò)程中的粉末流動(dòng)特性

（2）消除濕法制粒引起的降解，提高產(chǎn)品穩(wěn)定性

（3）防止物料間分層現(xiàn)象

（4）減小物料體積，從而最大限度減少存儲(chǔ)量，并提高運(yùn)輸效率

（5）相比于濕法制粒，干法制?？蓽p少濕、熱的引入

（6）增加堆密度

（7）不需要液體粘合劑

 

目前存在的問(wèn)題：

 

（1）干法制粒機(jī)依舊存在漏粉的問(wèn)題

（2）經(jīng)過(guò)干法制粒，物料的可壓性會(huì)損失部分

（3）制粒條帶可能不均勻

（4）條帶可能粘在輥輪上

 

圖4.  影響混粉成型性的不同因素之間的關(guān)系

 

干法制?？尚纬蓷l帶狀或片狀的致密物質(zhì)，然后經(jīng)過(guò)整粒得到我們需要的顆粒大小，用于后續(xù)的加工。

 

對(duì)于干法制粒，我們應(yīng)當(dāng)選擇合適的物料，一般選擇可壓性良好的輔料和可壓性較差原料進(jìn)行干法制粒，因?yàn)橹挥惺褂每蓧盒粤己玫妮o料，我們壓制出來(lái)的條帶才能具有足夠的機(jī)械強(qiáng)度。

 

常用的輔料有乳糖、微晶纖維素等。

 

對(duì)于干法制粒所得顆粒，我們一般會(huì)關(guān)注其粒度分布以及顆粒硬度，如果顆粒過(guò)大過(guò)硬，可能會(huì)對(duì)后續(xù)的片劑溶出有一定的影響，而如果顆粒太小太軟的話，可能會(huì)影響顆粒的流動(dòng)性。

 

所以在制粒的過(guò)程中，我們就需要控制顆粒的大小以及硬度。

 

顆粒的大小可以通過(guò)整粒的篩網(wǎng)目數(shù)進(jìn)行控制，而顆粒的硬度一般我們會(huì)通過(guò)控制輥軸之間的壓力來(lái)控制，調(diào)節(jié)進(jìn)料速度也能在一定程度上影響顆粒硬度，因?yàn)檫M(jìn)料速度快，所受壓力時(shí)間就短，顆粒硬度就稍小，但是該方法不如直接調(diào)節(jié)壓力明顯。

 

對(duì)于對(duì)濕熱敏感，并且流動(dòng)性較差的藥物，我們可以選擇使用干法制粒技術(shù)進(jìn)行制粒。

 

圖5. 干法制粒流程（目前第一種方法較為普遍）

 

熱熔擠出

 

熱熔擠出制粒就是讓混粉在高溫下沿著旋轉(zhuǎn)螺桿，以熔融狀態(tài)通過(guò)擠出機(jī)，冷卻后獲得顆粒的一種方法。

 

對(duì)于熱熔擠出技術(shù)，儀器參數(shù)對(duì)其影響較大，進(jìn)料速度、熔融溫度、擠出機(jī)螺桿結(jié)構(gòu)或轉(zhuǎn)速以及冷卻速度等，都會(huì)影響顆粒的質(zhì)量屬性。

 

熱熔擠出制備的顆粒中，藥物以無(wú)定形固溶體形式存在，具有較高的藥物溶解度和生物利用度。然而，這一過(guò)程溫度很高，所以不適合不耐熱的藥物。

 

熱熔擠出技術(shù)的應(yīng)用如櫞酸西地那非口腔崩解片，采用乙基纖維素為骨架材料，通過(guò)熱熔擠出工藝制備而成。

 

噴霧干燥制粒

 

噴霧干燥是一個(gè)簡(jiǎn)單的制粒過(guò)程，通過(guò)噴霧干燥，將溶劑揮發(fā)，可得到細(xì)小的顆粒。

 

噴霧干燥是一種較好的制粒技術(shù)，因?yàn)橥ㄟ^(guò)噴霧干燥制粒，所得的顆粒粒徑均勻、流動(dòng)性好，并且用這種顆粒制備片劑可以使用更少的潤(rùn)滑劑。

 

此外，在提高難溶性藥物、大分子藥物以及耐熱性藥物的生物利用度方面，噴霧干燥也具有重要價(jià)值。

 

噴霧干燥制粒一般可以通過(guò)調(diào)節(jié)工藝參數(shù)以及樣品溶液的濃度，來(lái)調(diào)節(jié)顆粒的質(zhì)量屬性。

 

通過(guò)調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)口、出風(fēng)口溫度可以控制最后制備顆粒的水分含量，如果水分含量較高，也可以配備除濕機(jī)。

 

通過(guò)調(diào)節(jié)噴嘴尺寸大小、進(jìn)液速度、進(jìn)液壓力以及樣品溶液濃度等參數(shù)，可以控制顆粒的粒徑尺寸。

 

噴霧干燥工藝的局限性在于維護(hù)成本高并且必須使用溶劑。

 

當(dāng)需要制粒時(shí)，首先需要考慮我們需要什么質(zhì)量屬性的顆粒，然后根據(jù)物料特性選擇合適的制粒技術(shù)，同時(shí)也要考慮到成本以及后續(xù)放大難易的問(wèn)題，最后綜合這些結(jié)論，再來(lái)選擇合適的制粒技術(shù)。